Úloha C-reaktivního proteinu v aterogenezi studie JUPITER z jiného pohledu

Transkript

1 Úloha C-reaktivního proteinu v aterogenezi studie JUPITER z jiného pohledu Jaroslav Racek Ústav klinickébiochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň Model molekuly CRP

2 C-reaktivní protein (CRP) Patří mezi tzv. pentraxiny Tvořen převážně v játrech, méně v endotelu a dalších buňkách Hlavním stimulem pro tvorbu CRP je IL-6 za synergického působení IL-1 Podílí se na imunitních reakcích Známý jako marker zánětu, hlavně bakteriálního Hladiny CRP u osob bez klinických známek zánětu Musí se měřit hypersenzitivní metodou (hs-crp) Splňuje požadavky na biomarker: - stabilní, snadno stanovitelný, možnost automatizace -definovány biologickévlastnosti (senzitivita, specifičnost) na příslušné populaci - terapeutické ovlivnění následováno i změnou rizika Normálníhodnota do 1 mg/l Hladina nad 3 mg/lpři absenci známek zánětu hovoří o riziku aterosklerózy

3 Nejběžněji sledovaný marker zánětu v aterosklerotickém plátu C-reaktivníprotein (CRP), měřený hypersenzitivní metodou (hs-crp) Tato metoda je známa jižřadu let, v poslednídoběvšak došlo k jejírenesanci ( Is hscrp back on board? ) CRP je nejen markerzánětu, ale může sám působit proaterogenně! Názvy některých studií ukazují na možný podíl CRP ve vlastním aterogenním procesu: IsCRP a biomarkerofatherosclerosisordoesit directly participate in atherothrombotic process? Bystander or active participant in atherogenesis? Predictive test or therapeutic target?

4 Proaterogenní efekt CRP Snižuje tvorbu oxidu dusnatého v endotelu CRP tak podporuje vazokonstrikci, agregaci trombocytůaproliferaci buněk hladkého svalstva v cévní stěně Podporuje tvorbu adhezních molekul To vede ke zvýšenéadhezi aktivovaných leukocytů(makrofágů) k endotelu Proaterogenní efekt CRP CRP stimuluje tvorbu PAI-1 a inhibuje aktivtu tpa Následkem je prokoagulační stav CRP podporuje tvorbu volných radikálů Ty pakoxidujíldl; CRP navíc stimuluje příjem cholesterolu buňkami a snižuje jeho export z buněk

5 Klinická studie JUPITER JustificationfortheUse ofstatinsin Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin Cíl studie: posoudit, zda zjevnězdravíjedinci profitují z léčby statiny Zařazeno osob z 26 zemí(muži > 50 let, ženy > 60 let věku) s LDL-cholesterolem < 3,4 mmol/l a CRP 2 mg/l Bez zjevných známek kardiovaskulárního onemocnění Klinická studie JUPITER Užívali rosuvastatin v dávce 20 mg/d nebo placebo Primárním cílem bylo sledovat výskyt prvé velké kardiovaskulární příhody: - infarktu myokardu - cerebrovaskulární příhody - akutně provedené arteriální revaskularizace - hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris - smrti z kardiovaskulární příčiny

6 Výsledky studie JUPITER 1,0 0,8 primární cíl 0,08 0,06 placebo 0,04 0,6 0,02 rosuvastatin 0,4 0, ,2 p<0,00001 roky 0, roky Výsledky studie JUPITER byly tak příznivé, že studie byla ukončena předčasně Důvodem byla významná redukce kardiovaskulárních příhod ve skupině léčené statinem: Hazard ratio = 0,56 (95% CI: 0,46 0,69; p < 0,00001) Výsledky byly příznivéi u osob (n = 6 000), které neměly žádný další rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění kromě CRP 2 mg/l

7 Závěry Statinymajípříznivý účinek i u osob s normálním spektrem plazmatických lipidůa bez dalších rizikových faktorůkardiovaskulárního onemocnění, ale se zvýšenou koncentrací hs-crp Zánětlivásložka se významněpodílína aterotrombotickémprocesu a jeho inhibice je žádoucí hs-crp by mohl sloužit jako biomarkervhodný pro rozhodovánío přístupu k nemocným se středním rizikem kardiovaskulárních onemocnění Publikováno v: RidkerPM, DanielsonE, FonsecaFAH etal. TheJUPITER study group. Rosuvastatinto prevent vascular events in men and women withelevatedc-reactiveprotein. NewEnglJ Med2008; 359:

8 Jsou však skutečněvýsledky studie JUPITER tak přesvědčivé?

9 1. Design studie Při formulaci nulovéhypotézy předpokládáme, že dva zkoumanésoubory (např. léčeníjedinci a kontrolní soubor užívající placebo) se neliší Jak to bylo u studie Jupiter? Již z názvu Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatinje patrné, že autoři počítali s tím, že prokáží účinnost podávání rosuvastatinu 2. Věkové omezení Do studie zařazeni muži nad 50 let a ženy nad 60 let Studie nic neříká o úspěšnosti podávání rosuvastatinuo mladších osob Stejnětak nic neříkáo event. účinku jiných statinů

10 3. Studie postihuje poměrněvzácnou kombinaci: normální metabolismus lipidů a současně mírně výšenou hladinu CRP Nejčastějšípříčinou poruchy metabolismu lipidů je metabolický syndrom U těchto osob tuková tkáň produkuje prozánětlivé cytokiny, mívají tedy vyšší hs-crp O vzácnosti uvedenékombinace svědčífakt, že průměrný počet osob zařazených v jednom centru byl 13,5 ( osob : center = 13,5) 4. Rozdíl v celkové úmrtnosti malý rosuvastatin: 198, placebo: 247 (o 49 více) Ale v kontrolní skupině častější závažné rizikovéfaktory CHD: Rodinnáanemnézapředčasného rozvoje CHD: rosuvastatin: 997; placebo: (o 51 více) Metabolický syndrom: rosuvastatin: 3 652; placebo: (o 71 více)

11 5. Malá compliance(1) V doběukončenístudie jen 75 % osob užívalo statin Je otázkou, zda to bylo 75 % nikdo neměřil hladinu statinu Z literatury je známo, že compliancemůže být ještěhorší(vysoký cholesterol ani hs-crp nebolí ) 5. Malá compliance(2) Příklady: Compliance and adverse event withdrawal: their impact of the West of Scotland Coronary Prevention Study. Eur Heart J, 18, 1997: po1 roceneužívalopravastatin15 % osob, po5 letech30 % osob Randomisedtrial of cholesterol lowering in 444 patients with coronary heart disease: Scandinavian SimvastatinSurvival Study (4S).TheLancet, 344, 1994, Nov 19: po 2 letech neužívalo statin10 % nemocných, placebo13 % osob JackeviciusCA, MamdaniM, Tu JV. Adherencewithstatintherapyin elderlypatientswithandwithoutacutecoronarysyndromes. JAMA, 288(4), 2002: letá adherence: ACS 40,1 %, chronická CAD: 36,1 %, prevence: 25,4 % Mohlo být tedy v řadě případů porovnáváno placebo s placebem!

12 6. Počet nežádoucích účinků Rosuvastatin: (15,2 %) Placebo: (15,5 %) Myopatie10/9, rabdomyolýza1/0, tedy nejen stejné, ale relativněmálo u tolika osob léčených statinem Proč by mělo mít placebo nežádoucí účinky? p = 0,60 7. V léčené skupině častější diabetes Nově diagnostikovaný diabetes mellitus (během studie): Rosuvastatin: 270 (3 %) Placebo: 216 (2,4 %) Rozdíl je statisticky významný (p < 0,01)

13 8. Studie byla zastavena uprostřed! Proč? Důvodem byla významná redukce kardiovaskulárních příhod ve skupině léčené statinem (v průměru o 44 %) Toto je důvod velmi neobvyklý Studie se předčasněukončujíz právěopačných příčin (lék vykazuje závažné nežádoucí účinky) Pokračováníve studii JUPITER nemohlo intervenovanépoškodit, naopak jim mohlo přinést prospěch Co mohlo být pravým důvodem? smrt z jakékoliv příčiny 1,0 0,8 0,6 0,08 0,06 0,04 0,02 placebo rosuvastatin 0,4 0,2 p = 0,02 0, roky 0, roky

14 Zdroj Truth versus hype in the Jupiter study The Blog of Michael R. Eades, M.D. Možné závěry U skupiny osob, poměrně málo zastoupené vpopulaci (s nízkým LDL a zvýšeným CRP), došlo k mírnému snížení celkové mortality přitom se zvýšilo riziko rozvoje diabetu ročnínáklady na léčbu byly 1300 $/osobu, tj. více než25 tisíc Kč

15 A co říci úplněna závěr? O podílu zánětu na rozvoji aterosklerózy nenísporu Hladina CRP tento zánět odráží(musíse měřit ultrasenzitivnímetodou a u vyšetřovaných osob nesmí být jiné zánětlivé onemocnění) O tom, zda osobám sopakovanězvýšenou hodnotou hs-crp nabídnout statiny, i kdyžnemajížádný jiný známý rizikový faktor aterogeneze, rozhodnou další studie (tj. tzv. evidence-based medicine) Třeba vzít v úvahu i interindividuálnívariabilitu vkoncentraci CRP, danou genetickými variantami CRP lokusu, ale i životním stylem a způsobem stravování Děkuji za pozornost racek@fnplzen.cz