OBSAH. ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY

Transkript

1 OBSAH KARDIOLOGIE I, v bûr ãlánkû, 2009, vy lo REGISTROVÁNO U MINISTERSTVA KULTURY âr POD âíslem MK âr E 5372, ISSN editel nakladatelství a vydavatelství PharmDr. Rostislav Šimek éfredaktor Mgr. Helena Koblihová Redakãní rada Pfiedseda Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha âestn pfiedseda PharmDr. Josef Suchopár FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY âlenové redakãní rady Prof. MUDr. Jaroslav Blaho, DrSc. Interní klinika VLA JEP a Osteocentrum ÚVN, Praha Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc. Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Na Bulovce, Praha Prof. MUDr. Milan Luká, CSc. Klinické centrum ISCARE I.V.F. Lighthouse, Praha Prof. MUDr. Milan Kri ka, DrSc. Farmakologick ústav LF UK, Bratislava Prof. MUDr. Jifiina Martínková, CSc. Ústav farmakologie, LF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Prof. MUDr. Franti ek Perlík, DrSc. Farmakologick ústav 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Jifií Raboch, DrSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesafi, DrSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Jaromír vestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU, Brno Prof. RNDr. Jifií Vlãek, CSc. Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Jifií Vorlíãek, CSc. MasarykÛv onkologick ústav, Brno Poradní sbor: Doc. MUDr. Karel Dohnal, CSc. MUDr. Karel Filip, CSc., MBA PharmDr. Pavel Grodza Mgr. Jaroslav Hofiej í Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc. Prof. MUDr. Václav Jirásek, CSc. Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. MUDr. Zdenûk Kalvach, CSc. Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. Prof. MUDr. Josef Kouteck, DrSc. Prof. MUDr. Milo Kr iak, DrSc. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. RNDr. Dan Nekvasil Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk, CSc. Prof. MUDr. Oldfiich O Èádal, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Paliãka, CSc. Prof. MUDr. Jaroslav Páv, DrSc. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Doc. PharmDr. Miloslava Rabi ková, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Stanûk, CSc. Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. PharmDr. Juraj S kora MUDr. Milan míd, CSc. Doc. MUDr. Oldfiich Vinafi, DrSc. Prof. MUDr. Franti ek Vosmík, DrSc. Doc. MUDr. Franti ek Vyhnánek, CSc. Prof. MUDr. Max Wenke, DrSc. Prof. MUDr. Jifií Widimsk, FESC. Prof. MUDr. Zdenûk Zadák, CSc. ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû 2008 Telmisartan v sekundární prevenci J. pinar, B. Ondráãková... V4 Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod J. Bruthans... V10 Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod J. Hradec... V14 Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkových příhod J. Bultas... V20 Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léčbou M. Vrablík... V25 Je kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů pro angiotenzin II v léčbě kardiovaskulárních onemocnění indikovaná? J. Vítovec, J. pinar... V30 Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze M. Souãek... V33 Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem J. Hradec... V38 Studie AVALON-AWC H. Koblihová... V43 Hypertenze a vzácná forma centrální hypertyreózy M. Slamûník... V45 Postupně se vyvíjející obraz primární hyperparatyreózy M. Slamûník... V47 V bûr ãlánkû KARDIOLOGIE I finanãnû podpofiily spoleãnosti: sanofi-aventis, s.r.o. AstraZeneca Czech Republic, s. r. o. Pfizer, spol. s r.o. Odborná redakce: Mgr. Dagmar Dolinská, Mgr. Barbora âadíková, Mgr. Magda Vytfiísalová Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Grafická úprava a obálka: Ivana Patoãková, Ivan Hofiej í Reklama a marketing: Mgr. Hana Frycová Vydává: Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s. r. o., 6x roãnû Remedia dvoumûsíãník pro lékafie a farmaceuty zamûfien na farmakoterapii. V rámci postgraduálního vzdûlávání se snaïí pfiispívat k udrïení a zvy ování odborn ch znalostí ve v ech oblastech farmakoterapie se zamûfiením na bezpeãné a racionální pouïívání léãiv a terapeutick ch postupû v praxi. Vychází od roku âasopis je strukturován do stál ch rubrik. âtenáfiûm pfiedkládá aktuální informace v souladu se souãasn mi poznatky zpracovávané na imi pfiedními odborníky v dané problematice. OÏivení ãlánkû dobrou grafickou úpravou doprovodn ch schémat patfií k tradici ãasopisu. Zárukou objektivity pfiíspûvkû je nezávislé recenzní fiízení. Ve v bûrech mají ãlánky jiné grafické zpracování, obsahovû jsou totoïné s pûvodnû publikovan m sdûlením. Copyright: 2005 Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s.r.o. Îádná ãást z obsahu tohoto ãasopisu, reprintu, suplementa nesmí b t kopírována a rozmnoïována za úãelem dal ího roz ifiování v jakékoliv formû ãi jak mkoliv zpûsobem, aè jiï mechanick m nebo elektronick m, vãetnû pofiizování fotokopií, nahrávek, informaãních databází na magnetick ch nosiãích bez písemného souhlasu vlastníka autorsk ch práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek ãi jednotliv ch ãlánkû je oprávnûna pouze redakce ãasopisu. Vydavatel nenese zodpovûdnost za údaje a názory autorû jednotliv ch ãlánkû nebo inzercí. Souãasnû si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy ãlánkû. Své pfiíspûvky do ãasopisu REMEDIA zasílejte na adresu redakce, která rovnûï vyfiizuje korespondenci t kající se Va ich názorû, námûtû ãi kritik. Návrhy na inzerci zasílejte tamtéï. Adresa redakce: REMEDIA, s.r.o., Záhfiebská 148/50, Praha 2 tel.: , fax: remedia@remedia.cz Inzerce: mobil: ; hana.frycova@remedia.cz Předplatné: Celoroãní poplatek bez po tovného ãiní 390 Kã pro studenty (s potvrzením o studiu) a 480 Kã pro ostatní pfiedplatitele. Pro pfiedplatitele ze Slovenské republiky ãiní celoroãní poplatek bez po tovného 480 Sk pro studenty a 600 Sk pro ostatní pfiedplatitele. SloÏenky a faktury na pfiedplatné jsou na kaïd dal í rok zasílány automaticky. âasopis si mûïete v âr objednat na adrese: REMEDIA, Záhfiebská 148/50, Praha 2, pfiíp. na telefonním ãísle ; fax: ; mobil: Pro Slovenskou republiku vyfiizuje objednávky: PANAX Co, s.r.o. Mi íkova 28/b, Bratislava, tel.: ; panax@panax.sk Podávanie novinov ch zásielok povolené Riaditeºstvom po tovej prepravy Bratislava ã.j. 468-RPP/95 z Distribuci v âr zafiizuje agentura DUPRESS, v SR zafiizuje PANAX Co, s.r.o., Bratislava. V1

2 VáÏení ãtenáfii, XVII. v roãní sjezd âeské kardiologické spoleãnosti, kter se uskuteãní v Brnû ve dnech kvûtna 2009, dokládá, Ïe kardiologie náleïí k nejrychleji se rozvíjejícím medicínsk m oborûm. Pfiínos ãeské kardiologie je znaãn. Zejména v leto ním roce je namístû pfiipomenout si v znamnou tradici, na niï souãasná ãeská kardiologie navazuje a kterou tak úspû nû rozvíjí. Právû letos totiï uplyne 80 let od vzniku âeskoslovenské kardiologické spoleãnosti, pfiedchûdkynû dne ní âeské kardiologické spoleãnosti. V roce 1929 zaloïili ãeskosloven tí kardiologové vlastní odbornou spoleãnost. Vedle American Heart Association a Deutsche Gesellschaft für Kardiologie Herz- und Kreislaufforschung e. V. tehdy âeskoslovenská kardiologická spoleãnost vznikla jako tfietí svého druhu na svûtû a druhá v Evropû. VÛbec prvním kardiologick m kongresem mezinárodního charakteru s hojnou zahraniãní úãastí byl 1 st International Congress on Cardiology v Praze v roce Krok s evropskou i svûtovou piãkou v oboru drïí na i kardiologové stále. âeská kardiologická spoleãnost aktivnû spolupracuje s Evropskou kardiologickou spoleãností i s kardiologick mi spoleãnostmi sousedních zemí a stala se také ãlenem spoleãné Alpsko-adriatické kardiologické asociace. Dlouhá a slavná minulost i souãasnost plná mezinárodnû respektovan ch jmen ãesk ch lékafiû a bohatá na mezinárodní kontakty zavazuje a podnûcuje zároveà. Program sjezdu pfiipraven jako kaïdoroãnû pfieváïnû pracovními skupinami âks pfiedstavuje irok zábûr mnoha oblastí kardiologie ve vystoupeních na ich i zahraniãních odborníkû. Hostem leto ního sjezdu se stane i souãasn prezident Evropské kardiologické spoleãnosti Roberto Ferrari. Pravideln m úãastníkem tohoto vrcholného setkání jsou i nûkterá specializovaná periodika ãasopis Remedia má tu ãest zaujímat mezi nimi stálé místo. Stalo se jiï nûkolikaletou tradicí, Ïe ve spolupráci s Pracovní skupinou kardiovaskulární farmakoterapie (PS KVFT) âeské kardiologické spoleãnosti (âks) je k v roãnímu sjezdu âks pfiipravováno speciální ãíslo ãasopisu Remedia. V leto ním roce je úãastníkûm sjezdu k dispozici samostatn ucelen v bûr ãlánkû z tohoto ãísla. Pfiedseda PS KVFT âks prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, se obûtavû chopil nejen organizaãních záleïitostí a pfiípravy koncepce leto ního kardiologického sborníãku, ale pfiispûl rovnûï dvûma sv mi pûvodními ãlánky. Pan profesor Hradec a dal í váïení autofii, MUDr. Jan Bruthans, CSc., FESC, prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., Mgr. Barbora Ondráãková, MUDr. Marek Slamûník, prof. MUDr. Miroslav Souãek, CSc., prof. MUDr. Jindfiich pinar, CSc., FESC, prof. MUDr. Jifií Vítovec, CSc., FESC a MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., ktefií se zpracováním jednotliv ch témat pfiímo podíleli na konkrétní podobû tohoto projektu, zaslouïí ná velk dík. Velmi oceàujeme také pomoc v ech ostatních, kdoï podpofiili zámûr je tû kvalitnûji informovat na e ãtenáfie. Sv m konkrétním finanãním darem umoïnili, aby vznikl samostatn v bûr ãlánkû ãasopisu Remedia Kardiologie I, kter mûïeme spoleãnû vûnovat úãastníkûm sjezdu. Upfiímnû dûkujeme pfiedev ím spoleãnosti sanofi-aventis, s. r. o., která nás v dodávání materiálû na v roãní sjezdy âks podporuje jiï nûkolik let, a dále spoleãnostem AstraZeneca Czech Republic, s. r. o., a Pfizer, spol. s r. o. Va e redakce

3 Telmisartan v sekundární prevenci Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC 1 ; Mgr. Barbora Ondráčková 2 1 Interní kardiologická klinika FN Brno a LF MU, Brno; 2 Farmakologick ústav LF MU, Brno Lékové profily Souhrn Špinar J, Ondráčková B. Telmisartan. Remedia 2009; 19: S ohledem na dříve publikovaná data [1, 2] jsme farmakologickou charakteristiku látky omezili na nejdůležitější parametry a zaměřili se zejména na nové poznatky v oblasti klinických zkušeností. Jedná se především o výsledky mortalitních studií prezentovaných a publikovaných v roce Studie ONTARGET ukázala srovnatelnou účinnost telmisartanu s ramiprilem u nemocných v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a nepotvrdila, že kombinace ramipril/telmisartan je účinnější, naopak byl pozorován častější výskyt zhoršení renálních funkcí a hypotenze. Studie TRANSCEND potvrdila příznivý vliv telmisartanu u nemocných netolerujících inhibitory ACE v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a studie PRoFESS ukázala pozitivní trend ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a nového diabetu mellitu u nemocných v sekundární prevenci cévní mozkové příhody. Rozsáhlý program PROTECTION potvrdil metabolicky pozitivní a renoprotektivní vlastnosti telmisartanu. Klíčová slova: telmisartan sekundární prevence ischemická choroba srdeční cévní mozková příhoda. Summary Spinar J, Ondrackova B. Telmisartan. Remedia 2009; 19: Considering the previously published data [1, 2], only the major pharmacological parameters of telmisartan are presented and the focus is on the most recent clinical experience. In particular, attention is paid to the results of mortality studies reported in The ONTARGET study showed that telmisartan is comparably effective as ramipril in secondary prevention of coronary artery disease and did not confirm the superiority of the combination ramipril/telmisartan, which, by contrast, was associated with higher rates of poorer renal function and hypotension. The TRANSCEND study confirmed the benefit of telmisartan to patients intolerant to ACE inhibitors in secondary prevention of coronary artery disease and the PRoFESS study has observed a downward trend in cardiovascular events and new cases of diabetes mellitus in secondary prevention of stroke. The extensive program PROTECTION has confirmed positive metabolic and renoprotective effects of telmisartan. Key words: telmisartan secondary prevention coronary artery disease stroke. Farmakologická skupina Antihypertenzivum; antagonista angiotenzinu II, ATC kód: C09CA07 Chemické a fyzikální vlastnosti viz [1] Mechanismus úãinku, farmakodynamika Telmisartan je nepeptidov, reverzibilní, nekompetitivní antagonista angiotenzinu II na AT 1 -receptorech. Angiotenzin II (AT II) je aktivní oktapeptid, kter vzniká odstranûním 2 aminokyselin z angiotenzinu I pûsobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Cel systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) hraje dûleïitou roli pfii rozvoji hypertenze a srdeãního selhání, a pfiedstavuje tedy i klíãové místo pro terapeutické intervence. Cirkulující AT II vyvolává vazokonstrikci a zvy uje tak periferní cévní odpor. TkáÀov AT II má dlouhodobé vazoaktivní, mitogenní a proliferaãní úãinky. V organismu byly objeveny dva subtypy receptorû pro AT II, typ AT 1 aat 2. Stimulace AT 1 -receptorû je zodpovûdná za negativní dûsledky aktivace systému RAAS. MÛÏe vést k hypertenzi v dûsledku vazokonstrikce, reabsorpce sodíku v ledvinách a stimulace sekrece aldosteronu; dále má proliferativní vliv, úãastní se remodelace a podporuje vznik hypertrofie myokardu. Na druhou stranu stimulace AT 2 -receptorû vyvolává vazodilataci, má natriuretick úãinek, fiídí bunûãnou proliferaci a diferenciaci, rozvoj angiogeneze, regeneraci tkání a hojení ran [3 7]. Telmisartan nevyvíjí na receptoru AT 1 Ïádnou parciální agonistickou aktivitu a váïe se selektivnû a dlouhodobû na tento receptor bez ovlivnûní jin ch receptorov ch typû a skupin. Afinita telmisartanu k receptorovému subtypu AT 1 je 3000krát vy í neï k subtypu AT 2, tím jsou inhibovány v echny negativní projevy spojené s aktivací AT 1 pfii souãasném zachování aktivity receptorû typu AT 2 [8 11]. Podáváním telmisartanu se zvy ují plazmatické hladiny angiotenzinu II a sniïují se plazmatické hladiny aldosteronu. Telmisartan neovlivàuje plazmatick renin ani angiotenzin konvertující enzym (ACE), a nepfiedpokládá se tedy vznik neïádoucích úãinkû zprostfiedkovan ch bradykininem v dûsledku inhibice kinázy [8]. Incidence typického ka le byla ve studiích stejná jako ve skupinû placeba [12]. Pfii porovnání chemick ch struktur sartanû si mûïeme v imnout, Ïe telmisartan svojí strukturou spí e pfiipomíná molekulu thiazolidindionû, senzitizátorû inzulinov ch receptorû pioglitazonu a rosiglitazonu. Díky tomu má jako jedin ze sartanû schopnost aktivovat receptory PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), a v dûsledku toho zlep uje metabolismus lipidû a cukrû. Kromû strukturální podobnosti s thiazolidindiony má telmisartan oproti ostatním sartanûm vût í distribuãní objem, coï vypovídá o v znamné extravaskulární distribuci látky a mûïe to znamenat lep í prûnik k PPAR-γ. Díky tûmto vlastnostem b vá fiazen mezi látky s kardiometabolick mi úãinky [2]. Farmakokinetické vlastnosti V hodou telmisartanu oproti ostatním antagonistûm AT 1 -receptorû je jeho vysoká lipofilita a velk distribuãní objem, coï pfiedurãuje dobrou absorpci a klinicky v znamn tkáàov prûnik. Telmisartan se po perorálním podání rychle vstfiebává, prûmûrná hodnota biologické dostupnosti je asi 50 %. Maximální plazmatické koncentrace (c max) a v men í mífie plocha pod kfiivkou plazmatick ch koncentrací v závislosti na ãase (AUC) rostou nerovnomûrnû s dávkou. Rozdíly v plazmatick ch hladinách byly pozorovány v závislosti na pohlaví; hodnoty c max jsou pfiibliïnû tfiikrát vy í a hodnoty AUC dvakrát vy í u Ïen neï u muïû, av ak bez v znamného ovlivnûní úãinnosti. V pfiítomnosti potravy s vysok m obsahem tukû dochází k mírnému sníïení biologické dostupnosti, av ak studie kontrolovaná placebem u hypertenzních pacientû potvrdila, Ïe telmisartan mûïe b t podáván s jídlem bez nutnosti úpravy dávky. Oproti ostatním sartanûm je v hodou podání aktivní molekuly bez nutnosti aktiva- V4 Telmisartan v sekundární prevenci

4 ce z formy prodrug (napfi. losartan a kandesartan). Telmisartan se v znamnû váïe na plazmatické bílkoviny (> 99,5 %), pfiedev ím na albumin a α 1 -kysel glykoprotein. Byla prokázána reverzibilní distribuce do erytrocytû. Distribuãní objem v ustáleném stavu dosahuje pfiibliïnû 500 l. Ustálené koncentrace je dosaïeno bûhem 5 7 dnû. Telmisartan se v organismu prakticky nebiotransformuje, jen ve velmi malém rozsahu podléhá konjugaci s kyselinou glukuronovou. Vznikl acylglukuronid telmisartanu je farmakologicky inaktivní a vyluãuje se rychleji neï matefiská molekula. Telmisartan není metabolizován systémem cytochromu P-450. Z toho vypl vá, Ïe nemá farmakokinetické lékové interakce zpûsobené inhibicí nebo indukcí na úrovni nûkter ch izoforem cytochromû (CYP), pouze mírnû zvy uje expozici digoxinu. Biologick poloãas je ve srovnání s ostatními zástupci skupiny prodlouïen a telmisartan je podáván pouze jednou dennû. Po perorálním i nitroïilním podání se telmisartan eliminuje stolicí, kumulativní vyluãování moãí pfiedstavuje < 1 % dávky. Celková plazmatická clearance (Cl tot) je vysoká (pfiibliïnû 1000 ml/min) v porovnání s prûtokem krve játry (kolem 1500 ml/min). Více neï 90 % podané dávky je vylouãeno bûhem 120 hodin, úplná exkrece je ukonãena 144 hodin po podání. Základní farmakokinetické parametry telmisartanu shrnuje tab. 1. U pacientû s insuficiencí ledvin není nutné upravovat dávky; u hemodialyzovan ch se plazmatické hladiny telmisartanu znaãnû sniïují a zvy uje se podíl volné sloïky telmisartanu. U pacientû s poruchou jater vzrûstá absolutní biologická dostupnost témûfi na 100 %, celková clearance klesá, ale poloãas eliminace ani vazba na plazmatické bílkoviny se nemûní. Podání telmisartanu je u tûchto pacientû vhodné v nejniï ích dostupn ch dávkách. Farmakokinetika telmisartanu není závislá na vûku [13 15]. (studie PRISMA I a PRISMA II). V roce 2008 byly prezentovány 3 velké mezinárodní, multicentrické mortalitní studie s telmisartanem ONTARGET, TRANS- CEND a PRoFESS. Tab. 1 parametr Studie ONTARGET Odpovûì na otázku, zda telmisartan v dávce 80 mg dennû a ramipiril 10 mg dennû v sekundární prevenci nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní, ischemickou chorobou dolních konãetin, po cévní mozkové pfiíhodû (CMP) a s diabetem mellitem a orgánov m postiïením jsou rovnocenné, pfiinesla aï studie ONTARGET [1 3], která byla pfiednesena na kongresu American College of Cardiology v Chicagu na jafie 2008 a následnû publikována v New England Journal of Medicine [16 18]. Studie sledovala nemocn ch a probíhala v 733 centrech ve 40 zemích (vãetnû âeské republiky). Studie zaãínala tzv. run in periodou, kdy bylo uïíváno 2,5 mg ramiprilu nebo 40 mg telmisartanu a byla zji Èována tolerance léãiv. Pokud pacienti lék netolerovali, nebyli dále randomizováni. Celkem bylo takto vylouãeno 3399 nemocn ch, vût ina pro patnou compliance, 597 pro hypotenzi, 223 pro hyperkalémii. Nemocní pak byli randomizováni k léãbû ramiprilem v dávce 10 mg dennû nebo telmisartanem v dávce 80 mg dennû nebo k léãbû jejich kombinací. Studie byla ukonãena v souladu s protokolem po dosaïe- ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TELMISARTANU biologická dostupnost F (%) po dávce 40 mg 40 po dávce 160 mg 60 maximální plazmatická koncentrace c max (mg/l) po dávce 40 mg 159 po dávce 80 mg 693 hodnota po dávce 160 mg 1635 ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 0,5 1 distribuãní objem v ustáleném stavu V d(ss) (l/kg) 7 plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (ng. h/ml) 3105 vazba na plazmatické bílkoviny (%) > 99,5 celková clearance Cl tot (l/h) > 48 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 24 Tab. 2 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE ONTARGET Lékové profily Klinické zku enosti O klinick ch studiích s telmisartanem bylo v tomto ãasopise jiï opakovanû referováno [1, 2]. Dokonãen byl program PRO- TECTION (Programme of Research to show Telmisartan End-organ protection), kter srovnával úãinost telmisartanu s jin mi antihypertenzivy enalaprilem, ramiprilem, losartanem, amlodipinem. Tento program se skládal z 9 randomizovan ch studií provádûn ch ve 32 zemích a zahrnul celkem 6875 nemocn ch. Ve v ech studiích byl telmisartan vysoce úãinn m antihypertenzivem s metabolicky pozitivními a renoprotektivními úãinky a ani v jednom parametru nebyl hor í neï v e uvedená léãiva. Telmisartan sniïoval proteinurii (studie AMADEO, VIVALDI a dal í), dobfie kontroloval krevní tlak po dobu 24 hodin ramipril telmisartan kombinace telmisartan kombinace (8576), n (%) (8542), n (%) (8502), n (%) vs. ramipril vs. ramipril úmrtí z KV pfiíãin, 1412 (16,5) 1423 (16,7) 1386 (16,3) 1,01 0,99 IM, CMP, hospitalizace pro SS úmrtí z KV pfiíãin, 1210 (14,1) 1190 (13,9) 1200 (14,1) 0,99 1,00 IM, CMP IM 413 (4,8) 440 (5,2) 438 (5,2) 1,07 1,08 CMP 405 (4,7) 369 (4,3) 373 (4,4) 0,91 0,93 hospitalizace pro SS 354 (4,1) 394 (4,6) 332 (3,9) 1,12 0,95 úmrtí z KV pfiíãin 603 (7,0) 598 (7,0) 620 (7,3) 1,12 1,17 úmrtí z non-kv pfiíãin 411 (4,8) 391 (4,6) 445 (5,2) 1,10 1,26 úmrtí celkem 1014 (11,8) 989 (11,6) 1065 (12,5) 1,07 1,16 KV kardiovaskulární, IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková pfiíhoda, SS srdeãní selhání Telmisartan v sekundární prevenci V5

5 Lékové profily ní koneãného poãtu sledovan ch cílû (endpointû). V ichni nemocní dostávali velmi dobrou doprovodnou léãbu. Za est t dnû poklesl krevní tlak o 6,4/4,3 mm Hg pfii léãbû ramiprilem, o 7,4/5,0 mm Hg pfii léãbû telmisartanem Tab. 3 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE TRANSCEND a o 9,8/6,3 mm Hg pfii léãbû kombinací. Tento trend pokraãoval po celou dobu studie, kdy pokles tlaku pfii léãbû telmisartanem byl o 0,9/0,6 mm Hg vût í a pfii léãbû kombinací o 2,4/1,4 mm Hg vût í neï pfii léãbû ramiprilem i na konci studie. telmisartan, n (%) placebo, n (%) p KV úmrtí 227 (7,7) 223 (7,5) 0,778 IM 116 (3,9) 147 (5,0) 0,059 CMP 112 (3,8) 136 (4,6) 0,136 hospitalizace pro SS 134 (4,5) 129 (4,3) 0,694 KV kardiovaskulární, IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková pfiíhoda, SS srdeãní selhání Tab. 4 VSTUPNÍ CHARAKTERISTIKY SOUBORU VE STUDII PROFESS charakteristika telmisartan (10 146) placebo (10 186) vûk (roky) 66,1 8,6 66,2 8,6 krevní tlak (mm Hg) 144,1/83,8 144,2/83,8 tepová frekvence 73,2 11,7 73,1 11,7 n (%) n (%) Ïeny 3619 (35,7) 3691 (36,2) hypertenze 7510 (74,0) 7538 (74,0) diabetes mellitus 2840 (28,0) (28,5) fibrilace síní 266 (2,6) 274 (2,7) statiny 4742 (46,7) 4872 (47,8) inhibitory ACE 3737 (36,8) 3782 (37,1) diuretika 2093 (20,6) 2168 (21,3) blokátory kalciov ch kanálû 2487 (24,5) 2473 (24,3) β-blokátory 2096 (20,7) (21,0) Tab. 5 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE PROFESS parametr poãet pfiípadû (%) p telmisartan placebo první nová CMP 880 (8,7) 934 (9,2) 0,23 KV úmrtí, CMP, IM, zhor ení SS (13,5) (14,4) 0,11 KV úmrtí 223 (2,2) 263 (2,6) opakovaná CMP 855 (8,4) 914 (9,0) IM 168 (1,7) 169 (1,7) zhor ení SS 121 (1,2) 117 (1,1) nov diabetes mellitus 125 (1,2) 151 (1,5) 0,10 úmrtí na KV pfiíhody + CMP + IM 1298 (12,7) 1377 (13,5) 0,13 úmrtí celkem 755 (7,4) 740 (7,3) 0,55 úmrtí nebo opakovaná CMP 1171 (11,5) 1249 (12,3) 0,15 CMP cévní mozková pfiíhoda, KV kardiovaskulární, IM - infarkt myokardu, SS srdeãní selhání Poãet nemocn ch, ktefií ukonãili úãast ve studii pro neïádoucí úãinky pfii léãbû ramiprilem, byl 2099 (24,5 %), pfii léãbû telmisartanem 1962 (23,0 %) a pfii léãbû kombinací 2495 (29,3 %), p < 0,001. Hlavní rozdíl byl ve vy ím v skytu hypotenze (p < 0,001), prûjmu (p < 0,001) a renální insuficience (p < 0,001) pfii léãbû kombinací. Zásadní v sledky studie ONTARGET ukazuje tab. 2 a graf 1. Ani jeden rozdíl v uveden ch parametrech nedosáhl statistické v znamnosti a z pohledû hlavních cílû je léãba ramiprilem, telmisartanem i jejich kombinací srovnatelná. V hodnocení vedlej ích cílû nebyl zaznamenán rozdíl v poãtu revaskularizací, v poãtu hospitalizací pro anginu pectoris, v poãtu novû diagnostikovan ch pfiípadû diabetu, srdeãního selhání a fibrilace síní. Jedin rozdíl byl ve v skytu renálního selhání, které bylo statisticky v znamnû ãastûj í pfii kombinaãní léãbû (10,2 % vs. 10,6 % vs. 13,5 %; p < 0,001). Studie ONTARGET potvrdila srovnatelnou úãinnost antagonisty AII telmisartanu (80 mg dennû) a inhibitoru ACE ramiprilu (10 mg dennû) v sekundární prevenci ischemické choroby srdeãní, ischemické choroby dolních konãetin, u pacientû po CMP, s diabetem mellitem a orgánov m posti- Ïením. Léãba telmisartanem v ak byla lépe tolerována. Studie naopak nepotvrdila vhodnost kombinace obou léãiv pro nebezpeãí zhor ení renálních funkcí. V sledky studie ONTARGET jsou velmi podobné v sledkûm studie VALIANT, obû studie ukazují, Ïe léãba kombinací antagonistû AII a inhibitorû ACE je provázena v znamn m rizikem neïádoucích úãinkû [19]. Kombinaãní léãba u nemocn ch po infarktu myokardu není proto doporuãena. Studie ONTARGET a VALIANT byly provedeny u nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní, resp. u nemocn ch po infarktu myokardu. Jejich v sledky jsou v rozporu s v sledky studií u srdeãního selhání CHARM a Val-HeFT, kde kombinaãní léãba naopak vedla ke sníïení poãtu hospitalizací bez zv ení v skytu neïádoucích úãinkû. Studie TRANSCEND V sledky studie TRANSCEND byly pfiedneseny na kongresu Evropské kardiologické spoleãnosti v Mnichovû v záfií 2008 a následnû publikovány v ãasopise Lancet [20]. Studie s pln m názvem the Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular disease vycházela ze základního pfiedpokladu, Ïe inhibitory ACE sniïují mortalitu u nemocn ch s kardiovaskulárními onemocnûními, ale aï 20 % nemocn ch pfiedev ím Ïeny a Asiati je netoleruje (pro ãeskou populaci se odhaduje 5 15 %). Telmisartan byl porovnáván s placebem V6 Telmisartan v sekundární prevenci

6 a nemocní mûli kompletní doplàující medikaci, vãetnû β-blokátorû, antiagregace a statinû. Po 3t denní periodû byli nemocní randomizováni k léãbû telmisartanem v dávce 80 mg dennû (n = 2954) nebo k podávání placeba (n = 2972). Primární cíl byl slo- Ïen kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP a hospitalizace pro srdeãní selhání. PrÛmûrn vûk pfii randomizaci byl 66,9 roku v obou skupinách, prûmûrn krevní tlak 140,7/81,8 mm Hg v telmisartanové skupinû a 141,3/82,0 mm Hg v placebové skupinû. Îeny tvofiily 43 % a zastoupení AsiatÛ bylo 21 %. Nemocn m v obou skupinách byly ãasto podávány statiny (55,7 %, resp. 54,7 %), β-blokátory (59,3 %, resp. 57,2 %), kyselina acetylsalicylová (75,0 %, resp. 74,4 %) a 10 % pacientûm byl v obou skupinách podáván klopidogrel. Procento nemocn ch, ktefií ukonãili léãbu pro podobné pfiíznaky jako pfii intoleranci inhibitorû ACE, bylo minimální (0,54 %, resp. 0,57 %). Pokles krevního tlaku byl na konci studie o 3,2/1,3 mm Hg vy í po podávání telmisartanu neï po podávání placeba. Hlavní v sledky studie TRANS- CEND ukazuje tab. 3 a graf 2. Podávání telmisartanu po dobu prûmûrnû 56 mûsícû vedlo ke sníïení primárního cíle pouze o 8 % (15,8 % vs. 17 % v placebové vûtvi), coï nedosáhlo statistické v znamnosti. Zajímavé jsou nûkteré vedlej í cíle, pfiedev ím novû diagnostikovan diabetes mellitus u 209 (11,0 %) vs. 245 (12,8 %) pacientû (p = 0,08) a nová hypertrofie levé komory, u 128 (5,0 %) vs. 202 (7,9 %) pacientû (p < 0,001). Studie TRANSCEND ukázala, Ïe v dne - ní dobû kvalitní farmakoterapie po infarktu myokardu není pravdûpodobné dal í v razné sniïování mortality novou lékovou skupinou [21]. Graf 1 Výskyt primárního cíle ve studii ONTARGET. Lékové profily Studie PRoFESS Cílem studie PRoFESS Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events bylo potvrdit, Ïe dlouhodobé sniïování krevního tlaku telmisartanem po CMP povede ke sníïení rizika opakování CMP [22]. V znam blokády renin-angiotenzinového systému je podrobnû popsán po infarktu myokardu a u srdeãního selhání, zda má ale tato blokáda v znam i ãasnû po CMP, nebylo zatím ve vût í klinické studii zkoumáno. PRoFESS je mezinárodní multicentrická klinická studie, která zafiadila nemocn ch s ãerstvû prodûlanou CMP. Vhodní k zafiazení do studie byli nemocní star í 55 let s anamnézou CMP v 90 dnech pfied randomizací. Po zafiazení prvních 6000 nemocn ch byla vûková hranice zafiazovan ch pacientû sníïena na 50 let. Randomizace probûhla zpûsobem 2 x 2, nejprve k léãbû fixní kombinací kyselina Graf 2 Výskyt cílových parametrů ve studii TRANSCEND: a) primární cíl, b) kardiovaskulární mortalita, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Telmisartan v sekundární prevenci V7

7 Lékové profily acetylsalicylová 25 mg/dipyridamol 200 mg 2krát dennû nebo k léãbû klopidogrelem 75 mg dennû a následnû k podávání telmisartanu nebo placeba. Celkem nemocn ch dostávalo telmisartan v dávce 80 mg jednou dennû a pacientû uïívalo placebo. Jakákoliv dal í medikace s v jimkou AII antagonistû byla povolena. Primárním cílem studie bylo sledování v skytu nov ch CMP, sekundárním cílem byl v skyt velk ch kardiovaskulárních pfiíhod (úmrtí na KV pfiíhodu, nová CMP, infarkt myokardu, zhor ení srdeãního selhání) a novû diagnostikovan diabetes mellitus. PrÛmûrná doba mezi vznikem CMP a zafiazením do studie byla 15 dní, prûmûrná doba sledování 2,5 roku. Krevní tlak na zaãátku studie dosahoval 144,1/83,8 mm Hg a po léãbû telmisartanem byl o 3,8/2,0 mm Hg niï í neï po podávání placeba. Charakteristiku souboru ukazuje tab. 4. Celkem 880 (8,7 %) nemocn ch léãen ch telmisartanem a 934 (9,2 %) léãen ch placebem prodûlalo novou CMP (p = 0,23). Na konci studie bylo v placebové vûtvi zaznamenáno v raznû ãastûj í uïívání jiné antihypertenzní medikace, a to: diuretika 22,6 % vs. 28,2 %, inhibitory ACE 28,4 % vs. 33,9 %, kalciové blokátory 26,5 % vs. 30,9 % a β-blokátory 22,3 % vs. 25,4 %. V skyt neïádoucích úãinkû byl vy í po podávání telmisartanu 14,3 % vs. 11,1 % (p < 0,001), a to pfiedev ím kvûli hypotenzi 3,9 % vs. 1,8 % (p < 0,001). Velké kardiovaskulární pfiíhody se vyskytly u 1367 (13,5 %) pacientû aktivnû léãen ch a u 1463 (14,4 %) nemocn ch v placebové vûtvi (p = 0,11). Nov diabetes byl zji tûn u 1,2 % pacientû léãen ch telmisartanem a u 1,5 % pacientû, ktefií dostávali placebo (p = 0,10), viz tab. 5. Studie PRoFESS prokázala pfiízniv trend ve sníïení v skytu CMP, kardiovaskulárních pfiíhod i novû diagnostikovaného diabetu mellitu u nemocn ch po CMP léãen ch telmisartanem oproti placebu. Pokles nedosáhl statistické v znamnosti pfiedev ím kvûli krátkému trvání studie 2,5 roku. Je tfieba zdûraznit, Ïe ani rozdíly mezi léãebn mi vûtvemi velk ch klinick ch studií s inhibitory ACE po infarktu myokardu, jako byly HOPE, EUROPA a PEACE, po 2,5 letech je tû nedosahovaly statistické v znamnosti; bylo tfieba sledování minimálnû tfiíleté, aby alespoà nûkteré ukazatele dosáhly hranice v znamnosti. Na základû v sledkû studie PRoFESS mûïeme uzavfiít, Ïe telmisartan by mûl b t samozfiejmou souãástí sekundární prevence u nemocn ch po CMP. Zafiazení do souãasné palety léãiv Antagonisté angiotenzinu II patfií k pûti základním skupinám léãiv urãen ch k iniciální terapii hypertenze podle Evropské spoleãnosti pro hypertenzi (ESH). UpfiednostÀována jsou tato léãiva pfiedev ím u nemocn ch s metabolick m syndromem, diabetem mellitem, s diabetickou i nediabetickou nefropatií, s ischemickou chorobou srdeãní ãi u nemocn ch se srdeãním selháním a s paroxysmální fibrilací síní. Samozfiejmou indikací je intolerance inhibitorû ACE kvûli ka li. Telmisartan splàuje poïadavky na moderní antihypertenzivum s dávkováním jednou dennû a s 24hodinov m antihypertenzním úãinkem. Léãba antagonisty AII je indikována u nemocn ch se srdeãním selháním a jako nová indikace se r suje sekundární prevence po CMP. Jasnou indikací je pfii tûchto onemocnûních intolerance inhibitorû ACE proto, Ïe zpûsobují ka el. Telmisartan má navíc jako jedin zástupce skupiny sartanû potvrzenou úãinnost v sekundární prevenci u nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní, s ischemickou chorobou dolních konãetin, po CMP a s diabetem mellitem a orgánov m postiïením. Indikace viz [1] Kontraindikace viz [1] NeÏádoucí úãinky viz [1] Lékové interakce viz [1] Dávkování Doporuãuje se podávání 80 mg telmisartanu v jedné denní dávce, coï je dávka ovûfiená mortalitními studiemi. Maximální terapeutick úãinek se dostavuje bûhem 4 aï 8 t dnû od zahájení léãby. Práce vznikla v rámci V zkumného zámûru M MT MSM Pfievzato z Remedia 2/2009 Literatura [1] DoleÏal T. Telmisartanum. Remedia 2002; 2: [2] Slanafi O. Metabolické úãinky telmisartanu. Remedia 2006; 2: [3] Unger T, Culman J, Gohlke P. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection: Pharmacological rationale and evidence. J Hypertens Suppl 1998; 16: S3 S9. [4] Strawn WB, Dean RH, Ferrario CM. Novel mechanisms linking angiotensin II and early atherogenesis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; 1: [5] Unger T, Sandmann S. Angiotensin receptor blocker selectivity at the AT 1 - and AT 2 -receptors: Conceptual and clinical effects. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; l (Suppl. 2): 6 9. [6] Lucius R, Gallinat S, Busche S, et al. Beyond blood pressure: New roles for angiotensin II. Cell MO/Life Sci 1999; 56: [7] Widimsk J, Monhart V. Antagonisté receptorû angiotenzinu II typ AT 1 (AT 1 -blokátory) in Widimsk a kol. Hypertenze. 2. roz ífiené a pfiepracované vydání, Praha: Triton, s. ISBN [8] McClellan KJ, Markham A. Telmisartan. Drugs 1998; 56: [9] Kirk JK. Angiotensin-II receptor antagonists: their place in therapy. Am Fam Physician 1999; 59: [10] Chung O, Unger T. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection. Am J Hypertens 1999; 12: 150S 156S. [11] Chung O, Stoll M, Unger T. Physiologic and pharmacologic implications of AT 1, versus AT 2, receptors. Blood Press Suppl 1996; 5: [12] Mazzolai L, Burnier M. Comparative safety and tolerability of angiotensin II receptor antagonists. Drug Saf 1999; 21: [13] Stangier J, Schmid J, Türck D, et al. Absorption, metabolism, and excretion of intravenously and orally administered [14C]telmisartan in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: [14] Stangier J, Su CA, Schöndorfer G, Roth W. Pharmacokinetics and safety of intravenous and oral telmisartan 20 mg and 120 mg in subjects with hepatic impairment compared with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: [15] Wienen W, Entzeroth M, van Meel JCA, et al. Review on Telmisartan: A Novel, Long-Acting Angiotensin II-Receptor Antagonist. Cardiovascular Drug Reviews 2000; 18: [16] ONTARGET study investigators: Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: [17] pinar J, Vítovec J. Inhibitory ACE nebo sartany u ischemické choroby srdeãní? Interní medicína pro praxi 2008; 10: [18] pinar J, Vítovec J. Studie ONTARGET. Bulletin hypertenze 2008; 11: [19] Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. (for VALIANT Investigators): Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N Engl J Med 2003; 349: [20] Yusuf S for the TRANSCEND investigators: Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovscular event in high risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008DOI: /S (08) [21] Pfeffer MA, Domanski M, Rosenberg Y, et al. Prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition (the PEACE study design). Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Am J Cardiol 1998; 82: 25H 30H. [22] Yusuf S, Diener H, Sacco RL, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: V8 Telmisartan v sekundární prevenci

8 Epidemiologie a prognóza cévních mozkov ch pfiíhod MUDr. Jan Bruthans, CSc., FESC Pracovi tû preventivní kardiologie IKEM, Praha Souhrn Bruthans J. Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod. Remedia 2009; 19: Cévní mozkové příhody představují v ČR druhou nejčastější kardiovaskulární příčinu úmrtí a výrazně se podílejí na nemocnosti a invalidizaci zejména starší populace. Zatímco prevalence CMP až do roku 1998 stoupala a dále se výrazněji neměnila, úmrtnost na CMP od začátku devadesátých let minulého století velmi výrazně klesala. Pokles úmrtnosti se dostavil v porovnání s vývojem v Západní Evropě a v USA se zpožděním zhruba třiceti let, probíhal ale rychleji. Příčiny poklesu úmrtnosti na CMP nejsou jednoznačně vysvětleny. Primární a sekundární prevence CMP, zejména kontrola hypertenze, léčba fibrilace síní a antiagregační léčba se v ČR výrazně zlepšily, nesnížila se však prevalence CMP, možná v důsledku stárnutí populace a přesnější diagnostiky. Léčba CMP se výrazněji nezlepšila, přesto se významně snížila letalita CMP. Průběh CMP je příznivější, s nižší letalitou a s mírnějšími následky, zřejmě spíše v důsledku primární a sekundární prevence než díky dosud ne zcela uspokojivé akutní terapii a následné péči. Ve snižování nemocnosti a úmrtnosti na CMP má primární prevence a její populační model významnější efekt než prevence sekundární. Čtvrtinový podíl recidiv na celkovém počtu CMP, jejich těžší průběh a nárůst recidiv s věkem však akcentují potřebu a význam sekundární prevence u pacientů s CMP. Klíčová slova: epidemiologie CMP mortalita CMP letalita CMP prevalence CMP primární a sekundární prevence CMP. Summary Bruthans J. Stroke epidemiology and prognosis. Remedia 2009; 19: Stroke is the second leading cause of death in the Czech Republic and accounts for a large part of morbidity and disability mainly in the older population. While the stroke prevalence was rising until 1998 and was not markedly changing afterwards, stroke mortality has been considerably decreasing since the early 1990s. The downward trend in stroke mortality appeared with an about 30 year delay in comparison with Western Europe, but is steeper. There is no unequivocal explanation for this decrease in stroke mortality. Primary and secondary prevention of stroke, particularly hypertension control, atrial fibrillation therapy and antiplatelet therapy have been greatly improved in the Czech Republic, but the stoke prevalence has not decreased, possibly as a result of population ageing and more accurate diagnosis. Although stroke therapy has not been substantially improved, the stroke fatality rate has been significantly reduced. Stroke is characterized by a less severe course, lower fatality rate and less severe consequences which can be ascribed to primary and secondary prevention rather than to still not fully adequate acute therapy and post-stroke care. Primary prevention and its population model have a more significant effect on reducing stroke prevalence and mortality rates than secondary prevention. Nevertheless, the fact that recurrences account for a quarter of all stroke cases, have a worse course, and show an upward trend with increasing age underline the need for and importance of secondary prevention of stroke. Key words: stroke epidemiology stroke mortality rate stroke fatality rate stroke prevalence primary and secondary prevention of stroke. Úvod Cévní mozkové pfiíhody (CMP) jsou v âeské republice druhou nejãastûj í pfiíãinou kardiovaskulárních úmrtí (po ischemické chorobû srdeãní vãetnû akutního infarktu myokardu), viz graf 1. V posledních letech pfiedstavují 6 % v ech úmrtí. V roce 2007 zemfielo na cévní onemocnûní mozku 4666 muïû a 6974 Ïen. Poãet úmrtí na CMP v âr od druhé poloviny devadesát ch let minulého století trvale a v znamnû klesal, podíl na celkové úmrtnosti se sniïoval. Pfiesto je úmrtnost na CMP v âr dosud v raznû vy í neï ve vût inû rozvinut ch zemí. Pfiíãiny poklesu úmrtnosti na CMP, ke kterému dochází ve vût inû rozvinut ch zemí (v âr s jist m zpoïdûním), nejsou jednoznaãnû vysvûtleny. CMP jsou také v znamnou pfiíãinou nemocnosti, invalidity a v razn ch zdravotních omezení, zejména ve vy ím vûku. V roce 2007 bylo pro CMP hospitalizováno pacientû. Incidence a prevalence CMP se v âr v posledních deseti letech zfiejmû v raznûji nemûnila. Ale i v zemích, ve kter ch se incidence CMP sniïovala, byl její pokles v raznû men í neï pokles mortality na CMP. DÛkladná anal za epidemiologick ch dat nám pomáhá hodnotit efekt prevence a léãby a nalézat optimální postupy ke zlep- ení prognózy cévních mozkov ch pfiíhod v populaci. Definice, ãlenûní CMP je definována jako klinick syndrom charakterizovan rychle se vyvíjejícími klinick mi známkami loïiskové (nebo globální) poruchy mozkové funkce, se symptomy trvajícími 24 hodin nebo déle nebo vedoucími ke smrti, bez zjevné pfiíãiny jiné neï cévního pûvodu. Do syndromu zahrnujeme mozkov infarkt, intracerebrální a subarachnoidální krvácení. Nezahrnujeme sem subdurální a epidurální krvácení a infarkt nebo krvácení vzniklé na podkladû infekce nebo malignity. Tranzitorní ischemické ataky (TIA), se symptomatologií krat í neï 24 hodin, jsou v Mezinárodní klasifikaci nemocí vykazovány oddûlenû, ale pro úãely primární a sekundární prevence a do jisté míry i pro úãely léãby nejsou dnes zásadnûji odli ovány od CMP. Ischemická cévní mozková pfiíhoda, mozkov infarkt, pfiedstavuje 80 % pfiípadû CMP. PfiibliÏnû ve 20 % pfiípadû ischemick ch CMP vzniká trombóza ve velk ch a ve 20 % v mal ch tepnách, embolizace jsou pfiíãinou % ischémií, dal í pfiíãiny (hemodynamická porucha apod.) nepfiesahují 5 % pfiípadû. Klasifikovat se nedafií zhruba % ischemick ch pfiíhod. Hemoragické CMP se podílejí zb vajícími 20 % intracerebrální 10 %, subarachnoidální 5 % a blíïe neurãené krvácivé CMP 5 % pfiípadû. Podíl krváciv ch pfiíhod je vy í u ãerno ské a mlad í populace a u hospitalizovan ch pacientû. Rozvoj a dostupnost vy etfiení pomocí CT v raznû zpfiesnily morfologickou diagnostiku. Toto vy etfiení je tfieba provést co nejdfiíve a podle potfieby opakovat. V10 Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod

9 Graf 1 Struktura kardiovaskulární (KV) mortality v ČR (2005): a) muži, b) ženy. Incidence a prevalence ádné stanovení incidence vyïaduje adherenci k definici CMP a zachycení v ech nemocn ch vãetnû tûch, ktefií nebyli hospitalizováni buì pro mírn prûbûh, nebo v dûsledku úmrtí pfied pfiijetím k hospitalizaci. V âeské republice, soudû podle hospitalizaãních dat, se incidence CMP v osmdesát ch a devadesát ch letech minulého století zvy ovala, ale od konce devadesát ch let se v raznûji nemûnila a v posledních pûti letech se mírnû sniïovala (graf 2). V roce 2007 bylo pro CMP hospitalizováno pacientû, roãní incidence v ech CMP v âr tak dosahuje 4 4,5/1000 osob. Je zhruba dvakrát vy í neï napfi. ve Velké Británii [1]. Incidence CMP u obou pohlaví exponenciálnû roste s vûkem, po 55. roce se s kaïd m desetiletím zdvojnásobuje. Jeden ze ãtyfi muïû a jedna z pûti Ïen Ïijících do 85 let prodûlá CMP [2]. V âeské republice dochází ke tfiem ãtvrtinám CMP u osob ve vûku 65 let. Incidence CMP je vy í u Ïen, a to pfiedev ím proto, Ïe se doïívají vy ího vûku neï muïi a mají niï í incidenci ICHS. âtvrtinu CMP tvofií pfiíhody opakované, riziko rekurence je nejvy í v prvních t dnech po prodûlané pfiíhodû, rekurence dosahuje % v prvém roce a aï 4 % roãnû v letech následujících. Je vy í u star- ích pacientû a po tûï ích pfiíhodách. Také TIA pfiedstavuje v razné riziko vzniku CMP 7 % v prvním roce po TIA a 4 % v dal ích letech [3]. Rizikov mi faktory recidivy jsou zejména arteriální hypertenze, fibrilace síní a diabetes mellitus. Prevalence CMP, tj. poãet pacientû po prodûlané CMP, urãuje dal í potfiebu zdravotní a sociální péãe pro tyto závaïnû a dlouhodobû postiïené pacienty. Poãet nemocn ch po prodûlané CMP v âr lze odhadnout podle dat o dispenzarizaci na osob, tedy 19/1000 obyvatel. Prevalence nepochybnû roste s vûkem, nedisponujeme v ak podrobnûj ími, vûkovû strukturovan mi daty pro âeskou republiku. Evropská studie dokumentovala 5% prevalenci CMP ve vûku let, 7% ve vûku nad 75 let [4]. Úmrtnost Mortalita na CMP klesá v rozvinut ch zemích od zaãátku edesát ch let minulého století. Naproti tomu se standardizovaná mortalita na CMP ve v chodoevropsk ch zemích a v âeskoslovensku v osmdesát ch letech nesniïovala a byla nûkolikanásobnû vy í, obdobná jako v fiadû chud ch a nerozvinut ch zemí [5]. Pokles mortality na CMP se v âr zaãal projevovat zaãátkem devadesát ch let, dosud trvá a je velmi v razn standardizovaná mortalita na CMP poklesla mezi roky 1989 a 2007 u muïû o 66,2 %, u Ïen o 65,5 %, rychleji neï na jiné kardiovaskulární choroby s v jimkou akutních forem ICHS (graf 3). Pokles úmrtnosti na CMP byl v âr v tomto ãasovém období v raznûj í neï ve vût inû srovnávan ch zemí. Na cévní onemocnûní mozku umíralo více Ïen, coï je zfiejmû zpûsobeno tím, Ïe se Ïeny doïívají vy ího vûku. S vûkem poãet zemfiel ch na cévní onemocnûní mozku exponenciálnû stoupá, 90 % zemfiel ch umírá ve vûku 65 a více let (graf 4). Pokles mortality koresponduje s v razn m poklesem hospitalizaãní a mimohospitalizaãní letality CMP (letalita procentuální podíl zemfiel ch za urãité období, napfi. od zaãátku do ukonãení hospitalizace). Hospitalizaãní letalita poklesla v letech o 62 %, obdobnû u v ech typû CMP (graf 5). Pokles mortality lze obecnû vysvûtlit tfiemi pfiíãinami ãi jejich kombinací. První je pokles incidence onemocnûní, k nûmuï Graf 2 Vývoj počtu hospitalizací pro cévní mozkovou příhodu v ČR ( ). Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod V11

10 Graf 3 Vývoj standardizované mortality v důsledku cévní mozkové příhody v ČR ( ). Graf 4 Mortalita v důsledku cévní mozkové příhody podle věku a pohlaví v ČR (2005). vede úspû ná primární, v men í mífie sekundární prevence. Prevence CMP, jak primární, tak i sekundární, se v âr zlep ila, soudû zejména podle poklesu v e krevního tlaku, rostoucího podílu úãinnû léãené hypertenze a poklesu celkového cholesterolu v ãeské populaci [6]; je tomu tak i díky stále intenzivnûj í medikaci pacientû po prodûlané CMP. Prevalence CMP v âr se v ak nesníïila! Druh m vysvûtlením je pokles letality onemocnûní v dûsledku úãinnûj í léãby. V léãbû CMP, pfies v razné zlep ení diagnostiky a pokroky intenzivní péãe vãetnû rostoucího poãtu jednotek intenzivní neurologické péãe, nedo lo dosud ke kvalitativním zmûnám srovnateln m s léãbou akutního koronárního syndromu. Vût ina pacientû je dosud léãena konzervativnû, interval mezi zaãátkem symptomû a pfiijetím na specializované oddûlení je dlouh a rehabilitace po CMP, pfiedev ím dlouhodobá, je nedostaãující [7]. Letalita CMP se pfiesto dramaticky sníïila! Tfietím vysvûtlením poklesu mortality je zmírnûní pfiirozeného prûbûhu onemocnûní. Jakkoliv vágní, zdá se b t toto vysvûtlení velmi pravdûpodobné. Klinick prûbûh CMP je v posledních letech pfiíznivûj í s v razn m poklesem letality, kter v zásadû odpovídá poklesu mortality na CMP. Na tomto v voji se zfiejmû nejv raznûji podílí sníïení v e krevního tlaku, lep í kontrola hypertenze a sníïení hladin cholesterolu v populaci, intenzivnûj í medikamentózní sekundární prevence CMP a lep í léãba fibrilace síní. Napfi. Redon v populaãní studii ve panûlsk ch regionech prokázal pfiím vztah mezi kontrolou krevního tlaku a úmrtností na CMP [8]. Epidemiologické ãasové fiady podléhají i jist m, byè omezen m, zkreslením. Zpfiesnûná diagnostika zvy uje prevalenci CMP zafiazením mírnûj ích, klinicky ménû zjevn ch pfiípadû onemocnûní. NiÏ í poãet provádûn ch pitev sniïuje poãet CMP odhalen ch post mortem, které byly dfiíve na základû sekãního nálezu, i pfii absenci pfiedchozího klinického nálezu, vykazovány jako úmrtí na CMP. Graf 5 Vývoj hospitalizační letality v důsledku cévní mozkové příhody (CMP) v ČR ( ). Prognóza Letalita CMP, doba pfieïití i frekvence a tíïe postiïení po prodûlané CMP urãují prognózu CMP. Podle star ích studií aï 30 % pacientû umíralo po CMP do jednoho roku, prûmûrná doba pfieïití byla 4 5 let. AÏ 40 % pfieïiv ích bylo v kaïdodenních aktivitách odkázáno na pomoc druh ch [9]. Potfieba dal í ústavní léãby je u pacientû po CMP v raznû vy í, v rakouské studii byla trojnásobná proti osobám bez prodûlané CMP, ve Velké Británii aï ãtvrtina pacientû v peãovatelsk ch ústavech prodûlala CMP. S pokrokem v oblasti prevence a léãby CMP a zfiejmû rovnûï v dûsledku pfiíznivûj ího prûbûhu CMP je v posledních letech leta- V12 Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod

11 lita niï í a doba pfieïití a míra postiïení uspokojivûj í, neï uvádûjí star í studie. Na e recentní studie nalezla v porovnání s literárními údaji pfiíznivûj í prûbûh prvních ischemick ch CMP a v dal ím období v znamnou regresi neurologick ch poruch (fieãi, hybnosti). Ve vysokém procentu jsme ale nacházeli psychické postiïení (depresivitu, anxiozitu) po prodûlané CMP [7]. Vedle nákladû na zdravotní a sociální sluïby je péãe o pacienty po CMP velmi nároãná pfiedev ím pro rodiny postiïen ch. Literatura [1] Sudlow CL, Warlow C. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types. Results from an international collaboration. Stroke 1997; 28: [2] Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992; 339: [3] Warlow C. Epidemiology of stroke. Lancet 1998; 358 (suppl. 3): 1 4. [4] Di Carlo A, Gauner LJ, Breteler MMB, et al. Frequency of stroke in Europe: A collaborative study of population based cohorts. Neurology 2000; 54: S28 S33. Nejv raznûj í vliv na zlep ení prognózy cévních mozkov ch pfiíhod ve v ech uveden ch aspektech se pfiisuzuje primární prevenci a spí e populaãnímu modelu neï selektivní intervenci pacientû s vysok m rizikem. V eobecnû znám mi preventivními postupy lze ve vûku do 70 let pfiedejít 50 % pfiíhod [10]. Primární prevence je úãinná také u pacientû ve vy ím vûku, i kdyï ponûkud omezenûji. Sekundární prevence má omezenûj í populaãní, ale spolu s intenzivní rehabilitací nesporn individuální efekt. [5] Bonita R, Stewart A, Beaglehole R. International trends in stroke mortality: Stroke 1990: [6] Cífková R, Bruthans J, kodová Z, et al. Souãasné trendy rizikov ch faktorû kardiovaskulárních onemocnûní v âeské republice. Vnitfi Lék 2008; 54: [7] Bruthans J, Mayer O jr, imon J, et al. ÚroveÀ sekundární prevence cévních mozkov ch pfiíhod u ãesk ch pacientû ve studii EURASPIRE III Stroke. Cor Vasa 2008; 50: 446. Závûr V âr se v posledních dvaceti letech epidemiologie CMP vyvíjela velmi pfiíznivû. Mortalita a letalita onemocnûní v raznû klesala, incidence a prevalence se v znamnûji nezvy ovala. Se stárnutím populace v ak nelze vylouãit, Ïe se incidence a prevalence CMP bude opût zvy- ovat. DÛsledná primární a sekundární prevence a intenzivní léãba CMP mohou takovému nepfiíznivému v voji zabránit. Pfievzato z Remedia 2/2009 [8] Redon J, Cea Calvo L, Lozano JV, et al. Differences in blood pressure control and stroke mortality across Spain. The Prevencion de Riesgo de Ictus (PREV-ICTUS) Study. Hypertension 2007; 49: [9] Warlow C, Denis M, van Gin J, et al. Stroke. A practical guide to management. Oxford: Blackwell Science, [10] Marmot MG, Poulter NR. Primary prevention of stroke. Lancet 1992; 339: Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod V13

12 Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkov ch pfiíhod Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Hradec J. Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod. Remedia 2009; 19: Cévní mozkové příhody (CMP) mají vysoké riziko rekurence. Jsou v rozvinutých zemích třetí nejčastější příčinou úmrtí a jednou z nejčastějších příčin závažné morbidity a invalidity. Riziko opakované ischemické CMP lze významně snížit protidestičkovou léčbou. V mnoha randomizovaných klinických studiích protidestičkové léčby v sekundární prevenci CMP se ukázaly jako účinné látky kyselina acetylsalicylová (ASA), klopidogrel a kombinace nízké dávky ASA s dipyridamolem s prodlouženým uvolňováním (ERDP). V přímém srovnání ve studii CAPRIE byl klopidogrel v prevenci aterotrombotických příhod o něco účinnější než ASA. Ve starší studii ESPS-2 a v novější, ale velmi kontroverzní studii ESPRIT byla významně účinnější kombinace malé dávky ASA s ERDP než samotná ASA. Proto stávající oficiální doporučení sekundární prevence CMP preferují kombinaci ASA/ERDP před samotnou ASA. Kombinace klopidogrelu s ASA neosvědčila v sekundární prevenci vyšší účinnost než samotný klopidogrel (studie MATCH a CHARISMA), zůstává proto vyhrazena jen pro speciální situace (např. pro nemocné s CMP, kteří nedávno prodělali akutní koronární syndrom a/nebo koronární intervenci s implantací stentu). Na základě nepřímých srovnání výsledků provedených studií a jejich síťové metaanalýzy se předpokládalo, že kombinace malé dávky ASA s ERDP je také významně účinnější než monoterapie klopidogrelem. Nedávno publikované výsledky velké klinické studie PRoFESS, která přímo proti sobě testovala účinnost kombinace ASA/ERDP proti monoterapii klopidogrelem, však tento předpoklad nepotvrdily. Kombinace ASA/ERDP i klopidogrel snížily výskyt rekurujících CMP naprosto stejně (HR = 1,01), rozdíl nebyl zjištěn ani v ovlivnění kombinovaného sekundárního klinického ukazatele součtu kardiovaskulárních úmrtí + nefatálních CMP + nefatálních IM (HR = 0,99). Při kombinované protidestičkové léčbě byl ale zaznamenán trend k vyššímu výskytu závažných krvácení (HR = 1,15), včetně krvácení intrakraniálních (HR = 1,42). Je proto jasné, že tato nová fakta změní stávající doporučení. Kombinace ASA/ERDP není superiorní k monoterapii klopidogrelem, není proto důvod ji preferovat. Po prodělané ischemické CMP nebo tranzitorní ischemické atace (TIA) je nejdůležitějším krokem protidestičkovou léčbu vůbec zahájit. Při výběru protidestičkového léku nemůže hrát roli pouze jeho účinnost, v úvahu musí být brána také snášenlivost, riziko krvácení a v neposlední řadě také cena léčby. Klíčová slova: cévní mozkové příhody sekundární prevence protidestičkové léky klopidogrel kyselina acetylsalicylová dipyridamol. Summary Hradec J. Antiplatelet agents in the secondary prevention of stroke. Remedia 2009; 19: Stroke has a high risk of recurrence. It is the third leading cause of death and a major cause of severe morbidity and disability in developed countries. The risk of recurrent ischemic stroke can be considerably reduced by antiplatelet therapy. In multiple randomized clinical trials of antiplatelet therapy in the secondary prevention of stroke, acetylsalicylic acid (ASA), clopidogrel and combination of low dose ASA with extended release dipyridamole (ERDP) have proved effective. A direct comparison in the CAPRIE trial has shown clopidogrel to be somewhat more effective in the prevention of atherothrombotic events than ASA. In the previous ESPS-2 trial and the more recent but highly controversial ESPRIT trial, the combination of low dose ASA with ERDP was significantly more effective than ASA alone. That is why the current guidelines for the secondary prevention of stroke prefer the more effective combination ASA/ERDP to ASA alone. The combination of clopidogrel with ASA was not superior to clopidogrel alone in the secondary prevention of stroke (MATCH and CHARISMA trials) and, therefore, its use is limited to special cases (e.g. to patients with stroke after recent acute coronary syndrome and/or coronary intervention with stent implantation). Based on indirect comparison of results of the completed trials and their network meta-analysis, the combination of low dose ASA with ERDP was also expected to be significantly more effective than clopidogrel monotherapy. Nevertheless, the recently published results of the large clinical trial PRoFESS that tested the combination ASA/ERDP against clopidogrel monotherapy did not confirm this assumption. The combination ASA/ERDP and clopidogrel proved equally effective in reducing recurrent stroke (HR = 1.01) and no difference was found in the combined secondary clinical endpoint sum of cardiovascular deaths + nonfatal stroke cases + nonfatal MI cases (HR = 0.99). Combined antiplatelet therapy appeared to be associated with an upward trend in severe bleeding (HR = 1.15) including intracranial bleeding (HR = 1.42). In the light of these new facts, the existing guidelines will need to be changed accordingly. The combination ASA/ERDP is not superior to clopidogrel monotherapy and thus there is no reason to prefer the former to the latter. Anyway, after ischemic stroke or transient ischemic attack, it is crucial to start any antiplatelet therapy. Not only therapy efficacy but also tolerability, bleeding risk and, last but not least, cost need to be taken into account in the selection of antiplatelet therapy. Key words: stroke secondary prevention antiplatelet agents clopidogrel acetylsalicylic acid dipyridamol. Úvod Cévní mozkové pfiíhody (CMP) jsou v rozvinut ch zemích Evropy a Severní Ameriky jednou z vedoucích pfiíãin závaïné morbidity, tfietí nejãastûj í pfiíãinou úmrtí a nejãastûj í pfiíãinou závaïné dlouhodobé invalidizace. V USA prodûlá CMP kaïd m rokem takfika lidí. PfiibliÏnû u 10 % z nich se jedná o CMP hemoragickou (intracerebrální nebo subarachnoidální krvácení), u zb vajících 90 % nemocn ch jde o CMP ischemického pûvodu [1]. Ischemické CMP se obecnû rozdûlují podle své patogeneze na kardiogenní a nekardiogenní. Kardiogenní (kardioembolizaãní) CMP vznikají uvolnûním a embolizací krevních trombû, které se tvofií v srdci pfii nûkter ch kardiovaskulárních onemocnûních a stavech, jako jsou napfi. fibrilace síní, chlopenní srdeãní vady (získané i vrozené), poinfarktové v dutû levé komory a tûïká systolická dysfunkce levé komory jakékoliv etiologie. Uvolnûné tromby ochotnû a ãasto embolizují do mozku, okludují intrakraniální tepny a vedou k mozkové ischémii. Nekardiogenní CMP a tranzitorní ischemické ataky jsou zpûsobeny t mï aterotrombotick m mechanismem, kter vede v koronárních tepnách ke vzniku infarktu myokardu. Nestabilní aterosklerotické pláty, aè jiï na extrakraniálních nebo na intrakraniálních tepnách, mohou prasknout, tím V14 Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod

13 se obnaïí smáãivé subendoteliální struktury, zejména kolagenní vlákna, na nichï dochází postupnû k aktivaci, adhezi a agregaci destiãek. Vzniká intraarteriální destiãkov trombus, kter se postupnû vazbou fibrinu mûní na trombus smí en. Praskl aterosklerotick plát s nasedl m intraarteriálním trombem mûïe uzavfiít tepnu lokálnû, nebo se trombus mûïe trhat a embolizovat distálnû do periferních intracerebrálních tepének. Nemocní, ktefií prodûlají ischemickou CMP nebo TIA, mají vysoké kardiovaskulární riziko a vysok v skyt následn ch rekurujících pfiíhod, aè jiï cerebrovaskulárních nebo aterotrombotick ch v jin ch ãástech tepenného fieãi tû. Pfiirozená mortalita po první ischemické CMP je 7 % do 7. dne, % do 30. dne, 20 % do pûl roku. Recidiva ischemické CMP postihne 2 % nemocn ch do 7. dne, 4 % do 30. dne, 12 % do 1 roku a 30 % do 5 let. Pravdûpodobnost recidivy CMP zvy uje pfiedev ím vy í vûk, diabetes mellitus, hypertenze, chlopenní vada, srdeãní insuficience a infarkt myokardu [2]. Opaãnû, u takfika 25 % nemocn ch, ktefií prodûlají ischemickou CMP, jde o rekurující CMP. Jde tedy o velmi závaïné onemocnûní, u nûhoï sekundární prevence hraje velmi dûleïitou roli. Tak jako u klinick ch manifestací aterosklerózy a aterotrombotick ch pfiíhod v jin ch oblastech tepenného fieãi tû (koronární, periferní) je i u nemocn ch po prodûlané CMP základem sekundárnû preventivních opatfiení dûsledná a razantní intervence v ech ovlivniteln ch rizikov ch faktorû aterosklerózy vãetnû intervencí famakologick ch. DÛleÏitá je pfiedev ím úãinná léãba a kontrola hypertenze, co nejlep í kompenzace diabetu mellitu, léãba dyslipidémií, abstinence od koufiení cigaret, sníïení tûlesné hmotnosti a zv ení fyzické aktivity. jiném místû, je logické, Ïe se pfiedpokládalo, Ïe jejich kombinace bude úãinnûj í neï monoterapie. V klinick ch studiích byly úspû nû vyzkou eny dvojkombinace ASA s klopidogrelem a malé dávky ASA s dipyridamolem. V zkum protidestiãkov ch lékû v ak zaïil také velká zklamání. Snad nejvût ím byly perorálnû pouïitelné blokátory glykoproteinov ch destiãkov ch receptorû IIb/IIIa (fibrinov ch receptorû), tzv. fibany. Teoreticky bylo dobfie zdûvodnûno, Ïe tyto látky, blokující spoleãn koneãn stupeà agregace destiãek glykoproteinov receptor IIb/IIIa, budou úãinné v dlouhodobé prevenci aterotrombotick ch kardiovaskulárních pfiíhod. Nicménû klinické studie, které mûly tuto hypotézu potvrdit, dopadly pfiesnû opaãnû. Na rozdíl od jednorázovû nebo krátkodobû podávan ch parenterálních blokátorû receptorû IIb/IIIa (abciximab, tirofiban a eptifibatid) perorální fibany pfii dlouhodobém podávání nejen- Ïe nepomáhaly, ale morbiditu a mortalitu dokonce je tû zvy ovaly. Klinick v zkum a v voj nov ch protidestiãkov ch lékû je velmi dynamick, v souãasnosti se v pokroãilé fázi klinického zkou ení nachází hned nûkolik nov ch léãiv. Kyselina acetylsalicylová Kyselina acetylsalicylová (ASA) je v sekundární prevenci naprosto dominujícím protidestiãkov m lékem. Platí to nejenom pro prevenci kardiovaskulárních, ale i cerebrovaskulárních pfiíhod, jako jsou ischemické CMP a TIA. Bylo s ní provedeno nejvíce klinick ch studií, je relativnû bezpeãná a velmi levná. Inhibuje ireverzibilnû enzym cyklooxygenázu, tím brání tvorbû prostaglandinû, zejména tvorbû protrombogenního tromboxanu A 2. V sledky mnoha klinick ch studií s ASA v prevenci kardiovaskulárních pfiíhod shrnula jedna z prvních a nejznámûj ích metaanal z klinick ch studií Antiplatelet Trialists' Collaboration [3 5]. Tato pfievratná metaanal za jasnû ukázala, Ïe protidestiãková léãba, v té dobû takfika v hradnû ASA, sniïuje pfiibliïnû o ãtvrtinu v skyt závaïn ch kardiovaskulárních pfiíhod u velkého spektra nemocn ch s nejrûznûj- ími klinick mi manifestacemi aterosklerózy, nejenom akutními, ale také chronick mi, vãetnû stavu po prodûlané CMP nebo TIA (graf 1). NiÏ í dávky ASA ( mg/den) se ukázaly b t v sekundární prevenci stejnû úãinn mi jako dávky vy í, pfiitom ale s sebou nesou v znamnû niï í riziko gastrointestinálních hemoragick ch komplikací. Podávání ASA sniïuje riziko tím více, ãím vy í je v chozí kardiovaskulární riziko nemocného. ProtoÏe riziko komplikací a rekurujících pfiíhod je nejvy í v akutní fázi, v dobû nestability aterosklerotického plátu, jehoï ruptura a následná intraarteriální trombóza k pfiíhodû vedla, zaãíná sekundární prevence protidestiãkovou léãbou vlastnû jiï v dobû léãby akutní pfiíhody. Je proto odûvodnûné, aby ASA byla podána co nejdfiíve po prokázaném ischemickém iktu, nejpozdûji v ak do 48 hodin. Podmín- Protidestiãková léãba Velk v znam v prevenci rekurence CMP i v prevenci v skytu jin ch závaïn ch aterotrombotick ch kardiovaskulárních pfiíhod (napfi. infarktu myokardu, periferních cévních uzávûrû a kardiovaskulárních úmrtí) u nemocn ch, ktefií CMP prodûlali, má dlouhodobá léãba antiagregaãními (lépe protidestiãkov mi) léky. Její úãinnost v prevenci byla jednoznaãnû prokázána mnoha randomizovan mi klinick mi studiemi i jejich metaanal zami. V klinick ch studiích prokázaly svoji prospû nost následující látky: kyselina acetylsalicylová (ASA), thienopyridinové blokátory destiãkov ch receptorû pro ADP tiklopidin a klopidogrel, a koneãnû dipyridamol. Vzhledem k tomu, Ïe kaïdá z tûchto tfií alternativ blokuje funkce trombocytû, zejména jejich schopnost agregovat se jin m mechanismem a na Graf 1 Snížení relativního rizika (RRR) výskytu velkých kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulárních úmrtí + nefatálních infarktů myokardu + nefatálních cévních mozkových příhod) protidestičkovou léčbou (vesměs kyselinou acetylsalicylovou) ve srovnání s placebem v primární a v sekundární prevenci u širokého spektra nemocných s různými kardiovaskulárními onemocněními; podle [4] metaanalýza Antiplatelet Trialists' Collaboration, IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková příhoda, AIM akutní infarkt myokardu, AP angina pectoris, CABG chirurgická koronární revaskularizace (coronary artery bypass grafting), PTCA katetrizační koronární revaskularizace (percutaneous transvenous coronary angioplasty), ICHDK ischemická choroba dolních končetin, HŽT hluboká žilní trombóza, RRR snížení relativního rizika (relative risk reduction), SD standardní odchylka (standard deviation) Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod V15

14 Graf 2 Snížení výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele (součet kardiovaskulárních úmrtí + nefatálních infarktů myokardu + nefatálních ischemických cévních mozkových příhod) léčbou klopidogrelem ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou ve studii CAPRIE; podle [6] CAPRIE Steering Committee, RRR snížení relativního rizika (relative risk reduction) kou pro zahájení léãby ASA je spolehlivé vylouãení intracerebrálního krvácení (ãasnû provedené CT mozku) a neindikování trombolytické léãby z jakéhokoliv dûvodu. Pokud je trombolytická léãba indikována, podává se ASA aï 24 hodin po jejím ukonãení. Dávkování ASA v akutní fázi ischemického iktu není jednotné a není ani známa optimální dávka. Nejobvyklej í pouïívané schéma u nás je 200 mg ASA dennû první 2 4 dny po akutní pfiíhodû s následn m dlouhodob m (trval m) podáváním 100 mg ASA dennû [2]. Preventivní léãba ASA má svá omezení. Monoterapie ASA ve srovnání s placebem sniïuje riziko rekurence CMP jen o relativních procent. U malé ãásti nemocn ch (ménû neï 10 %) zpûsobuje ASA problémy zaïívacího traktu; tito nemocní léãbu ASA netolerují nebo na ni jsou alergiãtí nebo je u nich léãba ASA kontraindikována. NejdÛleÏitûj í je ale rezistence k ASA, která mûïe b t laboratorní nebo klinická. Pfiíãiny rezistence k ASA mohou b t rûzné: nízká dávka ASA, alternativní aktivace destiãek (stimulace kolagenem, adenosindifosfátem, syntéza tromboxanu alternativní cestou pfies cyklooxygenázu-2), souãasné podávání nesteroidních antirevmatik, která kompetují o vazebné místo na cyklooxygenáze-1, zv ená produkce trombocytû napfi. pfii zánûtu nebo stresu a dal í. Biochemickou rezistenci k ASA lze zjistit laboratornû pomocí rûzn ch metod, které mûfií agregaci trombocytû po rûzn ch podnûtech (napfi. po aplikaci adrenalinu, fibrinu, ADP apod.). Klinická rezistence k ASA je volnû definována rekurencí CMP nebo TIA pfii preventivní léãbû dostateãnou dávkou ASA. Je pfiítomna aï u 40 % nemocn ch. Pfii rezistenci k ASA je nutné pfiejít na alternativní protidestiãkovou léãbu. Thienopyridiny Thienopyridinové protidestiãkové léky blokují aktivaci destiãek ireverzibilní blokádou destiãkov ch povrchov ch receptorû pro ADP. Patfií k nim star í tiklopidin, novûj- í klopidogrel a nejnovûj í a nejúãinnûj í prasugrel. Prasugrel byl zatím velmi úspû - nû zkou en jen u nemocn ch s akutními koronárními syndromy. Tiklopidin byl testován proti vysok m dávkám ASA ve tfiech men ích randomizovan ch klinick ch studiích (CATS, TASS a AAASPS). Neprokázal v nich vy í úãinnost neï obvyklé dávky ASA, léãba tiklopidinem byla ale provázena v znamnû niï- ím v skytem pfiípadû gastrointestinálního krvácení. Pfii podávání tiklopidinu se mohou objevit jiné neïádoucí úãinky, z nich nejzávaïnûj í je neutropenie u asi 2 % nemocn ch. Proto je potfieba na poãátku léãby kontrolovat krevní obraz. Klinicky v znamná tûïká neutropenie se v ak objevuje u ménû neï 1 % nemocn ch a i ta je plnû reverzibilní po ukonãení léãby. Pfiímé srovnání tiklopidinu proti obvykl m nízk m dávkám ASA ( mg dennû) nebylo nikdy provedeno; dfiíve neï se tak mohlo stát, byl totiï tiklopidin z klinické praxe vytlaãen novûj ím a o nûco bezpeãnûj ím thienopyridinov m derivátem klopidogrelem. V echny dal í randomizované klinické studie jiï byly uskuteãàovány s klopidogrelem. Klopidogrel je jedin m protidestiãkov m lékem, u kterého byla v sekundární prevenci prokázána nepatrnû vy í úãinnost neï u ASA. Jeho úãinnost je pravdûpodobnû srovnatelná s tiklopidinem, ale léãba klopidogrelem je o nûco bezpeãnûj í, neutropenie se pfii ní objevuje jen vzácnû (u ménû neï 0,4 % nemocn ch), ostatní neïádoucí úãinky jako prûjem ãi koïní vyráïka v ak mají pfii podávání tiklopidinu i klopidogrelu stejnou incidenci. Úãinnost klopidogrelu v sekundární prevenci aterosklerotick ch pfiíhod vãetnû CMP byla pfiímo porovnána s úãinností ASA sice jen v jediné, ale zato velké randomizované, dvojitû zaslepené klinické studii CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [6]. Více neï nemocn ch, ktefií nedávno prodûlali ischemickou CMP nebo infarkt myokardu (IM) nebo mûli symptomatickou ischemickou chorobu dolních konãetin (ICHDK), v ní bylo randomizováno buì k uïívání klopidogrelu v denní dávce 75 mg, nebo k uïívání ASA v denní dávce 325 mg. Primárním sledovan m klinick m ukazatelem byl souãet ischemick ch CMP, IM a kardiovaskulárních úmrtí. Po prûmûrné dobû sledování 1,9 roku byl v skyt tohoto primárního kombinovaného klinického ukazatele pfii podávání klopidogrelu o 8,7 % niï í neï pfii uïívání ASA, tento rozdíl tûsnû dosáhl statistické v znamnosti (p = 0,043), viz graf 2. U více neï 6000 nemocn ch, ktefií byli do studie zafiazeni na základû prodûlané ischemické CMP jako kvalifikující pfiíhody, v ak nebyl mezi klopidogrelem a ASA ve v skytu primárního ukazatele statisticky v znamn rozdíl. Pouze u podskupiny nemocn ch po ischemické CMP s nejvy ím kardiovaskulárním rizikem, tj. tûch, ktefií souãasnû mûli ICHDK nebo byli po IM, byl klopidogrel o 22,7 % úãinnûj í. V skyt neïádoucích úãinkû byl u obou látek stejn. Intrakraniální krvácení se objevilo pfii podávání klopidogrelu i ASA se stejnou frekvencí, zatímco krvácení do zaïívacího traktu bylo u nemocn ch, ktefií uïívali ASA, ãastûj í neï u tûch, ktefií uïívali klopidogrel. Ani u klopidogrelu nemáme k dispozici pfiímé srovnání s niï ími, u nás obvykle pouïívan mi dávkami ASA (< 200 mg/den). Kombinace klopidogrelu a ASA ProtoÏe klopidogrel i ASA inhibují agregaãní schopnost trombocytû na rûzn ch místech a rûzn m mechanismem, hypoteticky se pfiedpokládalo, Ïe kombinace obou tûchto látek mûïe b t v sekundární prevenci úãinnûj í neï samotn klopidogrel. K potvrzení této hypotézy byla provedena randomizovaná, dvojitû zaslepená klinická studie MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High- -Risk Patients) [7]. Rozhodnutí testovat v této studii v sekundární prevenci duální protidestiãkovou léãbu na relativnû vysoce rizikové populaci bylo zaloïeno na nûkter ch anal zách ze studie CAPRIE proveden ch post hoc, které naznaãovaly, Ïe vy í úãinnost klopidogrelu neï ASA byla nejzfietelnûj í zejména u nemocn ch s diabetem mellitem, po ischemick ch pfiíhodách nebo po chirurgické koronární revaskula- V16 Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod

15 rizaci. Do studie MATCH bylo zafiazeno 7599 nemocn ch, ktefií prodûlali v posledních 3 mûsících ischemickou CMP nebo TIA, a navíc je tû mûli dal í kardiovaskulární rizikov faktor (dal í CMP nebo IM v anamnéze, anginu pectoris, diabetes mellitus nebo symptomatickou ICHDK). Pfii vstupu do studie uïívalo 80 % nemocn ch ASA, 79 % nemocn ch prodûlalo ischemickou CMP jako kvalifikující pfiíhodu a 27 % mûlo dal í ischemickou CMP a 19 % TIA jiï pfied kvalifikujícím iktem. Nemocní byli randomizováni k uïívání duální protidestiãkové léãby kombinací klopidogrelu 75 mg + ASA 75 mg dennû nebo samotného klopidogrelu jako komparátoru v dávce 75 mg dennû. Primárním sledovan m klinick m ukazatelem byl kombinovan v skyt ischemick ch CMP, IM a kardiovaskulárních úmrtí (vãetnû smrteln ch krvácení). Po prûmûrné dobû sledování 18 mûsícû byl v skyt primárního kombinovaného klinického ukazatele pfii duální léãbû niï í jen o 6,4 %, coï nebylo statisticky v znamné (p = 0,244). Îádn rozdíl nebyl nalezen ani ve v skytu samotn ch ischemick ch CMP nebo v ech CMP. V skyt krváciv ch komplikací byl ale pfii duální léãbû trojnásobnû vy í neï pfii monoterapii klopidogrelem. Prakticky stejn v sledek pfiinesla o nûco pozdûji velká preventivní studie CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) [8]. Tato studie byla navr- Ïena a provedena proto, aby zhodnotila bezpeãnost a úãinnost duální protidestiãkové léãby u iroké populace nemocn ch s vysok m rizikem aterotrombotick ch kardiovaskulárních pfiíhod. Bylo do ní zafiazeno nemocn ch ve vûku nad 45 let s klinicky manifestním kardiovaskulárním onemocnûním (napfi. ICHS, cerebrovaskulární ischemická choroba, ICHDK) nebo s mnohoãetn mi rizikov mi faktory aterosklerózy (napfi. diabetes mellitus, asymptomatická stenóza a. carotis, nikotinismus, hypercholesterolémie), ktefií byli randomizováni k uïívání kombinace klopidogrelu 75 mg a malé dávky ASA dennû ( mg). Pfii vstupu do studie mûlo pfiibliïnû 42 % nemocn ch diabetes mellitus, 35 % bylo po prodûlaném IM, 36 % po prodûlané CMP nebo TIA a 23 % mûlo dokumentovanou symptomatickou ICHDK. Sledovan m primárním kombinovan m klinick m ukazatelem byl souãet IM + CMP + kardiovaskulárních úmrtí, souãasnû byla sledována i bezpeãnost léãby daná rizikem v skytu nejrûznûj ích krváciv ch komplikací. Po prûmûrné dobû sledování 28 mûsícû se neprokázalo, Ïe by duální protidestiãková léãba byla statisticky v znamnû úãinnûj í ve sníïení primárního ukazatele neï monoterapie ASA s poklesem relativního rizika na 0,93 (p = 0,22). V skyt tûïkého, fatálního i primárnû intrakraniálního krvácení byl v obou léãebn ch skupinách také podobn, ale stfiednû závaïná krvácení (definovaná jako krvácení, která nevyïadovala krevní transfuzi a nevedla k hemodynamickému zhor ení) se objevila v znamnû ãastûji ve skupinû léãené duální protidestiãkovou léãbou (RRR = 1,62, p < 0,001). Na kaïd ch 94 závaïn ch ischemick ch pfiíhod, jimï se podafiilo zabránit duální léãbou, se tak objevilo 93 pfiípadû stfiednû tûïkého aï tûïkého krvácení. Pfii pfiedem specifikované podskupinové anal ze se ukázalo, Ïe u nemocn ch s jiï manifestním aterotrombotick m onemocnûním (sekundární prevence) sníïila duální protidestiãková léãba v skyt primárního ukazatele v znamnû více neï samotná ASA (RRR = 0,88; p = 0,046), zatímco v primární prevenci Ïádn dodateãn prospûch nepfiinesla (graf 3). Nepfiinesla také Ïádn prospûch nemocn m, ktefií mûli v anamnéze prodûlanou ischemickou CMP. Kombinace dipyridamolu a malé dávky ASA Dipyridamol inhibuje uptake adenosinu do trombocytû, coï vede k lokálnímu zv - ení koncentrace adenosinu. Adenosin pak vazbou na destiãkové receptory A 2 zvy uje v destiãkách tvorbu cyklického adenosinmonofosfátu (camp). Tímto mechanismem brání destiãkovému aktivaãnímu faktoru, kolagenu, ADP a jin m podnûtûm aktivovat destiãky s jejich následnou agregací. Dipyridamol byl kdysi s nevaln m úspûchem zkou en v sekundární prevenci jako monoterapie proti placebu i v kombinaci s ASA proti ASA samotné [3, 4]. V tûchto mal ch studiích byl pouïit dipyridamol s okamïit m uvolàováním. Tato léková forma dipyridamolu byla pouïita i ve studii ESPS-1 (First European Stroke Prevention Study) [9], ve které bylo dvojitû zaslepenû randomizováno 2500 nemocn ch 3 mûsíce po prodûlané CMP nebo TIA k uïívání kombinace ASA 330 mg/den + dipyridamol s okamïit m uvolàováním v dávce 75 mg podávané 3krát dennû nebo k uïívání placeba. Kombinaãní léãba vedla k poklesu celkové mortality vãetnû úmrtí na CMP o 33,5 % (p < 0,001). V skyt fatálních i nefatálních CMP byl kombinaãní léãbou sníïen o 38,1 % (p < 0,001). V následné studii ESPS-2 (Second European Stroke Prevention Study) [10] s randomizovan m a dvojitû zaslepen m uspofiádáním s 6500 nemocn mi, ktefií prodûlali v posledních 3 mûsících CMP nebo TIA, byly zkou eny celkem 4 sekundárnû preventivní léãebné reïimy: (1) kombinace ASA 25 mg/den + dipyridamol s prodlouïen m uvolàováním (ERDP) 2 x 200 mg/den, (2) monoterapie ASA 50 mg/ den, (3) monoterapie dipyridamolem v dávce 2 x 200 mg/den, (4) placebo. Primárními sledovan mi klinick mi ukazateli byly CMP, úmrtí ze v ech pfiíãin a jejich souãet. Po dvou letech vedla kombinaãní protidestiãková léãba k v znamnému poklesu v skytu CMP o 37 % (p < 0,001) ve srovnání s poklesem o 18 % pfii monoterapii ASA (p = 0,013) a ve srovnání s poklesem o 16 % pfii monoterapii dipyridamolem (p = 0,039), v e proti placebu. Îádné rozdíly ve v skytu krvácení mezi jednotliv mi reïimy aktivní protidestiãkové léãby neby- Graf 3 Snížení relativního rizika (RRR) výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele (součet kardiovaskulárních úmrtí + nefatálních infarktů myokardu + nefatálních cévních mozkových příhod) při léčbě kombinací ASA + klopidogrel ve srovnání s monoterapií ASA. Analýza předem specifikovaných podskupin nemocných s manifestním onemocněním aterosklerotické etiologie (sekundární prevence) a nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, ale zatím bez zjevného onemocnění (primární prevence) ve studii CHARISMA; podle [8] Bhatt, et al., ICHS ischemická choroba srdeční, CMP cévní mozková příhoda, ICHDK ischemická choroba dolních končetin, ASA kyselina acetylsalicylová (acetylsalicylic acid), RRR snížení relativního rizika (relative risk reduction), CI meze spolehlivosti (confidence interval) Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod V17

16 Tab. 1 ÚâINNOST A BEZPEâNOST PROTIDESTIâKOVÉ LÉâBY KOMBINACÍ MALÉ DÁVKY KYSELINY ACETYLSALICYLOVÉ (ASA) S DIPYRIDAMOLEM S PRODLOUÎEN M UVOL OVÁNÍM (ERDP) VE SROVNÁNÍ S MONOTERAPIÍ KLOPIDOGRELEM VE STUDII PROFESS ukazatel ASA + ERDP klopidogrel HR (95 % CI) p úãinnost, n (%) primární ukazatel: rekurence CMP 915 (9,0) 898 (8,8) 1,01 (0,92 1,11) NS sekundární ukazatel: CMP + IM + KV úmrtí 1333 (13,1) 1333 (13,1) 0,99 (0,97 1,07) NS bezpeãnost, n (%) závaïné krvácení 419 (4,1) 365 (3,6) 1,15 (1,00 1,32) NS intrakraniální krvácení 147 (1,4) 103 (1,0) 1,42 (1,11 1,83) NS pomûr prospûch/riziko rekurence CMP + závaïné krvácení 1194 (11,7) 1156 (11,4) 1,03 (0,95 1,11) NS ASA kyselina acetylsalicylová, ERDP dipyridamol s prodlouïen m uvolàováním (extended release dipyridamol), CMP cévní mozková pfiíhoda, IM infarkt myokardu, KV kardiovaskulární, HR pomûr rizik (hazard ratio), CI meze spolehlivosti (confidence interval) podle [18] Sacco, et al., 2008 ly zji tûny. Tyto vynikající v sledky ve prospûch kombinaãní léãby v ak byly vzápûtí zpochybnûny ãetn mi limitacemi studie: (1) Ve studii nebylo provedeno pfiímé srovnání úãinnosti kombinaãní léãby proti monoterapii ASA, místo toho byly v echny léãebné reïimy porovnány proti placebu a srovnání mezi nimi navzájem bylo pouze nepfiímé. (2) PouÏitá denní dávka ASA byla niï í neï úãinné dávky vyzkou ené v klinick ch studiích. Pfii pouïití vy ích denních dávek ASA mohly b t v sledky úplnû jiné. (3) Kombinaãní léãba byla úãinnûj í neï monoterapie ASA jen v prevenci CMP, ale nikoliv v redukci IM nebo úmrtí. Nedávno byla publikována dal í klinická studie, která srovnávala úãinnost léãby kombinací malé dávky ASA s dipyridamolem proti monoterapii ASA v sekundární prevenci ischemick ch CMP a TIA. Do studie ESPRIT (European-Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial) bylo zafiazeno 2763 nemocn ch, ktefií prodûlali v posledních 6 mûsících lehãí ischemickou CMP nebo TIA, a ti byli randomizováni k open label (!!!) léãbû kombinací dipyridamolu 2 x 200 mg/den + ASA mg/ den nebo k monoterapii ASA mg/ den. Denní dávka ASA byla jako souãást kombinace, tak i v monoterapii ponechána na volbû o etfiujícího lékafie a léková forma dipyridamolu s prodlouïen m uvol- Àováním byla investigátorûm pouze doporuãena, ale nebyla mandatorní. Primárním sledovan m klinick m ukazatelem byla kombinace celkové mortality a nefatálních CMP a nefatálních IM a závaïn ch krvácení. Pfii prûmûrné dobû sledování 3,5 roku se primární klinick ukazatel objevil u 13 % pacientû léãen ch kombinací a u 16 % nemocn ch s monoterapií ASA (RRR = 0,80; p < 0,05). Ponûkud pfiekvapivû se závaïnûj í krvácivé komplikace objevily ménû ãasto pfii kombinaãní léãbû neï pfii monoterapii ASA. Studie ESPRIT je nepochybnû velmi kontroverzní a vyvolala spoustu kritiky [12, 13]. V prvé fiadû se jednalo o studii nezaslepenou. Autofii to zdûvodnili tím, Ïe chtûli ve studii co nejvíce simulovat podmínky reálného svûta. Faktem v ak je, Ïe v sledky nezaslepen ch studií mají obecnû velmi malou váhu. Velk m nedostatkem také je, Ïe volba denní dávky ASA i volba lékové formy dipyridamolu byla ponechána na rozhodnutí lékafiû. V sledkem této benevolence bylo, Ïe % nemocn ch uïívalo ASA v dávce 30 mg/den, 15 % v dávce 75 mg/den, % v dávce 100 mg/den a zbytek sledovan ch pacientû uïíval ASA v irokém rozmezí mg/den. Celkem 17 % nemocn ch uïívalo dipyridamol s okamïit m uvolàováním, jehoï délka úãinku je naprosto nedostateãná. Pouh ch 8 % nemocn ch uïívalo kombinaci dipyridamolu s prodlouïen m uvolàováním 2 x 200 mg/den + ASA 2 x 25 mg/den, která odpovídá komerãnû dostupnému pfiípravku na trhu. Distribuce dávek ASA byla v obou léãebn ch vûtvích, tj. v kombinaãní vûtvi i v monoterapii, podobná. Dal ím problémem je, Ïe tfietina nemocn ch, ktefií byli randomizováni ke kombinaãní léãbû, tuto léãbu v prûbûhu studie ukonãila pro v skyt neïádoucích úãinkû, zejména bolestí hlavy. KdyÏ byla provedena anal za typu tzv. on treatment, tedy anal za úãinnosti podle toho, jakou léãbou nemocní v prûbûhu studie skuteãnû byli léãeni, nikoliv k jaké terapii byli randomizováni (anal za intention-to-treat), nebyl mezi úãinností kombinaãní protidestiãkové léãby a monoterapie ASA zji tûn Ïádn rozdíl. A koneãnû, kritizován je i fakt, Ïe souãástí primárního sledovaného kombinovaného klinického ukazatele byly i závaïnûj í nefatální krvácivé komplikace. Jak jiï bylo uvedeno v e, pfiekvapivû vedla kombinaãní léãba k men- ímu v skytu krváciv ch komplikací neï monoterapie ASA (2,2 % vs. 3,6 %). To vzbudilo dûvodné podezfiení, Ïe lep í preventivní úãinnost kombinaãní léãby byla dána právû niï ím v skytem krvácení. Studie PRoFESS pfiímé srovnání kombinace dipyridamolu s malou dávkou ASA a klopidogrelu V sledky v ech v e uveden ch studií s protidestiãkovou léãbou v sekundární prevenci ischemick ch CMP lze shrnout následovnû [14, 15]: 1. ASA v denní dávce mg sniïuje oproti placebu rekurenci CMP a jin ch ischemick ch pfiíhod pfiibliïnû o 23 %. 2. Klopidogrel je o nûco úãinnûj í neï ASA (p = 0,043). V denní dávce 75 mg sniïuje rekurenci CMP a jin ch ischemick ch pfiíhod o necel ch 9 % více neï ASA v denní dávce 325 mg. 3. Kombinace dipyridamolu s malou dávkou ASA je v znamnû úãinnûj í neï samotná ASA (p < 0,001). Kombinace sniïuje rekurenci CMP a jin ch ischemick ch pfiíhod o % více neï ASA. Tyto závûry vedly k pfiedpokladu, Ïe kombinace dipyridamolu s malou dávkou ASA je v sekundární prevenci úãinnûj í neï monoterapie klopidogrelem, a tento pfiedpoklad se stal základem pro oficiální doporuãení k sekundární prevenci CMP [16, 17]. Nicménû, pfiímé srovnání obou preventivních protidestiãkov ch strategií bylo provedeno aï v nedávno ukonãené a publikované megastudii PRoFESS [18]. V této dvojitû zaslepené randomizované studii v uspofiádání 2 x 2 faktoriál byla jednak testována úãinnost blokátoru receptorû pro angiotenzin II telmisartanu oproti placebu a jednak dva protidestiãkové léãebné reïimy kombinace malé dávky ASA (2 x 25 mg dennû) s dipyridamolem s prodlouïen m uvolàováním (2 x 200 mg dennû) proti monoterapii klopidogrelem (75 mg dennû). Primárním sledovan m ukazatelem úãinnosti byla rekurence CMP jakékoliv etiologie. Studie byla uspofiádána k prûkazu non-inferiority obou preventivních protidestiãkov ch reïimû s následn m testováním superiority kombinaãní léãby (která se pfiedpokládala). Do studie bylo zafiazeno celkem nemocn ch po nedávno prodûlané ischemické CMP, ktefií byli sledováni po prûmûrnou dobu 2,5 roku. Rekurující CMP se objevila u 916 (9 %) nemocn ch, ktefií uïívali kombinaãní léãbu, V18 Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod

17 a u 898 (8,8 %) nemocn ch, ktefií uïívali klopidogrel. Ve v skytu rekurujících CMP tedy nebyl mezi obûma léãebn mi strategiemi vûbec Ïádn rozdíl (HR = 1,01; 95% CI: 0,92 1,11). Ani ve v skytu velk ch kardiovaskulárních pfiíhod (souãet CMP + IM + kardiovaskulárních úmrtí) nebyl mezi obûma skupinami zji tûn Ïádn rozdíl. Pfii kombinaãní léãbû se ale objevilo více krvácení (HR = 1,15) vãetnû krvácení intrakraniálních (HR 1,42). âisté riziko rekurující CMP nebo krvácivé komplikace v ak bylo mezi obûma skupinami prakticky stejné (HR = 1,03), viz tab. 1. Závûrem studie PRoFESS tedy je, Ïe mezi sekundární prevencí CMP kombinací malé dávky ASA a dipyridamolu a monoterapií klopidogrelem není Ïádn v znamn rozdíl. Trend k men ímu v skytu krvácení a lep í sná enlivost upfiednostàují klopidogrel, ale absolutní rozdíl je mal. Co vypl vá pro klinickou praxi 1. Stávající doporuãení pro sekundární prevenci CMP doporuãují ASA, kombinaci malé dávky ASA s dipyridamolem s prodlouïen m uvolàováním a klopidogrel jako pfiijatelné strategie poãáteãní protidestiãkové léãby [16, 17]. Na základû v sledkû star ích studií ESPS-1 a ESPS- -2 a velmi kontroverzní studie ESPRIT tato doporuãení jednoznaãnû preferují jako úãinnûj í kombinaci malé dávky ASA s dipyridamolem pfied samotnou ASA. 2. Pfiedpokládaná superiorita kombinace malé dávky ASA s dipyridamolem s prodlouïen m uvolàováním nad monoterapií klopidogrelem [15], která vyplynula z nepfiím ch srovnání v sledkû klinick ch studií vãetnû síèové metanal zy, se pfii pfiímém srovnání ve velké klinické studii PRoFESS nepotvrdila [18]. Kombinace nejenïe neprokázala superioritu nad klopidogrelem (pfiestoïe se to na základû nepfiím ch srovnání v sledkû pfiedcházejících studií evidentnû chybnû pfiedpokládalo), ale nedosáhla ani limitû non- -inferiority [13]. 3. Obecnû pak platí, Ïe v sledky klinick ch studií jsou nûkdy iracionální a logika, která platí v matematice, v nich neplatí. Tak napfi. pfii interpretaci v sledkû klinick ch studií evidentnû neplatí, Ïe kdyï A je lep- í neï B a B je lep í neï C, je nezbytnû A lep í neï C. Nepfiímá srovnání v sledkû klinick ch studií vãetnû tzv. síèov ch metaanal z (network meta-analysis) mohou b t zavádûjící a chybná. Nemohou nahradit pfiímé srovnání léãiv nebo léãebn ch postupû, pokud je takové srovnání v klinické studii moïné. Metaanal za klinick ch studií v sekundární prevenci CMP protidestiãkovou léãbou vãetnû studie PRoFESS názornû demonstruje, Ïe získání vût ího mnoïství informací mûïe statistickou nejistotu paradoxnû zv it namísto sníïit a zmen- it jednoznaãnost léãebn ch doporuãení a rozhodnutí [13]. 4. A koneãnû poslední obecn závûr, kter by mûl b t z pfiíbûhu protidestiãkové léãby v sekundární prevenci CMP uãinûn, je, Ïe úãinnost by nemûla b t jedin m a rozhodujícím ukazatelem pfii rozhodování o tom, jak protidestiãkov lék nebo kombinaci zvolit. V úvahu musí b t brána také sná enlivost jednotliv ch léãiv, v skyt neïádoucích úãinkû a riziko krvácení. V neposlední fiadû musí b t vzaty v úvahu i náklady na léãbu, které se v pfiípadû protidestiãkov ch lékû li í aï stonásobnû! Evidentnû nejdûleïitûj í je po prodûlané ischemické CMP zaãít nemocnému preventivnû podávat jak koliv protidestiãkov lék. Je moïné, Ïe vítûzem usilovného hledání superaspirinû bude ASA samotná. Pfievzato z Remedia 2/2009 Literatura [1] Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al. Heart disease and stroke statistics 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117: e25 e146. [2] Kalina M, et al. Cévní mozková pfiíhoda v medicínské praxi. Triton, Praha, [3] Antiplatelet Trialists' Collaboration. Secondary prevention of vascular events by prolonged antiplatelet therapy. Br Med J 1988; 296: [4] Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy on various categories of patients. Br Med J 1994; 308: [5] Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 324: [6] CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: [7] Dinner HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo- -controlled trial. Lancet 2004; 364: [8] Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: [9] European Stroke Prevention Study Group. European stroke prevention study. Stroke 1990; 21: [10] Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European stroke prevention study 2. Dipyridamol and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1966; 143: [11] Halkes PH, van Gijn J, Kappele LJ, et al. Aspirin plus dipyridamol versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial Lancet 2006; 367: [12] Diener HC. How much esprit is in ESPRIT? Stroke 2006; 37: [13] Kent DM, Thaler DE. Stroke prevention insights from incoherence. N Engl J Med 2008; 359: [14] Van de Griend JP, Saseen JJ. Combination antiplatelet agents for secondary prevention of ischemic stroke. Pharmacotherapy 2008; 28: [15] Thijns V, Lemmens R, Fieuws S. Network meta- -analysis: simultaneous meta-analysis of common antiplatelet regimens after transient ischaemic attack or stroke. Eur Heart J 2008; 29: [16] Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: [17] European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack Cerebrovasc Dis 2008; 25: [18] Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamol versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008; 359: Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových příhod V19

18 Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkov ch pfiíhod Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Souhrn Bultas J. Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkových příhod. Remedia 2009; 19: V etiopatogenezi cévních mozkových příhod hrají důležitou úlohu vedle faktorů neovlivnitelných (např. věk či genetická výbava) též faktory ovlivnitelné, zejména přítomnost hypertenze, dyslipidémie, kuřáckého návyku, diabetu či fibrilace síní. V etiopatogenezi řady těchto jednotek, zvláště však hypertenze, diabetu či fibrilace síní, má velký význam hyperaktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Nepřekvapí proto, že blokáda systému RAAS patří k účinným zbraním nejen v primární, ale ještě více v sekundární prevenci tranzitorních či proběhlých mozkových příhod. Po překonané příhodě je-li přítomna hypertenze vede léčba inhibitory ACE, konkrétně ramiprilem či perindoprilem, k významnému poklesu výskytu recidiv téměř o třetinu, léčba sartany, zejména telmisartanem, o pětinu. Též u normotenzních nemocných po mozkové příhodě byla doložena účinnost inhibitorů ACE (zvláště perindoprilu v kombinaci s diuretikem indapamidem) ve snížení výskytu recidiv cerebro- či kardiovaskulárních příhod o více než třetinu. U sartanů zatím přesvědčivý doklad o příznivém efektu u normotenzních nemocných po mozkové příhodě podán nebyl. Shrneme-li, pak nemocní po proběhlém iktu či tranzitorní ischémii jsou indikováni nejen k léčbě hypolipidemické a antitrombotické, ale též k inhibici systému RAAS, optimálně s použitím inhibitorů ACE. Klíčová slova: iktus tranzitorní ischemická ataka inhibitory ACE sartany sekundární prevence systém renin-angiotenzin-aldosteron. Summary Bultas J. Renin-angiotensin-aldosterone system blockers in the secondary prevention of stroke. Remedia 2009; 19: In the etiopathogenesis of stroke, a major role is played, on the one hand, by nonmodifiable factors such as age or genetic background and, on the other hand, by modifiable factors, in particular hypertension, dyslipidemia, smoking habits, diabetes or atrial fibrillation. Hyperactivation of the renin-angiotensin-aldosterone (RAA) axis is of primary relevance e.g. to the development of hypertension, diabetes and atrial fibrillation. Unsurprisingly, blockade of the RAA system is a potent option not only for the primary but even more for the secondary prevention of transient ischemic attack or recurrent stroke. In hypertensive post-stroke patients, ACE inhibitors, more precisely ramipril or perindopril, are effective in significantly reducing recurrences, almost by one third, and sartans, in particular telmisartan, reduce the risk by one fifth. In normotensive post-stroke patients, ACE inhibitors (particularly perindopril in combination with a diuretic agent, indapamide) have proved effective in reducing the risk of recurrent cerebrovascular and cardiovascular events by more than one third. No compelling evidence of benefit of sartans to normotensive post-stroke patients has been observed. In summary, apart from hypolipidemic and antithrombotic therapy, blockade of the RAA system, preferably with ACE inhibitors, is also indicated for use in the treatment of patients after stroke or transient ischemic attack. Key words: stroke transient ischemic attack ACE inhibitors sartans secondary prevention renin-angiotensin-aldosterone axis. Cerebrovaskulární pfiíhody patfií, spolu s kardiovaskulárními a onkologick mi chorobami, do silné trojky nemocí decimujících populaci na eho socioekonomického regionu. Prvé atace mozkové pfiíhody podlehne témûfi polovina postiïen ch; ti, ktefií iktus pfiekonají, mají aï 20% pravdûpodobnost recidivy pfiíhody jiï bûhem prvého roku, do pûti let pak mûïeme oãekávat dal í ataku u více neï tfietiny nemocn ch. Z tûchto chmurn ch dat vypl vá dûleïitost úãinné prevence recidivy mozkov ch pfiíhod. V souãasné dobû je sekundární prevence ischemick ch mozkov ch pfiíhod zaloïena na úãinné léãbû antitrombotické (reprezentované zejména kyselinou acetylsalicylovou, klopidogrelem ãi tiklopidinem, eventuálnû kombinací kyseliny acetylsalicylové s dipyridamolem). V sekundární prevenci ischemick ch mozkov ch pfiíhod se dále zásadním zpûsobem uplatàuje léãba antiaterogenní, zde vévodí postupy upravující dyslipidémii (zvlá tû podávání statinû), ukonãení kufiáctví (i pasivního), a dûsledná léãba hypertenze ãi diabetu. U pfiíhod hemoragick ch, které jsou pfiíãinou asi 10 % iktû, klademe na prvém místû dûraz na optimální kontrolu krevního tlaku, hypolipidemickou léãbu, protikufiáckou intervenci a opût na dûslednou prevenci a léãbu diabetu. Jak v léãbû pfiíhod ischemick ch, tak hemoragick ch hraje klíãovou úlohu úãinná léãba hypertenze. Cílem není jen sníïení krevního tlaku na optimální hodnoty, ale i v bûr antihypertenziva s nejvût ím vlivem na sníïení rizika mozkov ch i jin ch kardiovaskulárních pfiíhod. ada studií dokumentovala srovnateln efekt základní fiady antihypertenziv (tj. inhibitorû ACE, sartanû, blokátorû kalciov ch kanálû, β-blokátorû ãi thiazidov ch diuretik a indapamidu) na pokles krevního tlaku (graf 1), nicménû sní- Ïení v skytu mozkov ch pfiíhod bylo závislé na v bûru antihypertenziva. Na jedné stranû je patrn nejv raznûj í úãinek inhibitorû ACE, na stranû druhé nejniï í efekt β-blokátorû (graf 2). Nutno zdûraznit, Ïe tento rozdíl je patrn pouze pfii hodnocení mozkov ch pfiíhod, v prevenci kardiovaskulárních onemocnûní naopak β-blokátory patfií k nejv znamnûj ím. Máme-li tak v znamné rozdíly mezi antihypertenzivy v prevenci v skytu a recidivy iktu, podívejme se na pravdûpodobné pfiíãiny, proã inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) patfií k nejúãinnûj ím terapeutick m postupûm. Jaká je úloha systému RAAS? Fylogeneticky je RAAS jedním z nejstar ích defenzivních systémû. V dobû, kdy se první obratlovci stûhovali na sou, bylo nutno zajistit optimální homeostázu i ve zmûnûném prostfiedí, tedy zabránit ztrátám iontû i soli a udrïet dostateãn krevní tlak. Z fiady systémû kontrolujících základní funkce obranu a zánût ãi integritu cév a cirkulaci se u obojïivelníkû vydûlil systém RAAS, kter pak u suchozemcû v raznû posílil. Skuteãnost, Ïe primární mechanis- V20 Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkových příhod

19 my umoïàující pfieïití ÏivoãichÛ mûly komplexní funkci, si s sebou tento systém nese i po dal í miliony let a nepfiekvapí nás velmi úzk vztah regulace hemostázy k regulaci zánûtliv ch i hemostatick ch pochodû. V vojem se tento systém stal robustním a k zaji tûní optimální rovnováhy bylo nutno zapojit i plejádu mechanismû kontrolních. Pátefií celého systému je osa RAAS vedoucí k uvolnûní angiotenzinu II (AII) a aldosteronu [1 obr. 1a]. Pro AII je klíãov m receptor AT 1, kter udrïuje dostateãn cirkulující volum, zvy uje krevní tlak a aktivuje reparaãní (zánûtlivé) a trombotické pochody. Aldosteron potencuje pûsobení AII sv m mineralokortikoidním efektem, kdy dominuje retence sodíku. Mineralokortikoidní receptory v ak jsou pfiítomny téï v myokardu a v cévní stûnû, kde navodí proliferaci vaziva s následn m poklesem kontraktility a poddajnosti myokardu ãi fixují zv enou rezistenci remodelací cévní stûny. Jak jiï bylo zmínûno, v posledních letech víme daleko více i o systémech kontrolních, tj. vazodilataãních, natriuretick ch a antiproliferaãních. Tak napfiíklad v cévû posti- Ïené zánûtem (napfi. v rámci aterogeneze) jsou exprimovány i receptory AT 2 aat 4, jeï naopak, zv ením nabídky oxidu dusnatého (NO), v e uvedené úãinky stimulace receptoru AT 1 tlumí. I tyto receptory jsou stimulovány AII, nicménû nejsou blokovány sartany. Druh m kontrolním mechanismem je systém kininov, jehoï klíãov pûsobek bradykinin sv m diuretick m a vazodilataãním efektem (zv ením nabídky NO) sni- Ïuje v sledn dopad stimulace receptorû AT 1 ãi aldosteronu. Spoleãn m jmenovatelem u obou systémû je ACE, enzym konvertující angiotenzin I (AI) na AII a souãasnû tûpící bradykinin na degradaãní produkty. Dal ím hráãem, opût s vazodilataãním, natriuretick m a diuretick m efektem, je komplex natriuretick ch peptidû typu A, B ãi C ãi angiotenzin 1-7. Natriuretické peptidy jsou uvolàovány napfiíklad pfii akutní dilataci srdeãních síní ãi komor, angiotenzin 1-7 se tvofií pfii zv ené nabídce AI ãi AII (tedy jak pfii podávání inhibitorû ACE, tak sartanû). K dokreslení komplexnosti je nutné zmínit úãinek reninu nejen jako enzymu, ale téï jako mitotického pûsobku stimulujícího proliferaci elementû cévní stûny [1 obr. 1b]. Graf 1 Srovnání poklesu systolického (stk) a diastolického (dtk) krevního tlaku při monoterapii různými antihypertenzivy (n > ; Health Technology Assessment, 2003). Graf 2 Snížení výskytu cévních mozkových příhod (CMP) v primární i sekundární prevenci v závislosti na podaném antihypertenzivu; (n > ; Health Technology Assessment, 2007). Graf 3 Snížení výskytu recidiv cévních mozkových příhod (CMP) po léčbě inhibitory ACE ve studii PROGRESS (n > 6 000; 3,9 roku; perindopril 4 mg/den indapamid); podle [8] PROGRESS Collaborative Group, Jsou rozdíly ve zpûsobu inhibice systému RAAS? V souãasnosti máme fiadu moïností tlumení aktivity systému RAAS: inhibovat uvolnûní reninu po fyziologick ch podnûtech (napfi. β-blokátory), zamezit pûsobení reninu jako enzymu i jako promitotického hormonu (inhibitory reninu aliskiren), blokovat konverzi AI na AII (inhibitory ACE), zamezit pûsobení AII na receptory AT 1 (sartany) ãi inhibovat pûsobení aldosteronu na mineralokortikoidní receptory (inhibitory aldosteronu spironolakton ãi eplerenon). Efekt jednotliv ch lékov ch skupin se v znamnû li í. Ovlivnûní v deje reninu β-blokátory je relativnû slabé a v praxi se uplatní pouze v antihypertenzním pûsobení. Podobn, ale daleko intenzivnûj í je útlum osy RAAS inhibitory reninu, blokována je nejen základní osa, ale téï aktivita (pro)reninového receptoru a angiotenzinu 1-7 [1 obr. 1b]. Naopak inhibitory ACE vedle sníïení nabídky AII zvy ují nabídku reninu a tak i stimulaci (pro)reninového receptoru a v znamnû zvy ují dostupnost bradykininu (sníïením jeho degradace) [1 obr. 1c]. ACE se navíc úãastní téï biokonverze fiady dal ích látek, zejména neurohormonû typu neuropeptidu Y, takïe blokáda jejich degradace mûïe vést k dráï- Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkových příhod V21

20 dûní centra pro ka el. Koneãnû sartany selektivnû inhibují receptor AT 1 a zv ením hladiny AI a AII stimulují i nabídku angiotenzinu 1-7 a aktivují receptory AT 2 aat 4. Bradykinin je naopak ovlivnûn minimálnû [1 obr. 1d]. Shrneme-li, pak rûzné zpûsoby blokády osy RAAS mají odli n dopad na aktivitu obdobnû dûleïit ch systémû paralelních, ãasto s opaãn m fyziologick m pûsobením. Proto nelze pokládat jednotlivé skupiny léãiv uïívané k inhibici systému RAAS za rovnocenné. Existují rozdíly ve farmakodynamickém pûsobení díky aktivitû bradykininu mají inhibitory ACE silnûj í antihypertenzní efekt a vût í efekt na úpravu endoteliální dysfunkce, na druhé stranû sartany jsou lépe sná eny, neobjevuje se ka el. Jak pûsobí inhibice systému RAAS v profylaxi cerebrovaskulárních pfiíhod? Blokáda osy RAAS se pfiíznivû projeví na nûkolika úrovních. Zfiejmû nejv znamnûj í je pfiím antihypertenzní úãinek, nicménû jistû se uplatní téï metabolick efekt (zv ení nabídky NO s úpravou endoteliální dysfunkce a zv ení senzitivity k inzulinu). V profylaxi mozkov ch pfiíhod je v znamné i zabránûní remodelace srdeãních oddílû zejména síní, coï sníïí riziko vzniku a recidivy fibrilace síní, v znamného faktoru pfiíhod vznikajících na tromboembolickém podkladû. Jak v znamn je podíl jednotliv ch sloïek, mûïeme jen odhadovat, u rûzn ch klinick ch stavû se bude li it. Je rozdíl mezi inhibitory ACE a sartany? Je rozdíl mezi hypertoniky a normotoniky? Prvé doklady o pfiíznivém efektu blokády systému RAAS na incidenci cerebrovaskulárních pfiíhod byly podány pro inhibitory ACE a posléze téï pro sartany. ada studií u hypertonikû dokumentovala pokles rizika mozkov ch pfiíhod fiádovû o tfietinu v rámci primární prevence i u nemocn ch s rûzn mi typy kardiovaskulárního posti- Ïení. Srovnat efekt inhibitorû ACE se sartany je obtíïné, nejsou dostupné prognostické studie s obûma skupinami v primární, natoï v sekundární profylaxi cerebrovaskulárních pfiíhod. Pouze nepfiímé srovnání obou skupin proti placebu hovofií ve prospûch inhibitorû ACE, nicménû pokud není dostupná anal za typu head to head, nejsou závûry konkluzivní. Podobnû jsme na tom i pfii srovnání inhibitorû ACE ãi sartanû s jin mi skupinami antihypertenziv. Na Graf 4 Ovlivnění výskytu recidiv cévních mozkových příhod (CMP) a kardiovaskulárních (KV) příhod a) po léčbě perindoprilem a indapamidem ve studii PROGRESS (n > 4000 po CMP; 4 roky); b) po léčbě telmisartanem ve studii PRoFESS (n > po CMP; 2,5 roku); podle [8, 9] PRO- GRESS Collaborative Group, 2001; Yusuf, et al., základû v sledkû studie ASCOT-BPLA mû- Ïeme jen fiíci, Ïe antihypertenzní kombinace inhibitoru ACE (perindoprilu) a blokátoru kalciového kanálu (amlodipinu) byla v raznû v hodnûj í neïli kombinace β-blokátoru s diuretikem dokumentován byl v znamn pokles v skytu mozkov ch pfiíhod o 23 % a pokles mortality o 11 % [2]. Studie ov em nebyla smûfiována na sekundární prevenci mozkov ch pfiíhod. V této indikaci v ak máme v sledky studie se sartany. Ve studii MOSES je vzájemnû porovnáván eprosartan s blokátorem kalciového kanálu nitrendipinem u hypertonikû po iktu [3]. Mortalita a vaskulární morbidita poklesla pfii léãbû sartanem o 21 % více neïli ve vûtvi blokátoru kalciového kanálu. Metaanal za úãinnosti rûzn ch sartanû proti amlodipinu u hypertonikû s rûzn mi typy kardio- a cerebrovaskulárních pfiíhod v ak superioritu sartanû nepotvrdila, naopak v prevenci mozkov ch pfiíhod byl úãinnûj í amlodipin [4]. Shrneme-li, pak optimálním pfiístupem k profylaxi mozkov ch pfiíhod u hypertonikû je pravdûpodobnû kombinaãní léãba zaloïená na blokádû RAAS inhibitorem ACE ãi sartanem spolu s blokátorem kalciového kanálu, optimálnû s amlodipinem. Údaje o v hodnosti inhibice RAAS v prevenci iktû u hypertenzní populace jsou dávno lékafiské vefiejnosti známy a vyuïití tûchto poznatkû se stalo souãástí kaïdodenní praxe. Daleko zajímavûj í jsou proto v sledky preventivní blokády osy RAAS u normotonikû. Odpovûì na otázku, zda i v rizikové populaci normotonikû ãi u nemocn ch s mírnou hypertenzí je indikována blokáda RAAS inhibitorem ACE, podaly hned dvû studie HOPE a EUROPA [5, 6]. V skyt iktû klesl ve studii HOPE s ramiprilem o 32 %, efekt u normotenzních pacientû byl pfiitom plnû vyjádfien a neli il se v znamnû od hypertonikû. Efekt iniciální léãby inhibitorem ACE pfietrvával pfiitom je tû fiadu let po ukonãení vlastní studie [7]. Zatímco uvedené klíãové studie HOPE a EUROPA se zab valy pfieváïnû nemocn mi s kardiovaskulárním postiïením, studie PROGRESS byla urãena k tomu, aby pfiinesla odpovûì na otázku, jak je pfiínos inhibitorû ACE u nemocn ch po ischemické ãi hemoragické mozkové pfiíhodû [8]. V této studii byl pfii kombinaãní léãbû perindoprilem s diuretikem indapamidem dokumentován pokles v skytu recidiv mozkové pfiíhody o 43 %! V celé skupinû, tj. pfii léãbû perindoprilem indapamidem, klesl poãet recidiv cerebrovaskulárních pfiíhod o 28 % a v skyt kardiovaskulárních pfiíhod o 26 %. Pfii sledování úãinnosti vzhledem k etiologii pfiíhody byl pozorován nejvût í pfiínos u krvácení do CNS (graf 3). Efekt u hypertonikû a normotonikû byl zcela srovnateln (graf 4a). Shrneme-li, pak efekt inhibitorû ACE, konkrétnû perindoprilu a ramiprilu, je dokumentován u rizikov ch nemocn ch v pre- V22 Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkových příhod

21 venci v skytu mozkové pfiíhody i její recidivy u hypertonikû, stejnû jako u normotonikû. Pfiidání diuretika tento efekt potencuje. Jak je tomu v ak u sartanû? Obdobnou studií, jako byla PROGRESS s perindoprilem, byla studie PRoFESS s telmisartanem [9]. I v této studii byl pozorován v znamn pokles v skytu recidiv mozkov ch pfiíhod. Na rozdíl od inhibitoru ACE byla v ak úãinnost telmisartanu prokazatelná pouze u hypertonikû. Rozdíl mezi obûma skupinami byl v znamn (graf 4b). Zdá se tak, Ïe u inhibitorû ACE se vedle antihypertenzního efektu uplatàuje protektivní efekt na endoteliální dysfunkci, zatímco u sartanû je pfiítomen pfieváïnû efekt antihypertenzní. Proto byla úãinnost inhibitorû ACE prokázána i u normotonikû. Pro efekt inhibitorû reninu v profylaxi mozkov ch pfiíhod nemáme v souãasné dobû Ïádné doklady, bohuïel ani není registrována Ïádná prospektivní studie v této indikaci. Obdobnû není k dispozici, není uskuteãàována ani plánována Ïádná studie v této indikaci s antagonisty mineralokortikoidních receptorû, tj. s eplerenonem ãi se spironolaktonem [10]. Graf 5 Srovnání poklesu výskytu cévních mozkových příhod (CMP) a infarktů myokardu (IM) při podávání kombinace inhibitorů ACE s jinými antihypertenzivy (n > ; Health Technology Assessment, 2003). Je v hodná duální inhibice systému RAAS? V léãbû hypertenze je velmi v hodná kombinace antihypertenziv, téï v profylaxi recidivy mozkov ch pfiíhod byl dokumentován pfiízniv efekt inhibitorû ACE ãi sartanû s jin mi antihypertenzivy (graf 5). Je v ak v hodná také duální inhibice systému RAAS podáváním kombinace inhibitoru ACE a sartanu? Nejprve se podívejme, jak efekt má podávání této kombinace na samotn pokles krevního tlaku. Nejrozsáhlej í anal za 14 antihypertenzních studií dokumentovala relativnû mal efekt na pokles krevního tlaku [11]. Zatímco kombinace inhibitorû ACE s diuretiky vedla k poklesu sytolického tlaku témûfi o 10 mm Hg, kombinací inhibitoru ACE se sartanem bylo dosaïeno poklesu pouze o 2 mm Hg, tedy v raznû men ího neï aditivního úãinku. Ani v prevenci kardiovaskulárních pfiíhod není kombinace pfiínosná. Ve studii ONTARGET nevedla kombinovaná léãba ramiprilem a telmisartanem k poklesu morbidity a mortality, navíc se zv il v skyt neïádoucích úãinkû [12]. K podobnému závûru, tj. neracionálnosti kombinace inhibitorû ACE se sartany, dospûli po komplexní anal ze efektu duální léãby i v dal ích indikacích téï jiní autofii [13]. Graf 6 Snížení výskytu recidiv cévních mozkových příhod (CMP) multifaktoriální intervencí; ASA kyselina acetylsalicylová. Jak je závûr pro klinickou praxi? Shrneme-li, pak blokáda osy RAAS vede nejen k úpravû krevního tlaku, k úpravû endoteliální dysfunkce a ke zlep ení regulace homeostázy, ale máme doklady o pfiíznivém vlivu inhibice systému i v prevenci cévních mozkov ch pfiíhod u nemocn ch s hypertenzí, u normotonikû ãi hypertonikû se zv en m cerebro- ãi kardiovaskulárním rizikem ãi v prevenci recidivy cerebrovaskulárních pfiíhod u nemocn ch s hypertenzí. V tûchto indikacích byla u hypertonikû prokázána úãinnost jak inhibitorû ACE, tak sartanû. Ve v skytu mozkov ch pfiíhod ãi jejich recidivy je moïno oãekávat pokles asi o tfietinu. Naproti tomu u nemocn ch normotenzních po probûhlé pfiíhodû je dokumentován pfiízniv vliv inhibitorû ACE, zejména jsou-li kombinovány s diuretikem. Pro skupinu sartanû zatím efekt doloïen nebyl. Pfii v bûru optimálního léãiva nutno vzít v úvahu, Ïe vût ina studií byla provedena s perindoprilem ãi s ramiprilem, je proto racionální pfii intervenci vybrat pfiednostnû z tûchto dvou látek. TéÏ ve dvou velk ch retrospektivních anal zách vycházejících z reálné praxe se ukázalo, Ïe dopad na mortalitu a morbiditu v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnûní byl u tûchto dvou inhibitorû ACE v znamnû nejpfiíznivûj í [14, 15]. Rozhodování o optimálním sartanu je z pohledu medicíny zaloïené na dûkazech obtíïnûj í. Nicménû pfii omezení dostupnosti sartanû v âr na telmisartan, valsartan a losartan by mohl b t pfii v bûru léãby upfiednostnûn telmisartan. Jeho v hodou jsou pfiíznivé farmakokinetické vlastnosti s dlouh m úãinkem a s nízk m potenciálem k lékov m interakcím, navíc i v sledky studie ONTARGET u rizikové populace podporují tento v bûr. Závûrem nutno zdûraznit, Ïe problémem souãasnosti nejsou málo úãinná léãiva (graf 6), ale nedostateãn poãet indikovan ch nemocn ch, kter m není léãba poskytnuta, a skuteãnost, Ïe zdaleka ne v ichni nemocní jsou léãeni optimální kombinací léãebn ch postupû. Pfievzato z Remedia 2/2009 Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkových příhod V23

22 Literatura [1] Bultas J. Osa renin-angiotenzin-aldosteron pûl století od objasnûní funkce a stále nová pfiekvapení. Remedia 2008; 18: [2] Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: [3] Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: [4] Wang JG, Li Y, Franklin SS, Safar M. Prevention of stroke and myocardial infarction by amlodipine and Angiotensin receptor blockers: a quantitative overview. Hypertension 2007; 50: [5] Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: [6] Fox KM. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: [7] Bosch J, et al. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112: [8] PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: [9] Yusuf S and PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: [10] (nav tíveno ) [11] Doulton TW, He FJ, MacGregor GA. Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension 2005; 45: [12] ONTARGET Investigators, Yusuf S, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: [13] Messerli FH. The sudden demise of dual reninangiotensin system blockade or the soft science of the surrogate end point. J Am Coll Cardiol 2009; 53: [14] Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, et al. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008;178: [15] Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med 2004; 141: V24 Blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron v sekundární prevenci cévních mozkových příhod

23 Prevence cévních mozkov ch pfiíhod hypolipidemickou léãbou MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Vrablík M. Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léčbou. Remedia 2009; 19: Vztah mezi výskytem cévních mozkových příhod (CMP) a hladinami krevních lipidů a lipoproteinů i význam léčby dyslipidémie v prevenci iktů jsou stále předmětem odborných debat. Hlavním zdrojem zájmu je na první pohled nápadný rozpor mezi výsledky epidemiologických observačních studií a intervenčních sledování. Zatímco epidemiologické práce ukazují, že neexistuje vztah mezi hladinou sérového cholesterolu a výskytem CMP, klinické studie s hypolipidemiky mimo jakoukoli pochybnost ukázaly, že snižování hladin celkového a LDL cholesterolu významně snižuje riziko mozkové ischémie bez nepříznivého vlivu na výskyt hemoragických iktů. Z tohoto hlediska je nejlépe dokumentován význam léčby hypercholesterolémie statiny, ale máme i důkazy z klinických studií svědčící o příznivém ovlivnění dalších složek plazmatického lipidového spektra konkrétně o snižování koncentrace triglyceridů a zvyšování koncentrace HDL cholesterolu při léčbě fibráty. Vliv použití ostatních hypolipidemik na výskyt CMP je dokumentován podstatně méně. Ezetimib, niacin, pryskyřice a případně další léčiva ovlivňující plazmatické lipidy budeme u nemocných ve vysokém riziku nebo již po prodělaném iktu používat jako doplněk výše uvedených farmakologických postupů. V souladu s platnými doporučeními odborných společností lze hypolipidemickou léčbu považovat za nutnou součást terapie u všech nemocných po prodělané ischemické cévní mozkové příhodě nebo tranzitorní ischemické atace. Klíčová slova: cévní mozková příhoda iktus dyslipidémie statiny fibráty ezetimib niacin prevence. Summary Vrablik M. Stroke prevention by lipid lowering therapy. Remedia 2009; 19: The relation between the incidence of stroke and blood levels of lipids and lipoproteins and the role of dyslipidemia therapy in stroke prevention are still discussed. Attention is paid in particular to the striking discrepancy between the results of epidemiological observation studies and intervention studies. While the epidemiological studies have shown no correlation between the serum cholesterol level and stroke incidence, the clinical studies with lipid lowering agents have unambiguously shown that lowering total and LDL cholesterol significantly decreases the risk of cerebral ischemia without any negative effect on the incidence of hemorrhagic stroke. From this point of view, the importance of statins in treating hypercholesterolemia is best documented, but there is also evidence from clinical trials indicative of positive effects on other parts of plasma lipid spectrum specifically of reducing triglyceride levels and increasing HDL cholesterol levels by fibrate therapy. Effects of other lipid lowering agents on stroke incidence are considerably less documented. Ezetimibe, niacin, resin and possibly other agents effective in lowering plasma lipid levels will be used in high-risk or post-stroke patients in addition to the above-mentioned pharmaceutical therapies. In accordance with the state of the art guidelines, the lipid lowering therapy is to be considered as an essential part of the treatment in any patient after ischemic stroke or transient ischemic attack. Key words: cerebrovascular event stroke dyslipidemia statins fibrates ezetimibe niacin prevention. Dyslipidémie a cévní mozková pfiíhoda cholesterolov paradox Termínem cholesterolov paradox je tradiãnû oznaãována déle známá skuteãnost. Zatímco zv ená hladina celkového a LDL cholesterolu v plazmû je nezávisl m rizikov m faktorem vzniku aterosklerózy a ischemické choroby srdeãní, nebyl prokázán jednoznaãn vztah mezi zv enou hladinou celkového a LDL cholesterolu a v skytem cévních mozkov ch pfiíhod (CMP) [1, 2]. SniÏování hladin cholesterolu a intervence dyslipidémie zejména s pouïitím statinû sniïuje riziko první i opakované ischemické cévní mozkové pfiíhody a na v skyt mozkové hemoragie má vliv neutrální. Paradox je dovr en dobfie dokumentovan m vztahem mezi závaïností aterosklerotického postiïení karotického povodí a hladinami sérov ch aterogenních lipidû. Pfiitom ateroskleróza karotid je v znamn m rizikov m faktorem CMP [3]. Tyto diskrepance stále provokují odbornou vefiejnost k hledání vysvûtlení, jichï zatím byla navrïena celá fiada. Jedním z nejdûleïitûj ích je obtíïná srovnatelnost epidemiologick ch studií a jejich metodologické limitace, které byly problémem zejména prvních sledování dokumentujících absenci korelace mezi v skytem CMP a cholesterolémií. Zásadním matoucím faktorem vût iny uveden ch anal z je nedostateãná klasifikace pfiíãiny iktû. Pouze 30 % v ech CMP je aterotrombotické etiologie, a právû tady bychom oãekávali nejtûsnûj í vztah k hladinám krevních lipidû. V epidemiologick ch sledováních je pfiitom asi 50 % mozkov ch pfiíhod oznaãeno jako nejasné pfiíãiny. PfiibliÏnû 15 % hodnocen ch iktû je hemoragick ch a u tûch je vztah k hladinám cholesterolu v plazmû inverzní nízká cholesterolémie zvy uje riziko mozkového krvácení [4]. Hodnocení ischemick ch a hemoragick ch iktû souãasnû tak logicky minimalizuje vliv sledovan ch lipidov ch hladin na riziko iktu. Pfii hledání souvislostí mezi rizikem CMP a biochemick m ukazatelem (plazmatick mi lipidy) je také nutné vzít v úvahu zmûny hladin sledovaného markeru navozené samotnou CMP. Podobnû jako u akutních koronárních syndromû klesá v akutní fázi CMP hladina cholesterolu ve srovnání s bazálními podmínkami. V prûbûhu nûkter ch epidemiologick ch sledování byly stanoveny pouze koncentrace celkového cholesterolu (napfi. studie MRFIT). Pfiitom v znam hladiny HDL cholesterolu (HDL-c) pro urãení rizika CMP je dnes jasnû prokázán a pomûr celkového a HDL-c je z hlediska rizika CMP povaïován za nejdûleïitûj í ze v ech bûïn ch lipidov ch ukazatelû [5, 6]. Toto jsou nûkterá z moïn ch vysvûtlení diskrepantních nálezû mezi epidemiologick mi a intervenãními studiemi sledujícími vztah dyslipidémie, hypolipidemické léãby a cévních mozkov ch pfiíhod, které souhrnnû oznaãujeme jako cholesterolov paradox. PfiipomeÀme si proto základní údaje z observaãních studií a z klinick ch hodnocení s hypolipidemickou léãbou sledujících ovlivnûní rizika iktû. Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léčbou V25

24 Dyslipidémie a cévní mozková pfiíhoda v epidemiologick ch studiích Ve snaze roz ifrovat cholesterolov paradox byla uspofiádána a v roce 1995 publikována první anal za Prospective Studies Collaboration (PSC) [7]. Práce shrnula v sledky 45 prospektivních epidemiologick ch studií s délkou sledování 5 30 let, v nichï bylo zaznamenáno pfiípadû cévní mozkové pfiíhody. Vût ina z nich byla fatálních, protoïe 75 % zafiazen ch studií sledovalo pouze mortalitu a nikoli incidenci pfiíhod. Anal zou nebyla potvrzena Ïádná asociace mezi hladinou celkového cholesterolu a v skytem CMP. V jimku tvofiila skupina relativnû mlad ích nemocn ch ve vûku do 45 let pfii zafiazení do studie, u nichï byla hypercholesterolémie spojena se zv ením rizika iktu. Sami autofii anal zy pfiipou tûjí, Ïe zásadním nedostatkem celého hodnocení byla nemoïnost rozli it mezi mozkovou ischémií a hemoragií. V znamná ãást dat pocházela z údajû velkého sledování MRFIT, do nûhoï byli zafiazeni jenom muïi a ve kterém byla poprvé jednoznaãnû demonstrována rizikovost hypercholesterolémie z hlediska v skytu ischemick ch iktû a souãasnû i nález nízké hladiny cholesterolu jako prediktoru intrakraniálního krvácení [5]. Limitace této studie byly zmínûny v e a platí i pro cel projekt Prospective Studies Collaboration. Následné roz ífiené zhodnocení Prospective Studies Collaboration mûlo pfiekonat nedostatky první anal zy [6]. Byl sledován vztah mezi fatálními vaskulárními pfiíhodami, dyslipidémií a navíc také v í krevního tlaku. Celkem bylo v 61 hodnocen ch studiích zaznamenáno úmrtí v dûsledku cévní mozkové pfiíhody. Pfies ve kerou snahu nebyla polovina pfiípadû CMP etiologicky definována. Ve zbylé polovinû pfievaïovaly hemoragické ikty nad ischemick mi (2700 vs. 2134) i po vylouãení 869 subarachnoidálních krvácení. JiÏ z této základní charakteristiky je zfiejmé, Ïe se omezení pfiedchozích studií nepodafiilo zcela eliminovat pfievaha krváciv ch mozkov ch pfiíhod nad ischemick mi mozkov mi pfiíhodami neodpovídá bûïné proporci CMP známé z klinické praxe. V sledkem druhé anal zy PSC je potvrzení pfiedchozího zji tûní. Pozitivní vztah mezi koncentrací celkového cholesterolu a rizikem CMP byl nalezen pouze u ischemick ch iktû ve vûkové kategorii 40 69, a to jen u nemocn ch se systolick m krevním tlakem niï- ím neï 145 mm Hg. U hemoragick ch iktû byl vztah neutrální do stfiedního vûku. Se zvy ujícím se vûkem a v í krevního tlaku bylo riziko mozkové hemoragie vy í s klesající hladinou celkového cholesterolu, coï lze interpretovat tak, Ïe nízká hladina sérového cholesterolu zvy uje u star- ích hypertonikû riziko hemoragického iktu (graf 1). Snahou autorû bylo i zhodnocení souvislosti s v í hladiny HDL-c a s rizikem CMP. Pozitivní asociace byla zji tûna mezi rizikem úmrtí na CMP (bez rozdílu typu) a pomûrem celkového cholesterolu a HDL-c pouze u nemocn ch stfiedního vûku. Je v ak tfieba uvést, Ïe údaj o HDL-c mûlo v celé databázi PSC pouze 437 zemfiel ch na CMP. Pfies ve kerou snahu o minimalizaci faktorû zkreslujících hodnocení, adjustaci a úsilí o co nejpodrobnûj í klasifikaci je i pfii hodnocení druhé anal zy PSC nutné brát v úvahu nûkolik faktû. Nebylo moïno zcela odfiltrovat moïnost populaãní selekce. Zjednodu enû, osoby s dyslipidémií a pokroãilou aterosklerózou mohou zemfiít v dûsledku cévní pfiíhody v jiném povodí dfiíve, neï se doïijí CMP. TotéÏ platí o rizikovosti nízké cholesterolémie pro hemoragickou mozkovou pfiíhodu. Nízká (normální) hladina cholesterolu umoïní nemocnému, aby se uplatnila jiná rizika neï aterosklerotické cévní postiïení, a pravdûpodobnost hemoragie je relativnû vût í. Navíc byly hodnoceny pouze fatální ikty, takïe PSC neposkytuje informace o rizikov ch faktorech u vût iny pacientû, ktefií iktus pfieïijí [8]. Pfii hodnocení souvislostí mezi koncentracemi sérov ch lipidû a rizikem CMP je nutné zmínit studii AMORIS [9]. Toto rozsáhlé, více neï 10 let trvající epidemiologické sledování zaznamenalo témûfi 1200 fatálních iktû. Pouze 15 % v ech pfiípadû CMP mûlo neznámou pfiíãinu, ostatní byly dobfie klasifikovány. K posouzení rizikovosti dyslipidémie byl vybrán pomûr koncentrací apolipoproteinu (apo) B a apoa1, vystihující nejlépe zastoupení aterogenních (nesoucích apob) a protektivních (obsahujících apoa1) lipoproteinov ch ãástic [10]. Autofii dokumentovali tûsn a lineární vztah mezi rizikem ischemické i hemoragické CMP a pomûrem apob/apoa1. Riziko iktu ve skupinû osob s hodnotami pomûru apob/apoa1 v pásmu nejvy ího decilu bylo dvojnásobné ve srovnání s nejniï ím decilem (graf 2). Ze závûrû studie AMORIS vypl vá, Ïe pro vznik mozkové pfiíhody je rozhodující rovnováha aterogenních a antiaterogenních lipoproteinov ch ãástic v séru spí e neïli absolutní hodnoty cholesterolu nebo triglyceridû. Graf 1 Relativní riziko různých typů cévních mozkových příhod (CMP) podle věku při snížení celkového cholesterolu o 1 mmol/l oproti průměru; podle [6] Prospective Studies Collaboration, V26 Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léčbou

25 Tab. 1 VLIV TERAPIE ROSUVASTATINEM NA V SKYT CÉVNÍCH MOZKOV CH P ÍHOD (CMP) VE STUDII JUPITER rosuvastatin 20 mg/den placebo relativní riziko p (n = 8901) (n = 8901) (95% CI) v echny CMP ,52 (0,34 0,79) 0,002 nefatální CMP ,52 (0,33 0,80) 0,003 hemoragická CMP 6 9 0,44 podle [18] Ridker, et al., 2008 Léãba statiny SníÏení v skytu cévních mozkov ch pfiíhod bylo pozorováno jiï v prvních klinick ch studiích se statiny [11]. Ve v ech následujících statinov ch hodnoceních byl dokumentován obdobnû pfiízniv vliv léãby, a proto metaanal za statinov ch studií publikovaná v roce 2005 mohla konstatovat, Ïe relativní riziko CMP klesá pfii terapii statinem o 21 % [12]. Vliv léãby statinem závisí pfiímo na mífie sníïení LDL-c pokles LDL-c o 10 % sniïuje riziko iktu o 13,2 % a není závisl na koncentraci cholesterolu pfied léãbou [13]. V hodnocen ch studiích nebylo podávání statinû spojeno se zv ením rizika hemoragické CMP a bylo doloïeno, Ïe statiny jsou v prevenci iktu stejnû úãinné bez ohledu na pohlaví, vûk, pfiítomnost diabetu ãi v i krevního tlaku [14]. Poslední klinická sledování úãinnosti statinû srovnávající agresivní léãbu vysok mi dávkami se standardnû dávkovanou terapií potvrdila, Ïe i v prevenci cerebrovaskulárních pfiíhod platí: ãím niï í LDL-c, tím lépe. Agresivní léãba u nemocn ch s koronární aterosklerózou sniïuje pravdûpodobnost vzniku iktu o 17 % ve srovnání s ménû intenzivním pfiístupem, aniï by bylo ovlivnûno riziko hemoragické CMP [14]. Zajímav byl pohled na subanal zy nûkter ch studií sledujících vliv léãby statinem na v skyt rekurentních mozkov ch pfiíhod. Napfiíklad v Heart Protection Study bylo riziko opakované CMP u nemocn ch léãen ch simvastatinem 10,3 %, zatímco u léãen ch placebem 10,4 % [15]. Îádná ze studií dokumentujících uveden nález nemûla hodnocení vlivu léãby na opakování CMP stanoveno jako primární sledovan cíl. Proto byla provedena studie SPARCL, ve které byl srovnán vliv 80 mg atorvastatinu a placeba na opakování CMP u nemocn ch s anamnézou mozkové pfiíhody v esti mûsících pfied zafiazením do studie. Pfii léãbû statinem bylo dosaïeno prûmûrné hladiny LDL-c 1,9 mmol/l a relativní riziko opakování CMP kleslo o 16 % (p = 0,03), pfiestoïe 25 % nemocn ch v placebové vûtvi byl v prûbûhu studie pfiedepsán statin [16]. K omezení pfiípadného zkreslení v sledkû tímto vysok m zastoupením uïivatelû statinu v placebové vûtvi autofii studie provedli následnou anal zu, v níï se zamûfiili na rozdíly mezi pacienty s v razn m (> 50 %) a ménû znateln m sníïením hladin LDL-c na konci studie ve srovnání s poãáteãní hodnotou. V razné sníïení koncentrace LDL-c bylo spojeno s 31% poklesem v skytu CMP bez zv ení rizika mozkové hemoragie [17]. Studie SPARCL tak mimo jakoukoli pochybnost dokumentovala pfiízniv vliv terapie vysokou dávkou statinu u nemocn ch v sekundární prevenci cerebrovaskulární pfiíhody. Poslední soubor údajû o vlivu podávání statinû na v skyt cerebrovaskulárních pfiíhod pfiinesla studie JUPITER [18]. Obrovské klinické sledování úãinnosti a bezpeãnosti podávání 20 mg rosuvastatinu u nemocn ch s nízkou hladinou LDL-c (prûmûrná hodnota pfii randomizaci byla 2,7 mmol/l) a zv en m C-reaktivním proteinem (prûmûrnû 4,3 mg/l) bylo pfiedãasnû ukonãeno po 1,9 letech pro v raznû pozitivní vliv aktivní léãby na sledované ukazatele. Jedním z nich byl i v skyt cévních mozkov ch pfiíhod, jejichï poãet byl aktivní léãbou rosuvastatinem sníïen o 48 % ve srovnání s placebem. V rosuvastatinové vûtvi bylo 6 a v placebové 9 pacientû, ktefií v prûbûhu sledování prodûlali hemoragickou CMP; tento rozdíl nebyl statisticky v znamn (p = 0,44), viz tab. 1. Studie JUPITER roz ífiila na e poznatky o pfiíznivém pûsobení statinû na cerebrovaskulární povodí u osob nízkou hladinou LDL-c a maximálnû stfiednû zv en m kardiovaskulárním rizikem. Podobnû jako v ostatních statinov ch sledováních nebyla léãba spojena se zv en m rizikem závaïn ch neïádoucích úãinkû a byla nemocn mi dobfie sná ena. Jak zdûvodnit pfiíznivé pûsobení statinû na v skyt ischemick ch cévních mozkov ch pfiíhod? Hlavní je (stejnû jako v pfiípadû ostatních vaskulárních povodí) sniïování hladiny LDL-c. Pro úãinnou prevenci CMP statinem je nejdûleïitûj í dosáhnout cílové koncentrace LDL-c < 2,6 mmol/l. V znamnou roli jistû hrají i tzv. nelipidové úãinky statinû. Protizánûtlivé, antitrombogenní, antioxidaãní a dal í dokumentované vlastnosti jsou (stejnû jako sniïování hladin LDL-c) rûznû vyjádfieny u rûzn ch statinû, coï je moïn m zdûvodnûním rozdílû ve v sledcích klinick ch studií [19]. Na základû nashromáïdûn ch dûkazû mûïeme uzavfiít, Ïe statiny jsou úãinné v prevenci ischemick ch cévních mozkov ch pfiíhod u nemocn ch s manifestním kardiovaskulárním onemocnûním (KVO) po prodûlané tranzitorní ischemické atace (TIA) nebo po kompletním ischemickém iktu, ale i u osob se zv en m celkov m kardiovaskulárním rizikem bez anamnézy KVO. Léãba fibráty Agonisté PPAR-α receptorû fibráty jsou hypolipidemiky s dominantním vlivem na hladiny triglyceridû (TG) a HDL-c. Zv - ená hladina TG a niï í koncentrace HDL- -c jsou rizikov mi faktory ischemické CMP [20, 21]. Pfiesto ve srovnání s poznatky o sta- Graf 2 Riziko fatálního iktu v závislosti na poměru apob/apoa1 adjustované na hladiny celkového cholesterolu, triglyceridů, věk a pohlaví ve studii AMORIS; podle [9] Walldius, et al., Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léčbou V27

26 tinech jsou na e znalosti o vlivu léãby fibrátem na v skyt iktû nesrovnatelnû men í. Ve studii VA-HIT bylo podávání gemfibrozilu nemocn m s ischemickou chorobou srdeãní s nízkou hladinou HDL-c i LDL-c spojeno s v znamn m poklesem rizika ischemick ch CMP o 31 % ve srovnání s placebem [22]. Tento úãinek byl patrn jiï po 6 mûsících léãby, zatímco ve statinov ch studiích bylo nutno léãbu podávat prûmûrnû 3 3,5 roku k dosaïení podobného efektu. Je moïné, Ïe pfii léãbû fibrátem se více uplatàují nelipidové úãinky na stabilizaci aterosklerotického plátu zlep ením endoteliální dysfunkce, protizánûtliv m a antitrombogenním pûsobením neï samotn vliv na lipidové hladiny [23]. V helsinské primárnû preventivní studii nebyl vliv gemfibrozilu na v skyt iktû potvrzen, je v ak pravdou, Ïe v prûbûhu studie bylo zaznamenáno pouze 10 fatálních CMP v aktivní vûtvi a 6 fatálních CMP v placebové vûtvi sledování [24]. V dosud nejvût í studii hodnotící vliv léãby fibrátem na v skyt kardiovaskulárních komplikací u diabetikû 2. typu FIELD nebylo podávání fenofibrátu spojeno s v znamn m sníïením rizika v ech CMP ani podskupiny ischemick ch iktû (pokles rizika o 10 %, resp. 9 %) [25]. Studie FIELD mûla fiadu metodologick ch limitací a v sledky je tfieba hodnotit s tímto vûdomím. U subpopulace sledovan ch v rámci studie FIELD, ktefií splàovali kritéria metabolického syndromu vãetnû pfiítomnosti typické diabetické dyslipidémie, pfiinesla léãba fenofibrátem v znamné sníïení rizika makrovaskulárních pfiíhod o 26 % (p = 0,014) [26]. Hypolipidemická léãba fibrátem je v prevenci CMP indikována u osob s vysok m celkov m rizikem KVO, u nichï léãba statinem nevede k dostateãnému ovlivnûní rizikov ch ukazatelû (TG a HDL-c) a u nichï i pfies léãbu statinem zûstává vysoké tzv. reziduální riziko cévních pfiíhod [27]. Ostatní hypolipidemická léãba Aãkoli údajû o v znamu podávání dal- ích hypolipidemik v rámci komplexní snahy o pfiedcházení CMP je je tû ménû neï u fibrátû, zmíníme pro úplnost struãnû je - tû ostatní farmakologické moïnosti ovlivnûní aterogenní dyslipidémie. Niacin je nejstar ím hypolipidemikem, které ovlivàuje v echny sloïky plazmatického lipidového spektra. Za jeho hlavní antiaterosklerotick efekt lze povaïovat zvy ování hladiny HDL-c a sniïování TG. Vliv niacinu na v skyt kardiovaskulárních pfiíhod byl dokumentován v fiadû studií [28]. Historick Coronary Drug Project doloïil, Ïe léãba niacinem sniïuje u nemocn ch s ICHS relativní riziko ischemického iktu o 19 % [29]. Tento nález byl nepfiímo potvrzen i studií ARBITER 2, kde byl zji tûn pfiízniv vliv kombinace niacin/statin na progresi aterosklerózy karotického povodí pomocí duplexního ultrazvukového vy etfiení [30]. Tak jako v klinick ch studiích (a v analogii s fibráty) je místo niacinu v prevenci iktû nejspí e v kombinaãní léãbû se statiny. Ezetimib je v léãbû dyslipidémie pouïíván nejkrat í dobu. Tento selektivní inhibitor intestinální absorpce cholesterolu má dobfie dokumentovanou úãinnost na sniïování hladin celkového a pfiedev ím LDL cholesterolu v monoterapii i v kombinaci [31]. Z hlediska prevence CMP je jistû zajímav a pfiekvapující nález studie ENHANCE, v níï bylo více neï 700 pacientû s familiární hypercholesterolémií randomizováno k terapii simvastatinem anebo k terapii simvastatinem v kombinaci s ezetimibem. PfiestoÏe kombinovaná léãba sníïila hladiny LDL-c v znamnû více neï monoterapie statinem, nebyl po dvou letech trvání studie mezi léãebn mi vûtvemi Ïádn rozdíl v tlou Èce intimy-medie karotick ch tepen hodnocené sonograficky [32]. Na adresu autorû studie se po publikaci jejích v sledkû snesla lavina kritiky, protoïe design studie mûl fiadu problematick ch aspektû (délka a typ pfiedchozí hypolipidemické léãby, délka trvání samotné studie, technika ultrazvukového hodnocení a dal í). Druhou studií s ezetimibem, která sledovala vliv kombinace ezetimibu se statinem na prûbûh onemocnûní u pacientû s aortální stenózou, byla studie SEAS [33]. SniÏování hladin krevních lipidû kombinaãní léãbou ve studii SEAS nemûlo Ïádn vliv na progresi aortální stenózy. Sekundárními sledovan mi cíli byla fiada vaskulárních pfiíhod vãetnû nehemoragické CMP. V skyt tohoto pfiedem specifikovaného sledovaného cíle nebyl léãbou ve studii SEAS nijak ovlivnûn v placebové vûtvi bylo zaznamenáno 29 a v aktivnû léãené 33 ischemick ch mozkov ch pfiíhod. Ani jedna z publikovan ch studií s ezetimibem sledujících klinické pfiíhody nebyla navrïena k hodnocení vlivu léãby ezetimibem na riziko iktû. Bude tedy lépe ponechat definitivní závûr o pozici ezetimibu v prevenci mozkov ch vaskulárních pfiíhod na dobu, kdy budou k dispozici v sledky velk ch probíhajících klinick ch studií (SHARP a IMPROVE- -IT), které souhrnnû zkoumají více neï 20 tisíc nemocn ch; lze pfiedpokládat, Ïe poskytnou dostatek dat k zodpovûzení souãasn ch otázek. O pouïití ezetimibu v prevenci cerebrovaskulárních pfiíhod lze shrnout: u nemocn ch se zv en m rizikem CMP, ktefií nedosahují cílové hodnoty celkového a LDL cholesterolu pfii maximální tolerované dávce statinu, je vhodné zahájit léãbu kombinací statinu s ezetimibem. Závûr Hypolipidemická farmakoterapie vedoucí k dosaïení cílov ch hodnot celkového a LDL cholesterolu a souãasnû k pfiíznivému ovlivnûní rizikov ch ukazatelû (koncentrací TG a HDL-c) je prokazatelnû úãinnou prevencí vzniku prvních i opakovan ch ischemick ch cévních mozkov ch pfiíhod. KaÏd nemocn po prodûlané ischemické CMP nebo TIA by mûl b t léãen statinem k dosaïení cílové hodnoty LDL-c < 2,0 mmol/l. U nemocn ch, ktefií tohoto základního léãebného cíle dosáhnou, je vhodné zváïit kombinaci statinu s fibrátem k maximálnímu ovlivnûní v ech sloïek aterogenní dyslipidémie. Kromû statinû a fibrátû nemáme v souãasnosti pro podávání dal ích hypolipidemik dûkazy z klinick ch studií sledujících v skyt iktû. PouÏití hypolipidemik v prevenci cerebrovaskulárních pfiíhod se fiídí obecnû platn mi doporuãeními pro prevenci obûhov ch komplikací aterosklerózy. âásteãnû podpofieno v zkumn m zámûrem M MT Pfievzato z Remedia 2/2009 Literatura [1] Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994; 308: [2] Amarenco P. Lipid lowering and reccurent stroke: another stroke paradox. Eur Heart J 2005; 26: [3] Amarenco P, Labreuche J, Lavalle e P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and metaanalysis. Stroke 2004; 35: [4] Qizilbash N. Are risk factors for stroke and coronary heart disease the same? Curr Opin Lipidol 1998; 9: [5] Iso H, Jacobs DR, Wentworth D, for the MRFIT Research Group. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med 1989; 320: [6] Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with vascular deaths. Lancet 2007, 370: [7] Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995, 346: [8] Amarenco P, Steg PG. The paradox of cholesterol and stroke. Lancet 2007, 370: [9] Walldius G, Aastveit AH, Jungner I. Stroke mortality and the apob/apoai ratio: results of the AMORIS prospective study. J Intern Med 2006; 259: [10] Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTER- HEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: imaging techniques [11] Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scan- V28 Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léčbou

27 dinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: [12] Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: retrospective meta-analysis of data from participants of 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: [13] Amarenco P. The effects of statins in stroke prevention. Curr Opin Lipidol 2005; 16: [14] Mazighi M, Lavallée PC, Labreuche J, et al. Statin therapy and stroke prevention: what was known, what is new and what is next? Curr Opin Lipidol 2007; 18: [15] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: [16] Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al., for the SPARCL investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006, 355: [17] Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, et al., for the SPARCL Investigators. Effects of intense LDL- -C reduction in patients with stroke or transient ischemic attack: the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke 2007; 38: [18] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. For the JUPITER study group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: [19] Nassief A, Marsh JD. Statin therapy for stroke prevention. Stroke 2008, 39: [20] Amarenco P, Labreuche J, Touboul PJ. High-density lipoprotein-cholesterol and risk of stroke and karotid atherosclerosis: a systematic review. Atherosclerosis 2008; 196: [21] Tanne D, Koren-Morag N, Graff E, et al. Blood lipids and first ever ischemic stroke/transient ischemic attack in the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) registry: high triglycerides constitute an independent risk factor. Circulation 2001; 104: [22] Rubins HB, Davenport J, Babikian V, et al. Reduction in stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation 2001; 103: [23] Staels B, Koenig W, Habib A, et al. Activation of human aortic smoothmuscle cells is inhibited by PPARα but not by PPARγ activators. Nature 1998; 393: [24] Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987; 317: [25] FIELD study investigators. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus /the FIELD study/: randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: [26] Keech A for the FIELD study investigators. Features of Metabolic Syndrome Identify Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus at high risk for CV events and greater benefits of fenofibrate. AHA 2007, Orlando, Abstract. [27] Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The residual risk reduction initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patients. Diabetes Vasc Dis Res 2008; 5: [28] Carlson LA. Nicotinic acid: the broad spektrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005; 258: [29] The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975; 231: [30] Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial biology for the investigation of the treatment effects of reducing cholesterol (ARBITER) 2. A double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110: [31] Davidson MH, Ballantyne CM, Kerzner B, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins: randomised, placebo-controlled, blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2004; 58: [32] Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG, et al. Simvastatin with or withnout ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: [33] Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359: Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léčbou V29

28 Je kombinace inhibitorû ACE a blokátorû receptorû pro angiotenzin II v léãbû kardiovaskulárních onemocnûní indikovaná? Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC; prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC* I. interní kardio-angiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brnû * Interní kardiologická klinika LF MU a FN, Brno Souhrn Vítovec J, Špinar J. Je kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů pro angiotenzin II v léčbě kardiovaskulárních onemocnění indikovaná? Remedia 2009; 19: Článek se zabývá patofyziologickým podkladem pro uplatnění kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT 1 pro angiotenzin II (sartanů) v léčbě hypertenze, srdečního selhání, stavů po infarktu myokardu a v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. Jsou diskutována zvláště rizika kombinace těchto látek, jež ovlivňují vznik či působení angiotenzinu II, ve světle klinických studií a klinické praxe. Klíčová slova: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu blokátory receptorů AT 1 pro angiotenzin II (sartany) hypertenze srdeční selhání infarkt myokardu ischemická choroba srdeční. Summary Vitovec J, Spinar J. Is the combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II type 1 receptor blockers indicated in the treatment of cardiovascular diseases? Remedia 2009; 19: The article deals with the pathophysiological basis for the combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II type 1 receptor blockers (sartans) in the treatment of hypertension, heart failure, post myocardial infarction condition and in secondary prevention of CAD. In particular, risks posed by this combination therapy that influences angiotensin II formation or action are discussed in the light of clinical trials and clinical practice. Key words: angiotensin-converting enzyme inhibitors angiotensin II type 1 receptor blockers (sartans) hypertension heart failure myocardial infarction coronary artery disease. Mechanismus úãinku JiÏ dlouho je známo, Ïe systém renin- -angiotenzin-aldosteron (RAAS) hraje v znamnou úlohu v fiadû homeostatick ch procesû, pfiedev ím v regulaci krevního tlaku a v hospodafiení organismu s vodou a minerály. Bylo prokázáno, Ïe angiotenzin II (AII) se v znamnou mûrou podílí na patofyziologii nejrûznûj ích kardiovaskulárních onemocnûní, pfiedev ím hypertenze a chronického srdeãního selhání [1, 2]. Angiotenzinogen (reninov substrát) je α 2 -globulin vznikající v játrech. Renin, proteáza produkovaná v juxtaglomerulárních buàkách, tûpí angiotenzinogen na dekapeptid angiotenzin I, kter je úãinkem konvertujícího enzymu pfiemûnûn na oktapeptid angiotenzin II. Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je identick s kininázou II, která tûpí vazodilataãnû pûsobící bradykinin na neúãinné fragmenty. ACE se vyskytuje v celém organismu, nejvy í koncentrace jsou v ak v endotelu plicních cév. Angiotenzin I mûïe b t na angiotenzin II pfiemûnûn i alternativními cestami, pfiedev ím chymázovou cestou bez aktivity ACE. Angiotenzin II jako hlavní mediátor RAAS má pomûrnû krátk biologick poloãas a je rychle metabolizován. Vût ina metabolitû je biologicky neaktivní, s v jimkou angiotenzinu III, kter vykazuje urãitou biologickou aktivitu, a angiotenzinu IV, kter pravdûpodobnû pûsobí v CNS. Klinicky dominantním nikoli v ak jedin m úãinkem angiotenzinu II je vazokonstrikce [1, 3]. Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu brání pfiemûnû angiotenzinu I na angiotenzin II. Souãasnû zabraàuje rozpadu vazodilataãních kininû (bradykininu). SniÏuje stimulaci v deje aldosteronu kûrou nadledvin. Dal í moïností ovlivnûní aktivovaného systému RAAS je inhibice receptorû AT 1 pro angiotenzin II pomocí specifick ch blokátorû, tzv. sartanû (v angl. zkratka ARB, angiotenzin-receptor blockers), zábranou pûsobení angiotenzinu II na receptory AT 1, jejichï stimulace zpûsobuje v echny neïádoucí úãinky AII. Naopak volné zûstávají receptory AT 2, které mají ãásteãnû antagonizovat aktivitu receptorû AT 1. V léãbû kardiovaskulárních onemocnûní pûsobí sartany pfiíznivû tím, Ïe kromû sníïení úãinku cirkulujícího angiotenzinu II sníïí také vliv tkáàového AII, hlavnû v cévní stûnû, a potlaãí uvolnûní noradrenalinu z terminálních neuronû. SníÏení úãinku angiotenzinu II vede dále k poklesu tvorby vazokonstrikãního endotelinu z po kozeného endotelu a mûní utváfiení kolagenu v cévní stûnû a v myokardu [1, 4, 5]. MoÏné pouïití kombinace inhibitorû ACE a sartanû vychází z faktu, Ïe angiotenzin II, zvlá tû pfii dlouhodobé aktivaci systému RAAS, vzniká alternativními cestami mimo konvertující enzym (chymáza, katepsin G, CAGE), a takto vznikl angiotenzin II lze blokovat pomocí sartanû. Naopak inhibitory ACE zabraàují deaktivaci vazodilataãního bradykininu se zachováním jeho protektivního vlivu na endotel [4, 6, 7]. Jaké jsou moïné indikace kombinaãní léãby inhibitory ACE a sartany Hypertenze Obû lékové skupiny, inhibitory ACE i sartany, patfií mezi pût základních lékov ch skupin, které byly Evropskou i âeskou hypertenzní spoleãností oznaãeny jako léky první volby v léãbû hypertenze. V tûchto doporuãeních je uvedeno, Ïe kombinaci inhibitorû ACE se sartany pouïijeme pouze u nemocn ch s renální dysfunkcí a s v znamnou proteinurií [8, 9]. Jedna z pilotních studií Aziziho a kol., která sledovala úãinek enalaprilu, losartanu a jejich kombinace u esenciální hypertenze, prokázala u 177 nemocn ch, Ïe krevní tlak nejvíce sníïila kombinace enalaprilu v dávce 10 mg dennû a losartanu v dávce 50 mg dennû; kombinace byla pacienty dobfie tolerována a neïádoucí úãinky se pfii jejím podávání vyskytly ve stejné mífie jako pfii léãbû monoterapií [10]. Naopak ve studii COOPERATE, která nebyla zamûfiena na léãbu hypertenze, ale na renální protekci, byl vliv kombinace inhibitorû ACE a sartanû na hodnoty krevního tlaku i na proteinurii stejn jako úãinek V30 Je kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů pro angiotenzin II v léčbě kardiovaskulárních onemocnění indikovaná?

29 monoterapie [11]. BohuÏel, zatím nebyla provedena Ïádná velká dvojitû slepá multicentrická studie, která by tuto kombinaci vyzkou ela u vût ího poãtu nemocn ch s hypertenzí. V souãasnosti je kombinace inhibitorû ACE a sartanû doporuãena v léãbû hypertenze pouze tehdy, je-li pfiítomna v znamná proteinurie a není-li dosaïeno cílové hodnoty krevního tlaku, a do primární péãe tato kombinace nepatfií [8, 9]. Chronické srdeční selhání Ve farmakologické léãbû chronického srdeãního selhání posledních dvacet let jasnû ukázalo, Ïe základními léky volby, které tûmto nemocn m prodluïují Ïivot, jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo sartany v kombinaci s β-blokátory [13]. Pokud jde o kombinaãní léãbu inhibitory ACE a sartany, máme k dispozici dvû velké multicentrické studie Val-HeFT a CHARM Added. Studie Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) sledovala 5010 nemocn ch s chronick m srdeãním selháním, ktefií mûli mít zavedenu léãbu srdeãního selhání inhibitory ACE (93 %), diuretiky (86 %), digoxinem (67 %) a β-blokátory (35 %). Vût ina nemocn ch (98 %) byla zafiazena ve funkãní tfiídû NYHA II a III. Vstupním kritériem byla ejekãní frakce levé komory < 0,40. Primární sledovan parametr pfiedstavovala celková mortalita a kombinace celkové mortality a morbidity. V ichni nemocní dostávali k zavedené léãbû studijní medikaci, placebo nebo valsartan v úvodní dávce 40 mg dvakrát dennû s titrací do cílové dávky 160 mg dvakrát dennû. Léãba valsartanem mûla neutrální vliv na celkovou mortalitu, sníïila v ak v znamnû kombinovan parametr mortality a morbidity, kdy pfiedev ím ãetnost hospitalizací pro srdeãní selhání byla sníïena s velmi vysokou hladinou v znamnosti (o 27 %). SníÏení bylo pozorováno u nemocn ch, ktefií nedostávali β-blokátory (o 21 %); pokud v ak nemocn jiï byl léãen inhibitorem ACE i β-blokátorem, pak pfiidání valsartanu nevedlo ke zlep ení prognózy [14, 15]. Dal í velkou studií s kombinací inhibitorû ACE a sartanû byla studie CHARM Added, která hodnotila úãinnost kandesartanu u nemocn ch se symptomatick m srdeãním selháním, s ejekãní frakcí < 0,40 a jiï léãen ch inhibitory ACE. Zafiazeno bylo 2548 nemocn ch. Primární sledovan ukazatel kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro srdeãní selhání byl zaznamenán u 483 (37,9 %) nemocn ch léãen ch kandesartanem a u 538 (42,3 %) nemocn ch, ktefií dostávali placebo (p = 0,01), coï prokazuje úãinnost kombinace inhibitoru ACE a sartanu u nemocn ch se systolick m srdeãním selháním. V této studii byla naopak kombinace inhibitorû ACE a sartanu prospû ná i pacientûm, ktefií dostávali β-blokátor [16]. PouÏívání této kombinace v ak patfií pouze do kardiologick ch ambulancí s nutností pravidelnû sledovat krevní tlak a funkce ledvin a podle nich upravovat dávku obou léãiv tak, aby nedo lo k symptomatické hypotenzi ãi k renálnímu selhání [4]. Infarkt myokardu V znamnou a velmi rozsáhlou klinickou studií s léãivy ovlivàujícími renin-angiotenzinov systém po infarktu myokardu byla studie VALIANT (Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both). V této studii byla srovnávána úãinnost valsartanu nebo kaptoprilu, eventuálnû jejich kombinace, u nemocn ch v akutním stadiu infarktu myokardu po 12 hodinách od vzniku do 19 dnû v pfiípadû, Ïe nemocní mûli klinické známky srdeãního selhání a/nebo prokázanou systolickou dysfunkci levé komory. Do studie bylo zafiazeno nemocn ch, ktefií byli randomizováni do tfií skupin: valsartan (n = 4909) v cílové dávce 160 mg dvakrát dennû, kaptopril (n = 4909) v cílové dávce 50 mg tfiikrát dennû, anebo jejich kombinace (n = 4885) v cílov ch dávkách 2 x 80 mg valsartanu a 3 x 50 mg kaptoprilu. Primárním sledovan m ukazatelem byla celková úmrtnost. Studie trvala prûmûrnû 24,7 mûsíce. V sledkem bylo, Ïe jak kardiovaskulární mortalita, tak v skyt reinfarktû nebo v skyt srdeãního selhání ãi kombinace tûchto ukazatelû byly ve v ech tfiech skupinách srovnatelné a statisticky se od sebe neli ily. Pfii rozdûlení celého souboru podle rûzn ch charakteristik, jako je vûk, pohlaví, v skyt diabetu mellitu, hodnota krevního tlaku, doprovodná léãba atd., nebyl ani v jednom pfiípadû nalezen statisticky v znamn rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem ani mezi monoterapií a kombinaãní léãbou. Pfii kombinaãní léãbû byl v ak zaznamenán vût í v skyt neïádoucích úãinkû, napfi. hypotenze ãi pokles renálních funkcí, neï pfii monoterapii. Z tûchto dûvodû se podávání kombinace inhibitor ACE/sartan u nemocn ch po infarktu myokardu nedoporuãuje [3, 17]. Ischemická choroba srdeční preventivní užití V této indikaci byla provedena zatím nejvût í sekundárnû preventivní, randomizovaná a dvojitû slepá studie ONTARGET. Doba sledování byla 4,7 roku (medián sledování 56 mûsícû), zahrnovala 733 center ze 40 zemí vãetnû âeské republiky. Nemocní v celkovém poãtu byli randomizováni do skupiny léãené telmisartanem v dávce 80 mg/den (8542 pacientû), do skupiny léãené ramiprilem v dávce 10 mg/den (8576 pacientû) a do skupiny s kombinací obou látek (telmisartan 80 mg/den + ramipril 10 mg/den), v níï bylo léãeno 8502 pacientû. Vstupními kritérii byly: vûk vy í neï 55 let, prokázaná ICHS nebo ischemická choroba dolních konãetin nebo stav po CMP nebo diabetes mellitus s orgánov mi komplikacemi. Vyluãovacími kritérii byly: srdeãní selhání, hemodynamicky v znamné obstrukãní ãi vrozené srdeãní vady, plánovaná revaskularizace (bypass nebo angioplastika), nedostateãnû kontrolovaná hypertenze (> 160/100 mm Hg), stav po transplantaci srdce, v znamná stenóza renální tepny a dal í nekardiální onemocnûní sniïující délku Ïivota. Pokud nemocní uïívali dal í medikaci, byla jim ve studii ponechána (zhruba 62 % pacientû uïívalo statin, 57 % β-blokátor, 81 % protidestiãkovou léãbu, 28 % diuretickou léãbu). Cílem studie bylo porovnat úãinnost telmisartanu a ramiprilu, dále byla testována hypotéza, zda kombinace obou látek je pfiínosem oproti podávání látek samotn ch. Primární sledovan parametr byl definován jako sloïen (kompozitní) a zahrnoval: úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin, nové infarkty myokardu, CMP nebo hospitalizace pro srdeãní selhání v prûbûhu studie. Hlavní sekundární parametr byl také slo- Ïen a zahrnoval: poãet úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin, poãet infarktû myokardu a CMP. Dále byly sledovány nové pfiípady srdeãního selhání, diabetes mellitus, fibrilace síní, demence, nefropatie, revaskularizace, pfiechodné mozkové ischemické ataky. Byly také analyzovány dal í ukazatele, jako napfi. poãet úmrtí z jakékoli pfiíãiny, poãet úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin, rozvoj hypertrofie levé komory, mikrovaskulární komplikace diabetu, zmûny krevního tlaku, incidence nádorov ch onemocnûní apod. V sledky studie byly takové, Ïe primární sledovan parametr se vyskytl ve skupinû léãené ramiprilem u 1412 (16,5 %) pacientû, ve skupinû léãené telmisartanem u 1423 (16,7 %) pacientû (HR pro telmisartan vs. ramipril = 1,01; 95% IS 0,94 1,09) a ve skupinû, jíï byla podávána kombinace obou léãiv, u 1386 (16,3 %) pacientû (HR pro kombinaci vs. ramipril = 0,99; 95% IS 0,92 1,07). To znamená, Ïe kombinace inhibitoru ACE a sartanu nebyla v hodnûj í neï monoterapie. Naopak v skyt neïádoucích úãinkû, napfi. hypotenze, synkopy a pokles renálních funkcí, byl v znamnû vy í pfii kombinaãní léãbû. Proto také v sekundární prevenci kardiovaskulárních pfiíhod se tato kombinace, obdobnû jako u nemocn ch se srdeãním infarktem, nedoporuãuje [12]. Závûr Kombinaãní léãba inhibitory ACE a sartany, která má své patofyziologické opodstatnûní, je indikovaná v léãbû kardiovas- Je kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů pro angiotenzin II v léčbě kardiovaskulárních onemocnění indikovaná? V31

30 kulárních onemocnûní v pfiípadû hypertenze s pfiítomností proteinurie a nedosaïeného cílového krevního tlaku, u srdeãního selhání v pfiípadû nedosaïení cílového TK pfii maximální léãbû vãetnû podávání diuretik anebo v pfiípadû kontraindikace léãby β-blokátory a patfií do rukou kardiologa. V léãbû nemocn ch s akutním infarktem myokardu ãi v sekundární prevenci ICHS se tato kombinace neosvûdãila a není indikovaná; v tom se shodneme se závûrem Messerliho, Ïe kombinace inhibitorû ACE a sartanû je zatím kontraindikovaná a pouze nová data by tuto kombinaci mohla oïivit [18]. Práce byla vypracována v rámci V zkumného zámûru M MT MSM Pfievzato z Remedia 2/2009 Literatura [1] Bultas J. Osa renin-angiotenzin-aldosteron pûl století od objasnûní funkce a stále nová pfiekvapení. Remedia 2008; 18: [2] Opie LH, Gersh JB, et al. Drug for heart. 7th ed. Philadelphia, Elsevier, [3] Vítovec J, pinar J, et al. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnûní. 2. vyd. Praha, Grada, [4] Azizi M, Ménard J. Combined blockade of the renin-angiotenzin system with angiotenzin-converting enzyme inhibitors and angiotenzin II type 1 receptor antagonists. Circulation 2004; 109: [5] pinar J, Vítovec J. Indikace blokátorû receptorû 1 pro angiotenzin II v roce Interní Med Prax 2002; 4: [6] Bultas J. Blokátory receptorû AT 1 ve svûtle medicíny zaloïené na dûkazech. JACC-CZ 2003; 4: [7] Linhart A. ACE-inhibitory a blokátory AT 1 receptorû aktuální v kardiovaskulární farmakoterapii. Kardiol Rev (KF) 2003: 4: [8] 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the management of arterial hypertension. ESH-ESC Task Force on the management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007; 25: [9] Widimsk J, et al. Doporuãení diagnostick ch a léãebn ch postupû u arteriální hypertenze verze Cor Vasa 2008; 50: K5 K22. [10] Azizi M, Linhart A, Alexander J, et al. Pilot study of combined blockade of the renin-angiotenzin system in essential hypertensive patients. J Hypertens 2000; 18: [11] Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotenzin II receptor blocker and angiontenzin converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: [12] The ONTARGET investigators: telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: [13] Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355: [14] Widimsk J. V sledky studie léãby srdeãního selhání Val-HeFT. Cor Vasa 2001; 43: [15] Vítovec J, pinar J. Mohou blokátory receptorû pro angiotenzin II (AIIA) nahradit v léãbû srdeãního selhání inhibitory ACE? Cor Vasa 2003; 45: [16] McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotenzin converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: [17] Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. for VALIANT Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: [18] Messerli FH. The Sudden Demise of Dual Renin- -Angiotenzin System Blockade or the Soft Science of the Surrogate End Point. J Am Coll Cardiol 2009; 53: V32 Je kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů pro angiotenzin II v léčbě kardiovaskulárních onemocnění indikovaná?

31 Pozice blokátorû imidazolinov ch receptorû v léãbû hypertenze Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno Souhrn Souček M. Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze. Remedia 2009; 19: Léčebné ovlivnění zvýšeného tonu sympatického nervového systému (SNS) vychází z režimových opatření a z farmakologické léčby. Mezi léčiva, která přímo ovlivňují zvýšenou aktivitu SNS, patří především centrálně působící antihypertenziva. Používání léčiv I. generace (α-methyldopa, klonidin, guanfacin) je často doprovázeno relativně vyšším výskytem vedlejších účinků. Novější skupina látek selektivně se vážících na centrální imidazolinové receptory I 1 (centrálně působící látky II. generace rilmenidin, moxonidin) má ve srovnání s I. generací podstatně lepší tolerovatelnost při zachování srovnatelného antihypertenzního účinku. I 1 -imidazolinové receptory jsou zapojeny do okamžité i dlouhodobé kontroly TK. Blokátory imidazolinových receptorů (rilmenidin) díky selektivní vazbě na tyto receptory účinně a dlouhodobě snižují krevní tlak u hypertenzních pacientů, příznivě ovlivňují aktivitu sympatiku a vagu směrem k autonomní rovnováze u normotoniků a zlepšují baroreflexní senzitivitu u pacientů s hypertenzí. Účinnost v monoterapii je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy první volby. Je možné kombinovat je s těmito antihypertenzivy, nejvhodnější je patrně kombinace s diuretiky, blokátory kalciových kanálů a s inhibitory ACE. Vzhledem k příznivému metabolickému účinku jsou vhodné u hypertoniků s přidruženými chorobami. Klíčová slova: blokátory imidazolinových receptorů rilmenidin moxonidin arteriální hypertenze. Summary Soucek M. Position of imidazoline receptor agonists in the treatment of hypertension. Remedia 2009; 19: The management of increased tonus of the sympathetic nervous system (SNS) is based on lifestyle changes and pharmacological therapy. An important example of such therapy are centrally acting antihypertensive drugs with a direct effect on increased SNS activity. The first-generation antihypertensive drugs (alpha-methyldopa, clonidine, guanfacine) cause relatively frequent adverse events. Newer agents (centrally acting second-generation antihypertensive drugs rilmenidine, moxonidine) are selective I1 imidazoline receptors agonists that have considerably better tolerability in comparison with the first-generation therapy, while being comparably effective in controlling hypertension. I1 imidazoline receptors are involved in both short-term and long-term blood pressure control. Imidazoline receptor agonists (rilmenidine) as selective ligands for these receptors are effective in reducing blood pressure on a long-term basis in hypertensive patients, have a positive effect on sympathetic and vagal balance in normotensive subjects and improve baroreflex sensitivity in hypertensive patients. As monotherapy, they are comparably effective as other first-line antihypertensive agents. They can be used in combination with other antihypertensive drugs, most preferably with diuretics, calcium channel blockers and ACE inhibitors. In view of the positive metabolic effects, imidazoline receptor agonists are suitable for use in hypertensive patients with comorbidities. Key words: imidazoline receptor agonists rilmenidine moxonidine arterial hypertension. Úvod Hypertenze je nejãastûj ím kardiovaskulárním onemocnûním. V âeské republice postihuje jednu tfietinu dospûlé populace ve vûku let [1]. V fiadû epidemiologick ch studií bylo prokázáno, Ïe hypertenze je závaïn m rizikov m faktorem pro ischemickou chorobu srdeãní, srdeãní selhání, cévní mozkové pfiíhody, renální selhání a pro ischemickou chorobu dolních konãetin. V posledních desetiletích bylo na základû v sledkû velk ch klinick ch studií rovnûï jasnû prokázáno, Ïe pokles hodnot krevního tlaku (TK) v znamnû sniïuje kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost. JiÏ pfii hodnotách TK 115/75 mm Hg se riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnûní s kaïd m vzestupem TK o 20/10 mm Hg zdvojnásobuje. DÛsledná primární prevence má nezastupitelnou roli. DosaÏení cílov ch hodnot TK klade mnohem vût í poïadavky na správné vedení léãby hypertenze a na edukaci pacienta. Medikamentózní léãba hypertenze má b t zvaïována jiï u nemocn ch s vysok m normálním krevním tlakem ( /85 89 mm Hg) po prodûlané cévní mozkové nebo koronární pfiíhodû, s manifestní ischemickou chorobou srdeãní, u diabetikû nebo u osob s kumulací rizikov ch faktorû [2]. I kdyï se v âr podafiilo dosáhnout poklesu úmrtnosti na cévní onemocnûní mozku a na ischemickou chorobu srdeãní, nemûïeme b t zatím spokojeni s dosaïením cílov ch hodnot TK u hypertonikû. Cílového TK pod hranicí 140/90 mm Hg dosahuje jen asi 38 % léãen ch nemocn ch [3, 4]. DÛleÏit m faktorem pfii dosaïení cílového TK je dobfie vedená terapie hypertenze. Normalizace krevního tlaku nelze u vût iny hypertonikû dosáhnout monoterapií. U vût iny potfiebujeme k dosaïení cílov ch hodnot krevního tlaku dvojkombinaci, ãasto trojkombinaci, a nûkdy i ãtyfikombinaci antihypertenziv. Moderní antihypertenzivum dle souãasn ch poïadavkû nesniïuje pouze TK, ale splàuje poïadavky na metabolickou neutralitu, dobrou sná enlivost, jednoduché dávkování a bezpeãnou kombinovatelnost s ostatními skupinami antihypertenziv. Tato kritéria velmi dobfie splàují právû blokátory imidazolinov ch receptorû, které lze s v hodou pouïít pro kombinaãní léãbu hypertenze. Autonomní nervov systém, regulace TK a kardiovaskulární riziko Autonomní nervov systém (ANS) je hlavním fiídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulaãní, jednak funkci integraãní. Kombinací tûchto funkcí zaji Èuje ANS integritu organismu jako celku. Poru ení rovnováhy ANS proto hraje v znamnou roli pfii vzniku a progresi mnoha kardiovaskulárních onemocnûní. ANS je tvofien dvûma základními jednotkami: sympatick m a parasympatick m nervov m systémem (SNS, PNS). ANS má klíãové postavení v regulaci TK, která se odehrává na nûkolika úrovních (graf 1) [5]: okamïitá regulace realizovaná bezprostfiednû, tzv. krátkodobá regulace (vysokotlaké a nízkotlaké baroreceptory, respiraãnû-kardiovaskulární reflexy, centrální Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze V33

32 Graf 1 Mechanismy podílející se na regulaci krevního tlaku (TK). Rilmenidin účinkem na I 1 -imidazolinové receptory ovlivňuje centrální i periferní mechanismy regulace TK. V echny 3 osy se podílejí na patofyziologii hypertenze a fiady dal ích kardiovaskulárních onemocnûní. SNS se tak rovnûï uplatàuje ve v voji poruch glukózového a lipidového metabolismu. Zv ená aktivita ANS má úzk vztah i k metabolick m rizikov m faktorûm, jako je hyperinzulinémie, hyperglykémie a hypercholesterolémie. To velmi dobfie dokládá fiada epidemiologick ch sledování, napfi. Framinghamská studie, která ukázala na vztah mezi stoupající srdeãní frekvencí (nejdostupnûj ím ukazatelem aktivity SNS) a zvy ující se koronární, kardiovaskulární i celkovou úmrtností (graf 2) [6]. Vy í aktivita SNS zvy uje rovnûï riziko náhlé smrti i riziko arytmií. Existují dûkazy o vy í aktivitû sympatiku u lidí s nezdrav m Ïivotním stylem u kufiákû, u lidí s nadmûrn m pfiíjmem potravy i u osob se sedav m zpûsobem Ïivota. Více neï tfietina hypertonikû má vy í aktivitu SNS. Nerovnováha ANS, resp. zv - ená aktivita SNS, v ak mûïe b t nejen pfiíãinn m faktorem hypertenze, ale mûïe se prostfiednictvím sv ch regulaãních mechanismû podílet na fixaci hypertenze, její progresi a následn ch orgánov ch komplikacích. Zv ená aktivita SNS aktivuje renin-angiotenzinov systém (RAAS) a oba systémy vedou sv mi mechanismy k zadr- Ïování sodíku, zv ení intravaskulárního i extravaskulárního objemu tekutin, k vazokonstrikci a remodelaci tepen, k dysfunkci endotelu ãi k rozvoji inzulinové rezistence, která pfiedstavuje prozánûtliv a prokoagulaãní stav vedoucí k urychlené aterogenezi a k vysokému riziku kardiovaskulárních nemocí. Lze proto shrnout, Ïe aktivita sympatického nervového systému zprostfiedkovává spoleãn v skyt hypertenze a metabolick ch poruch a podílí se tak na orgánov ch zmûnách a následnû na zv eném kardiovaskulárním riziku. MoÏnost ovlivnûní aktivity ANS tak pfiedstavuje velmi zajímav diagnostick a léãebn cíl. Graf 2 Znázornění závislosti zvýšené aktivity sympatického nervového systému a kardiovaskulární mortality v obecné populaci (Framinghamská studie). a periferní chemoreflex), která funguje v horizontu sekund aï desítek sekund; stfiednûdobá regulace (humorální mechanismy) v horizontu minut aï desítek minut; mechanismy dlouhodobé regulace (systém tlakové natriurézy) v fiádu hodin aï dnû a tzv. regulaãní systémy vy ího fiádu (systémy cirkadiánního, ontogenetického fiízení TK atp.). Opakovanû bylo prokázáno, Ïe dlouhodobû pûsobící stres vede ke zv ené stimulaci autonomních nervov ch center v oblasti hypotalamu. Dochází k poru e rovnováhy mezi tonem SNS a PNS. Odtud je nadmûrná aktivita sympatiku pfiená ena do periferie prostfiednictvím tfií základních os: osy hypotalamo-hypofyzární, osy noradrenalinové, osy renin-angiotenzinové. Imidazolinové receptory a jejich úloha v regulaci TK I 1 -imidazolinové receptory byly objeveny teprve nedávno. První údaje o jejich existenci pocházejí z roku 1984 [7]. Zjistilo se, Ïe rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodlouïené míchy, která je vazomotorick m centrem, obsahuje kromû oblastí citliv ch na katecholaminy i oblast, jeï je citlivá na imidazolin a na látky s pfiíbuznou imidazolinovou strukturou. Tato oblast byla nazvána laterální retikulární jádro (LRJ). V experimentu vedla aplikace látek s imidazolinovou strukturou do LRJ ke sníïení sympatické aktivity a k poklesu krevního tlaku. Toto zji tûní vedlo profesora Bousqueta k závûru, Ïe se v LRJ nacházejí receptory schopné rozpoznat imidazolinovou strukturu, a proto je pojmenoval jako imidazolinové receptory. Pozdûji bylo zji tûno, Ïe látky typu imidazolinu stimulují vlastní specifick receptor, jehoï struktura je odli ná od adrenergních receptorû. Typy imidazolinov ch receptorû PouÏití radioaktivnû znaãen ch ligandû umoïnilo potvrzení existence nûkolika podtypû imidazolinov ch receptorû, které se li í svojí funkcí i lokalizací v buàce. DÛleÏit m znakem imidazolinov ch receptorû je skuteãnost, Ïe neváïou katecholaminy, ãímï se zásadnû li í od adrenergních receptorû. Na základû souãasn ch poznatkû dûlíme imidazolinové receptory do tfií skupin: I 1, I 2 a dal í imidazolinové receptory [5]. V34 Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze

33 I 1 -imidazolinové receptory jsou charakterizovány schopností vázat pfiednostnû klonidin a idazoxan. Doposud byly prokázány v mozkovém kmeni a v ledvinách. V mozkovém kmeni se nacházejí zejména v oblasti laterálního retikulárního jádra, kde jsou zapojeny do regulace sympatické aktivity. Stimulace I 1 -receptorû LRJ vede k vzestupu krevního tlaku. Nacházejí se rovnûï v tubulech ledvin, kde se podílejí na regulaci vyluãování sodíku a vody (viz dále). I 2 -imidazolinové receptory jsou v organismu roz ífieny mnohem více neï receptory I 1. Byly nalezeny v buàkách fiady tkání (hepatocyty, trombocyty, adipocyty, buàky myometria a placenty). Nacházejí se pfieváïnû v mitochondriích. Vzhledem k jejich rûznorodému v skytu zûstává jejich funkce dosud neobjasnûna. Nezdá se v ak, Ïe by hrály v znamnou roli v regulaci TK. Dal í imidazolinové receptory (non-i 1, non-i 2 ) byly objeveny v β-buàkách pankreatu, v Ïilní stûnû a v aortû. Jejich lokalizace v buàce je zfiejmû podobná jako ui 1 -receptorû v bunûãné membránû. Jejich funkce zatím není známa. V znam imidazolinov ch receptorû v mozkovém kmeni V prodlouïené mí e se nacházejí tfii oblasti, které ovlivàují regulaci krevního tlaku: nucleus tractus solitarii (NTS), interneurony uloïené v kaudální ventrolaterální oblasti prodlouïené míchy, rostrální ventrolaterální formace, která obsahuje i laterální retikulární jádro (viz v e). V oblasti prodlouïené míchy I 1 -imidazolinové receptory pravdûpodobnû ovliv- Àují regulaci krevního tlaku zprostfiedkovanou baroreflexem. MoÏn mechanismus je znázornûn na obr. 1 [5]. Imidazolinové receptory v ledvinách I 1 -imidazolinové receptory byly nalezeny v dal ím klíãovém orgánu regulace krevního tlaku v ledvinách [8]. Nacházejí se v proximálních tubulech ledvin a jsou odli - né od receptorû adrenergních. Jejich pfiím úãinek je pravdûpodobnû zprostfiedkován ovlivnûním sodíkoprotonové pumpy (Na + /H + pumpy) v bazolaterální membránû bunûk proximálního tubulu. Blokátory imidazolinov ch receptorû v znam v léãbû hypertenze Blokátory imidazolinov ch receptorû (moxonidin, rilmenidin) pûsobí zejména v prodlouïené mí e a v ledvinách, ãímï ovlivàují dva klíãové orgány regulace krevního tlaku. V oblasti prodlouïené míchy je hlavním úãinkem pokles sympatické aktivity [9]. Sympatoinhibiční účinek lze shrnout do těchto bodů: sníïení stimulace srdce sympatikem pfii malém ovlivnûní srdeãní fyziologie, sníïení stimulace cév sympatikem se sní- Ïením periferní rezistence, sníïení sympatické stimulace sekrece reninu, sníïení stimulace ledvin sympatikem, kter ovlivàuje reabsorpci vody a sodíku, pokles sekrece vazopresinu. baroreceptory sympatick tonus rostrální mícha kaudální mícha spinální mícha Obr. 1 Baroreflex a regulace krevního tlaku. Tento sympatoinhibiãní úãinek má fyziologické dûsledky, mezi nûï patfií mimo jiné úprava baroreflexu a sníïení sekrece vazokonstrikãních hormonû. Látky této skupiny díky své selektivitû k I 1 -imidazolinov m receptorûm neovlivàují v terapeutick ch dávkách α 2 -receptory. Nevyvolávají proto ortostatickou hypotenzi a sedaci, coï jsou neïádoucí úãinky typické pro léãiva, která zprostfiedkovávají svoji antihypertenzní úãinnost pfies α 2 -adrenergní receptory (napfi. klonidin). Moxonidin a rilmenidin mají vs. β-blokátor vs. diuretikum vs. inhibitor ACE vs. blokátor kalciov ch kanálû Graf 3 Antihypertenzní účinek rilmenidinu v porovnání s referenčními antihypertenzivy; stk systolický krevní tlak; dtk diastolický krevní tlak. Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze V35