v praxi Doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče MOÚ a LF MU, Brno

Transkript

1 v praxi 3/2015 onkologie Účinnost a bezpečnost kombinace systémové chemoterapie FOLFIRI + aflibercept ve 2. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu po selhání režimu XELOX nebo FOLFOX ± bevacizumab Doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče MOÚ a LF MU, Brno

2 v praxi 3/2015 vydavatel Farmakon Press, spol. s r.o. Václavská Praha 2 tel.: fax: šéfredaktor zástupkyně šéfredaktora obchodní ředitelka redakční rada MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová Bc. Petra Hakavcová MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Doc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník odborná redakce jazyková redakce Mgr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Mgr. Eva Kolenčíková marketing Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz a inzerce mobil: grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz ročník registrace MK ČR E ISSN copyright 2015 Farmakon Press, spol. s r.o. Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

3 Účinnost a bezpečnost kombinace systémové chemoterapie FOLFIRI + aflibercept ve 2. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu po selhání režimu XELOX nebo FOLFOX ± bevacizumab Doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče MOÚ a LF MU, Brno Kazuistika č. 1 Pacientka ve věku 40 let byla akutně operována pro ileózní stav při stenozujícím tumoru sigmatu. Akutní subtotální kolektomie byla provedena v nemocnici v Jindřichově Hradci peroperačně bez známek vzdálené generalizace, pooperační CT plic, břicha, pánve bez detekce metastáz. Histologicky byl nádor klasifikován jako tubulární adenokarcinom s perineurálním šířením a lymfangioinvazí, pt3 pn0(0/33) G1 M0, prokázána mutace KRAS. Rodinná anamnéza: otcova matka leukemie, otcův otec karcinom žaludku, matčin otec karcinom ledviny, sestřenice z matčiny zemřela na zhoubný nádor (lokalizaci pacientka neví) ve 13 letech. Sociální anamnéza: vdaná, 2 děti. Pracovní anamnéza: invalidní důchod, dříve pracovala jako kontrolorka. Interkurence: smíšená úzkostná a depresivní porucha. Alergie: sulfonamid/trimethoprim (Biseptol) exantém, escitalopram (Anxila) bolesti hlavy. Kouření: nikdy. Alkohol: abstinentka. Průběh onemocnění a terapie Vzhledem k perineurálnímu šíření, lymfangioinvazi a obstrukci střeva nádorem byla indikována adjuvantní chemoterapie. Bylo podáno 6 cyklů chemoterapie kontinuální FU/FA de Gramont, léčba byla ukončena K prvnímu relapsu onemocnění došlo v říjnu 2013 dle CT vyšetření byla popsána ložiska v játrech v segmentech S4, S8, S8/7, drobná ložiska v plicích do 5 mm a patologické lymfatické uzliny v retroperitoneu. Multioborová KDO MOÚ doporučila systémovou léčbu, při regresi jaterního nálezu a při stabilizaci plicního nálezu ke zvážení resekční výkon. Od listopadu 2013 do byla podávána neoadjuvantní chemoterapie režimem XELOX/bevacizumab (Avastin) aplikovány 3 série. Vyšetření PET/CT provedené v lednu 2014 ukázalo regresi onemocnění. V únoru 2014 byla indikována operační revize odstranění RP tumoru, resekce jater segment II/III s přesahem do segmentu IV a dále segmenty V a VI na rozhraní k segmentu VII/VIII. Histologicky byly popsány metastázy adenokarcinomu ve všech excizích, v jaterním segmentu II/III byl popsán pozitivní resekční okraj, proto bylo po operaci pokračováno v perioperační chemoterapii režimem jen capecitabin (Xeloda) + bevacizumab (Avastin) (nesnášenlivost oxaliplatiny spasmy v krku, oprese na hrudi imitující až koronární syndrom vyloučen, parestezie aker horních končetin). Léčba probíhala do července 2014, kdy byl na PET/CT popsán opětovný relaps na játrech, KDO indikuje pokračovat v kombinované chemoterapii; cílená radioterapie STX není indikovaná pro blízkost žaludku a střeva. Vzhledem k předléčení pacientky fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a bevacizumabem je indikována ve 2. linii léčba režimem FOLFIRI + aflibercept (Zaltrap) na základě výsledků studie VELOUR. Objektivní vyšetření před zahájením 2. linie léčby Výška 162 cm, hmotnost 71 kg, TK 130/90 mm Hg, tepová frekvence 76/min, výkonnostní stav (PS) 1. Pacientka je při vědomí, orientovaná, spolupracuje, afebrilní, klidově eupnoická, ikterická, bez cyanózy, kůže bez patologických eflorescencí, kožní turgor v normě, normostenická, neurologicky orientačně v normě, ameningeální, bez známek lateralizace. Hlava: mezocefalická, poklepově nebolestivá, výstupy n. V nebolestivé, n. VII intaktní, víčka bez otoků, skléry ikterické, spojivky dobře prokrvené, zornice izokorické, reagují na obě kvality, bulby ve středním postavení, pohyblivé ve všech směrech, bez nystagmu, oči, uši, nos bez sekrece, hrdlo klidné, sliznice vlhké, patrný ikterus, bez mukozitidy, jazyk vlhký, bez povlaku, plazí středem, chrup sanován. Krk: karotidy pulsují symetricky, bez šelestu, náplň krčních žil v normě, štítná žláza nezvětšená, uzliny nehmatné. Hrudník: symetrický, vpravo infraklavikulární port, in situ, poklep plný jasný, dýchání alveolární čisté, bez vedlejších fenoménů, srdeční akce pravidelná, ozvy ohraničené, bez šelestů, mammy symetrické, bez hmatné patologické rezistence, bez zarudnutí, mamilly bez retrakce, bez patologické sekrece, axilly a nadklíček volné. Břicho: v niveau, jizva po laparotomii klidná, zhojená per primam, bez známek herniace, břicho měkké, prohmatné, aperitoneální, palpačně nebolestivé, bez hmatné patologické rezistence, játra a slezina nehmatné, peristaltika slyšitelná, tapottement bilaterálně negativní, páteř na poklep nebolestivá. Dolní končetiny: bez otoků, varixy klidné, bez známek flebitidy, kožní kryt bez defektu, lýtka palpačně nebolestivá, Homansovo a plantární znamení negativní, pulsace hmatné do periferie, končetiny teplé, bez periferní lymfadenopatie. 3

4 Léčba 2. linie Byl indikován režim aflibercept + FOLFIRI (Baxter) paliativní, 2. linie, interval 14 dnů (doporučená doba dalšího cyklu). Výška 164 cm, hmotnost 65 kg; povrch těla 1,71 m 2. Premedikace: atropin 0,25 mg subkutánně, D1; dexamethason 8 mg infuze i. v.; apl. F1/1 (100 ml), D1. Medikace: aflibercept 4 mg/kg (260 mg) infuze i. v., apl. F1/1 (100 ml), D1; irinotecan 180 mg/m 2 (307,80 mg) infuze i. v.; kalcium folinát 200 mg/m 2 (342 mg) infuze i. v., paralelní podání, apl. F1/1 (250 ml), D1; fluorouracil 400 mg/m 2 (684 mg) bolus i. v. D1; fluorouracil mg/m 2 (4 104 mg) kontinuální infuze 46 h, apl. F1/1(233 ml), pumpa Baxter, D1 Současný stav Paliativní chemoterapie 2. linie režimem FOLFIRI + aflibercept probíhala od července do konce srpna. Celkově bylo podáno 5 sérií chemobioterapie, kdy na kontrolním PET/CT vyšetření byla dokumentována progrese velikosti i počtu jaterních metastáz, nově metastázy v plicích a dutině břišní. Nyní je pacientka bez onkologické léčby, anti-egfr terapie nebyla indikována vzhledem k přítomnosti mutace KRAS, regorafenib (Stivarga) nebylo možné pro zhoršující se jaterní transaminázy schvalovat na paragraf 16. Na posledním ultrasonografickém vyšetření jater v březnu 2015 byla popsána imprese žlučového stromu, metastázy v oblasti pankreatu, v současnosti bez dilatace žlučových cest. V případě dilatace žlučových cest by byla indikována endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) a zavedení stentu. Kazuistika č. 2 Pacient je muž ve věku 54 let s tumorem rekta, iniciálně klinické stadium IV s diseminací do jater a do plic. Dle kolonoskopie začínal stenozující tumor rekta v 5 cm. Histologicky z biopsie odebrané v listopadu 2013 byl popsán adenokarcinom G2, prokázána mutace genu RAS (S_CEA 933,6), TX NX M1. Byla indikována laparoskopicky asistovaná sigmoideostomie. Průběh onemocnění a terapie Operace byla provedena v nemocnici v Novém Jičíně. Pacient přišel do naší konziliární ambulance s požadavkem převzetí do péče. Vzhledem ke generalizaci onemocnění (metastázy v játrech a plicích) byla při výborném celkovém stavu u pacienta bez závažných komorbidit indikována v 1. linii chemoterapie v režimu XELOX + bevacizumab (Avastin). Ta byla zahájena od prosince Po 5 cyklech chemoterapie došlo k regresi plicních a jaterních metastáz přibližně o 20 %, byl zaznamenán výrazný pokles nádorových markerů (CEA 130), po 9 cyklech byla patrná další regrese metastáz v plicích a další pokles nádorových markerů, na CT břicha minimální regrese jaterních metastáz. Další celkové přešetření po 16 cyklech dokumentuje výraznou elevaci nádorových markerů a značnou progresi na játrech (CEA 868). Vzhledem k progresi onemocnění po chemoterapii režimem XELOX + bevacizumab byla zahájena 2. linie paliativní chemoterapie režimem FOLFIRI + aflibercept. Objektivní vyšetření před zahájením 2. linie léčby Výška 180 cm, hmotnost 75 kg, TK 130/90 mm Hg, tepová frekvence 80/min, PS 0, normostenický, bez klidové dušnosti, ikteru, cyanózy, hydratace v normě, orientovaný místem, časem i prostorem. Periferní uzliny nehmatné. Hlava: normocefalická, na poklep nebolestivá, výstupy n. V nebolestivé, izokorie, reakce na obě kvality +, skléry anikterické, spojivky růžové, jazyk plazí středem, bez povlaku, hrdlo klidné, soor není. Krk: štítnice nezvětšená, náplň krčních žil v normě. Hrudník: dýchání alveolární, čisté, poklep plný jasný, akce srdeční pravidelná, ozvy ohraničené. Břicho: v niveau, měkké, palpačně nebolestivé, rezistenci nehmatám, známky peritoneálního dráždění negativní, játra a slezina v oblouku, peristaltika +, tapottement bilaterálně negativní, stomie funkční, okolí klidné bez macerace, funkční. Dolní končetiny: bez otoků, varixy bez známek zánětu, pulsace do periferie přítomna. Plantární i Homansovo znamení negativní bilaterálně. Mammy bez patologického nálezu. Páteř na poklep nebolestivá. Zevní genitál mužský bez patologického nálezu. Orientačně neurologicky ameningeální, bez známek lateralizace. Per rectum nelze. Laboratorní parametry bez kontraindikací k podání chemoterapie a biologické léčby. První cyklus byl podán do periferie, od druhého cyklu do centrálního žilního katetru, v lednu 2015 implantován port i. v. cestou v. subclavia l. dx. Léčba 2. linie Byl indikován režim aflibercept + FOLFIRI (Onyx), 2. linie, 1. cyklus, interval 14 dnů. Výška 180 cm, hmotnost 75 kg, povrch těla 1,94 m 2 Cévní vstup: flexila. Zahájení podávání (D1): Premedikace: atropin 0,25 mg subkutánně, D1; metoclopramid 20 mg infuze i. v., apl F1/1 100 ml, D1; dexamethason 8 mg infuze i. v., apl. F1/1 (100 ml), D1; kalcium folinát 200 mg/m 2 (388 mg) infuze i. v., paralelní podání, apl. F1/1 (250 ml), D1. Medikace: aflibercept 4 mg/kg (300 mg) infuze i. v., apl: F1/1 (100 ml), D1; irinotecan 180 mg/m 2 (349,20 mg) infuze i. v., paralelní podání, apl. F1/1 (250 ml), D1; fluorouracil 400 mg/m 2 (776 mg) bolus i. v., D1; fluorouracil mg/m 2 (4 656 mg) kontinuální infuze 46 h, apl. F1/1 (100 ml), pumpa Onyx, D1. 4

5 Současný stav Po 4 cyklech chemobioterapie bylo provedeno kontrolní CT vyšetření, kde byly popsány metastázy plicní v mírné velikostní progresi, početně stacionární, avšak metastázy jaterní ve výrazné progresi. Tomu odpovídala i elevace CEA, LDH a klinická symptomatologie bolesti v pravém podžebří při hepatomegalii a progredující tlaky v konečníku při ponechaném primárním tumoru. V dalším sledu přichází v úvahu schvalování přípravku regorafenib (Stivarga) na paragraf 16 a paliativní zevní radioterapie (akcelerovaná, termín na KRO konzilium ), případně nejlepší podpůrná léčba, pacient potřebuje čas na rozmyšlenou. Kazuistika č. 3 Pacientka ve věku 49 let, bez interkurencí, se dostavila ke konzultaci do MOÚ v únoru 2014, kdy byl prokázán tumor rekta cca v 5 6 cm od análního sfinkteru, stenozující, TX NX M1. Zobrazovacími metodami byla prokázána diseminace (játra, plíce, dutina břišní a retroperitoneum) ascites, patologické lymfatické uzliny perirektálně, v. s. metastázy v os sacrum dle magnetické rezonance, ale scintigrafie skeletu negativní. Z biopsie tumoru byl verifikován invazivní adenokarcinom G1 2, KRAS mutovaný. Průběh onemocnění a terapie V 1. linii byla podávána paliativní chemoterapie kombinací XELOX (capecitabin, oxaliplatina), od 2. série přidán bevacizumab; nežádoucí účinky se nevyskytly. Po 5. sérii byla na CT vyšetření patrná parciální regrese, regrese prakticky ve všech lokalitách, pokles nádorových markerů, avšak po 10. sérii, tj. po 6 měsících léčby, dochází k progresi je patrná jak progrese jaterních metastáz, tak i progrese primárního nádoru a metastáz v peritoneu byla vzhledem k předléčení fluoropyrimidinem a oxaliplatinou zahájena 2. linie léčby kombinací FOLFIRI + aflibercept. Objektivní vyšetření před zahájením 2. linie léčby Pacientka anikterická, eupnoická, stav výživy v normě, hydratace v normě, PS 0, hrdlo klidné, štítnice nezvětšená, lymfatické uzliny nezvětšené, žíly bez kongesce. Hrudník: dýchání vezikulární, akce srdeční pravidelná, ozvy ohraničené. Břicho: prohmatné, palpačně nebolestivé, játra a slezina nezvětšené, bez hmatné patologické rezistence, peristaltika + tapottement bilaterálně negativní, páteř poklepově nebolestivá, stomie funkční, okolí klidné. Dolní končetiny: bez otoků, bez známek flebitidy, pulsace do periferie hmatná. Periferní lymfatické uzliny ve všech palpaci dostupných lokalitách nezvětšené. Port v podklíčkové krajině vlevo, průchodnost dobrá, okolí klidné. Léčba 2. linie Byl indikován režim aflibercept + FOLFIRI (Baxter), 2. linie, 1. cyklus, interval 14 dnů (doporučená doba dalšího cyklu). Výška 165 cm, hmotnost 78 kg, povrch těla 1,85 m 2 Cévní vstup: jehla v portu. Zahájení podávání (D1): Premedikace: atropin 0,25 mg subkutánně, D1; ondansetron 8 mg infuze i. v., apl. F1/1 (100 ml), D1; dexamethason 8 mg infuze i. v., apl. F1/1 (100 ml), D1; kalcium folinát 200 mg/m 2 (370 mg) infuze i. v., paralelní podání, apl. F1/1 (250 ml), D1. Medikace: aflibercept 4 mg/kg (312 mg) infuze i. v., apl: F1/1 (100 ml), D1; irinotecan 180 mg/m 2 (333 mg) infuze i. v., paralelní podání, apl. F1/1 (250 ml), D1; fluorouracil 400 mg/m 2 (740 mg) bolus i. v., D1; fluorouracil mg/m 2 (4 440 mg) kontinuální infuze 46 h, apl. F1/1 (100 ml), pumpa Baxter, D1. Současný stav Celkově bylo podáno 6 sérií chemobioterapie kombinací FOLFIRI + aflibercept. Na kontrolním CT vyšetření je konstatována progrese nálezu tumoru rekta, metastáz v játrech i v plicích. U pacientky byla zahájena léčba v rámci studie 11/14: nintedanib v porovnání s nejlepší podpůrnou péčí. 5

6 Kazuistika č. 4 Pacient je muž ve věku 55 let s adenokarcinomem rektosigmatu, pt2 pn0 (0/20) M0, G2. Histologicky byl verifikován středně diferencovaný adenokarcinom, angioinvaze, nádorové markery negativní, mutace KRAS onemocnění bylo diagnostikováno v únoru V nemocnici v Ústí nad Orlicí byla provedena resekce s anastomózou end-to-end, nebyla indikována adjuvantní léčba. V únoru 2013 byl na zobrazovacích metodách (CT, ultrasonografie) prokázán relaps onemocnění v játrech, pacient přichází k další léčbě do brněnského MOÚ. Průběh onemocnění a terapie Vzhledem k PS 0 a uspokojivým laboratorním a hematologickým parametrům byla v 1. linii indikována paliativní chemoterapie režimem XELOX + bevacizumab (Avastin) s účinkem parciální remise po 6 cyklech byla provedena metastazektomie, bisegmentektomie S7, S8, extraanatomická resekce S2. Histologické vyšetření popisuje 4 metastázy kolorektálního typu adenokarcinomu nižšího grade v játrech, okraje resekce vzdáleny minimálně 1 mm. Indikována pooperační chemoterapie, pro nežádoucí účinky oxaliplatiny jen capecitabin (Xeloda), poslední cyklus byl podán Dle kompletního přešetření v březnu 2014 (CT břicha, pánve, plic) je pacient bez patologického nálezu. Nově se však již v lednu 2015 objevila nad jizvou vysoko na konvexitě S7 nově vs. recidiva metastázy. Nález prezentován na digestivní komisi, byla doporučena systémova léčba vzhledem k předléčení kombinací FOLFIRI + aflibercept s cílem regrese ložiska s následným ozářením při příznivé odpovědi na chemoterapii. Objektivní vyšetření před zahájením 2. linie léčby Výška 180 cm, hmotnost 129 kg, TK 150/90 mm Hg, tepová frekvence 80/min, PS 1. Pacient hyperstenického habitu, lucidní, orientován, spolupracuje, afebrilní, bez dušnosti, ikteru či cyanózy. Kůže čistá, bledá, turgor v normě. Orientace neurologická ameningeální, bez evidentní lateralizace. Hlava: poklepově nebolestivá, výstupy hlavových nervů nebolestivé, zornice izokorické, skléry anikterické, spojivky růžové, uši, nos bez sekrece, dutina ústní čistá, hrdlo klidné, jazyk bez povlaku, plazí středem. Krk: náplň žil v normě, patologické lymfatické uzliny nehmatám, štítná žláza nehmatná. Hrudník: symetrický, poklep plný jasný bilaterálně, dýchání alveolární čisté, bez vedlejších fenoménů; akce srdeční pravidelná, ozvy ohraničené, bez patrného šelestu. Axilly a nadklíčky bez příznaků. Mammy: gynekomastie bez rezistence. Břicho: nad niveau, měkké, prohmatné, palpačně nebolestivé, poklep diferenciálně bubínkový, bez evidentní hmatné rezistence, jizva po operaci zhojena per secundam keloidem, pevná; játra v medioklavikulární linii v oblouku, slezina nenaráží; peristaltika fyziologická; bez známek peritoneálního dráždění. Tapottement bilaterálně negativní. Per rectum: nevyšetřen, poslední vyšetření kolonoskopie v září Dolní končetiny: bez otoku či známek zánětu, pulsace hmatné do periferie, zkoušky na hlubokou žilní trombózu bilaterálně negativní. Bez periferní lymfadenopatie. Interkurence: esenciální (primární) hypertenze, glomerulonefritida, v. s. IgA a. a., porucha metabolismu lipoproteinů, hyperurikemie, obezita. Léčba 2. linie Byl indikován režim aflibercept + FOLFIRI (Onyx), paliativní, 2. linie, 1. cyklus, interval 14 dnů (doporučená doba dalšího cyklu) Výška 180 cm, hmotnost 129 kg, povrch těla 2,45 m 2 Cévní vstup: flexila Zahájení podávání (D1): Premedikace: atropin 0,25 mg subkutánně, D1; metoclopramid 20 mg infuze i. v., apl. F1/1 (100 ml), D1; dexamethason 8 mg infuze i. v., apl. F1/1 (100 ml), D1; kalcium folinát 200 mg/m 2 (400 mg) infuze i. v., paralelní podání, apl. F1/1 (250 ml), D1. Medikace: aflibercept 4 mg/kg (516 mg) infuze i. v., apl: F1/1 (100 ml), D1; irinotecan 180 mg/m 2 (360 mg) infuze i. v., paralelní podání, apl. F1/1 (250 ml), D1; fluorouracil 400 mg/m 2 (800 mg) bolus i. v., D1; fluorouracil mg/m 2 (4 800 mg) kontinuální infuze 46 h, apl. F1/1 (100 ml), pumpa Onyx, D1. Současný stav Pacient je nyní po 4. cyklu s dobrou snášenlivostí a poklesem nádorových markerů. V plánu je podat 6 sérií a poté provést přešetření (CT plic, břicha, pánve) a v případě dobré léčebné odpovědi zvážit event. stereotaktickou radioterapii na oblast jaterní metastázy. 6

7 Zkrácená informace o léčivém přípravku ZALTRAP 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Název přípravku: ZALTRAP 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje afliberceptum 25 mg. Indikace: ZALTRAP v kombinaci s chemoterapií irinotekan/5-fluorouracyl/kyselina folinová(folfiri) je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mcrc), který je rezistentní nebo progredoval po léčbě režimem obsahujícím oxaliplatinu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku ZALTRAP, podávaného formou nitrožilní infuze po dobu 1 hodiny, je 4 mg/kg tělesné hmotnosti, s následnou terapií režimem FOLFIRI. Tato léčba je považována za jeden léčebný cyklus. Léčebný cyklus se opakuje každé 2 týdny. V léčbě přípravkem ZALTRAP se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Doporučené úpravy dávkování či oddálení léčby viz platné SPC. V případě nutnosti musí být léčba buď dočasně pozastavena, nebo trvale ukončena. ZALTRAP se musí podávat formou intravenózní infuze po dobu 1 hodiny. ZALTRAP se nesmí podávat jako neředěný koncentrát přípravku ZALTRAP, technikou i. v. push nebo formou nitrožilního bolusu. ZALTRAP se nesmí podávat formou intravitreální injekce. Každá injekční lahvička s koncentrátem pro přípravu infuzního roztoku je určena pouze pro jednorázové použití a naředěné roztoky přípravku je třeba podávat pomocí infuzních setů obsahujících 0,2 μm polyethersulfonový filtr. Materiály pro infuzní sety viz SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku. Oftalmologické/intravitreální podání kvůli hyperosmotickým vlastnostem přípravku ZALTRAP. Kontraindikace týkající se jednotlivých komponent režimu FOLFIRI (irinotekan, 5-FU a kyselina folinová) jsou uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku. Zvláštní upozornění a opatření: Klinicky významná varování: U pacientů léčených afliberceptem bylo popsáno zvýšené riziko krvácení, včetně závažných a fatálních krvácivých příhod. Je třeba sledovat známky a příznaky GI krvácení a dalších závažných krvácení. Pacientům se závažným krvácením se nemá přípravek podávat. Vzhledem k možnosti vzniku trombocytopenie se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz (KO) včetně počtu trombocytů, na počátku léčby, před zahájením každého cyklu léčby afliberceptem a dle klinické potřeby. Podání režimu ZALTRAP/FOLFIRI je třeba odložit, dokud počet trombocytů nedosáhne 75 x 10 9 /l. Dále byly hlášeny případy GI perforace, včetně fatální GI perforace. Je třeba sledovat známky a příznaky GI perforace a v případě jejího vzniku se má léčba afliberceptem vysadit. Byl hlášen vznik píštěle s postižením GI traktu i mimo GIT, v případě jejího vzniku se má léčba přípravkem ukončit. Bylo pozorováno zvýšené riziko hypertenze stupně. Před zahájením léčby afliberceptem je nutno zajistit adekvátní kontrolu preexistující hypertenze. Nelze-li hypertenzi adekvátně kontrolovat, léčba afliberceptem se nemá zahajovat. Během léčby se doporučuje monitorovat krevní tlak každé dva týdny, včetně změření krevního tlaku před každým podáním nebo dle klinické potřeby. Pokud se hypertenze objeví v průběhu léčby afliberceptem, je třeba zajistit kontrolu krevního tlaku příslušnou antihypertenzní terapií a pravidelně monitorovat krevní tlak. V případě rekurentní medicínsky významné nebo závažné hypertenze i přes optimální léčbu, je třeba aflibercept vysadit, dokud nebude dosaženo kontroly krevního tlaku a snížit dávku afliberceptu v následných cyklech na 2 mg/kg. Nelze-li dosáhnout adekvátní kontroly hypertenze použitím náležité antihypertenzní terapie nebo snížením dávky afliberceptu, nebo dojde-li k výskytu hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, je třeba léčbu afliberceptem trvale ukončit. Je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů, kteří mají v anamnéze klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (ICHS či městnavé srdeční selhání). Pacienti s NYHA III nebo IV nemají být přípravkem ZALTRAP léčeni. Při léčbě byly pozorovány ATE, včetně tranzitorní ischemické ataky, cévní mozkové příhody, anginy pectoris, intrakardiálního trombu, infarktu myokardu, arteriální embolie a ischemické kolitidy. Při výskytu ATE, se má léčba afliberceptem ukončit. Rovněž byly hlášeny případy VTE, včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (zřídka fatální). V případě VTE stupeň 4, včetně žilní embolie, se má léčba přípravkem ZALTRAP ukončit. Pacientům s hlubokou žilní trombózou stupně 3 je třeba podávat antikoagulancia dle klinické potřeby a léčba fliberceptem by u nich měla pokračovat. V případě recidivy i přes náležitou antikoagulační léčbu se má léčba afliberceptem ukončit. U pacientů s tromboembolickými příhodami třetího nebo nižšího stupně je zapotřebí důkladného sledování. U pacientů léčených afliberceptem byla pozorována závažná proteinurie, nefrotický syndrom a trombotická mikroangiopatie (TMA). U těchto pacientů je třeba sledovat rozvoj nebo zhoršení proteinurie a provést analýzu moči před každým podáním afliberceptu. Pacienti s hodnotou 2+ při stanovení bílkovin pomocí proužku nebo s hodnotou UPCR >1 by měli podstoupit 24hodinový sběr moči. Podávání afliberceptu se má dočasně přerušit, pokud proteinurie dosáhne hodnoty 2 g/24 hodin, a obnovit při poklesu proteinurie na <2 g/24 hodin. Při recidivě je třeba přerušit léčbu až do poklesu proteinurie na <2 g/24 hodin a poté snížit dávku na 2 mg/kg. U pacientů, u nichž dojde k rozvoji nefrotického syndromu nebo TMA, se má léčba afliberceptem ukončit. U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byl pozorován zvýšený výskyt neutropenických komplikací (febrilní neutropenie a neutropenické infekce). Na počátku léčby a před zahájením každého cyklu afliberceptu se doporučuje sledování kompletního krevního obrazu (KO) včetně diferenciálního rozpočtu. Podání režimu ZALTRAP/FOLFIRI je třeba odložit, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 10 9 /l. U pacientů, kteří mohou mít zvýšené riziko neutropenických komplikací, lze zvážit terapeutické použití G CSF při prvním výskytu neutropenie 3 stupně závažnosti a sekundární profylaxi. Byl pozorován vyšší výskyt závažného průjmu. V tomto případě je třeba provést úpravu dávkování v režimu FOLFIRI a zahájit léčbu protiprůjmovými léčivými přípravky a zajistit rehydrataci dle potřeby. Byla hlášena závažná hypersenzitivní reakce (včetně bronchospasmu, dušnosti, angioedému a anafylaxe), při jejím výskytu se musí léčba afliberceptem ukončit a provést vhodná terapeutická opatření. V případě mírné až středně závažné hypersenzitivní reakce na ZALTRAP (včetně zčervenání v obličeji, kožní vyrážky, kopřivky a svědění) se musí léčba afliberceptem dočasně přerušit až do odeznění reakce. V klinicky indikovaných případech lze zahájit léčbu kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky V následných cyklech lze zvážit předléčení kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky. Při opakované léčbě pacientů s předchozím výskytem hypersenzitivní reakce je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Aflibercept může zhoršit hojení ran. Léčba afliberceptem se má dočasně přerušit na dobu alespoň 4 týdnů před elektivní operací a léčba by neměla být zahájena minimálně 4 týdny po rozsáhlé operaci a dokud nedojde k úplnému zhojení operační rány. U menších chirurgických výkonů, jako jsou zavedení centrálního žilního přístupu nebo portu, biopsie a extrakce zubu, lze léčbu afliberceptem zahájit nebo obnovit ihned po úplném zhojení rány. Léčbu afliberceptem je nutno ukončit u pacientů se zhoršeným hojením ran, u nichž je zapotřebí lékařská intervence. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) nebyl v pivotní studii fáze III zahrnující pacienty s mcrc hlášen. V jiných studiích byl výskyt PRES hlášen u pacientů léčených afliberceptem v monoterapii a v kombinaci s jinými chemoterapiemi. Diagnózu PRES je třeba potvrdit vyšetřením mozku magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů, u nichž dojde k rozvoji PRES, se má aflibercept vysadit. Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater: Doposud nebyly provedeny žádné cílené studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Klinické údaje naznačují, že u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater není zapotřebí změna počáteční dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje, proto je třeba léčit tyto pacienty s opatrností. Údaje týkající se podání afliberceptu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Pediatrická populace: Neexistuje žádné relevantní použití přípravku ZALTRAP u pediatrické populace v indikaci metastatického kolorektálního karcinomu. Starší pacienti: U starších pacientů ve věku 65 let bylo zvýšené riziko průjmu, závratí, astenie, úbytku tělesné hmotnosti a dehydratace. Tyto pacienty se doporučuje pečlivě monitorovat. U starších osob není zapotřebí úprava dávkování přípravku ZALTRAP. Těhotenství a kojení: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání afliberceptu těhotným ženám. ZALTRAP smí být použit pouze, pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko v těhotenství. V případě otěhotnění během používání přípravku ZALTRAP, musí být pacientka informována o potenciálním nebezpečí pro vyvíjející se plod. Při rozhodování o tom, zda přerušit kojení nebo vysadit/nezahájit léčbu přípravkem ZALTRAP, je nutno vzít v potaz prospěšnost kojení pro dítě a přínos terapie pro ženu. Ženy ve fertilním věku a plodní muži by měli používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a minimálně 6 měsíců po poslední dávce léku. Na základě studií je pravděpodobné, že během léčby afliberceptem dojde k postižení plodnosti mužů i žen. Interakce: Populační farmakokinetická analýza a srovnání mezi studiemi neodhalily žádnou farmakokinetickou lékovou interakci mezi afliberceptem a režimem FOLFIRI. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vyskytnou-li se u pacientů symptomy ovlivňující jejich zrak, koncentraci či jejich reakční schopnosti, je třeba pacientům doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje. Nežádoucí účinky: leukopenie, průjem, neutropenie, proteinurie, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), stomatitida, únava, astenie, trombocytopenie, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), hypertenze, cévní poruchy, plicní embolie, infekce, pokles tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, epistaxe, bolest břicha, dehydratace, dysfonie, zvýšení sérového kreatininu a bolest hlavy. Komplexní přehled NÚ viz SPC. Předávkování: Specifické antidotum neexistuje. Případy předávkování je třeba řešit vhodnými podpůrnými prostředky, zejména z hlediska monitorování a léčby hypertenze a proteinurie. Pacient musí zůstat pod pečlivým dohledem a musí být sledován výskyt případných nežádoucích účinků. Doba použitelnosti a podmínky uchovávání: 3 roky. Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C), v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: Jedno balení obsahuje 4 (8) ml koncentrátu v 5 (10)ml injekční lahvičce z čirého borosilikátového skla (typ I) uzavřené zátkou s obrubou a odtrhávacím (flip-off) víčkem s vnitřní potahovanou těsnící podložkou. Velikost balení 1 nebo 3 lahvičky. Držitel registračního rozhodnutí: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F , Paříž, Francie. Registrační číslo: EU/1/12/814/ , Datum revize textu: Před použitím přípravku se seznamte s úplnou informací o přípravku. Jen na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Souhrn údajů o přípravku obdržíte na adrese: sanofi aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, Praha 6, tel.: , fax: , ema.europa.eu/ Určeno pro odbornou veřejnost.

8 VEGF trap1 CZ.AFL CZ.AFL