Diagnostika a léčba anemie u onkologických pacientů

Transkript

1 Diagnostika a léčba anemie u onkologických pacientů Doporučení pro klinickou praxi Onkologické centrum J.G. Mendela Centrum pro trombózu a hemostázu Nový Jičín Brejcha M, Gumulec J, Klodová D, Wróbel M Hematologické odd. Onkologického centra J. G. Mendela, Nový Jičín Recenze: Penka M, Novotný J, Oddělení klinické hematologie FN Brno dostupné na

2 Diagnostika a léčba anemie u onkologických pacientů M. Brejcha, J. Gumulec, D. Klodová, M. Wróbel Hematologické odd. Onkologického centra J. G. Mendela, Nový Jičín Úvod Anemie je častým nálezem u pacientů s nádorovým onemocněním. Její přítomnost se výraznou měrou podílí na snížení kvality života onkologických pacientů a v některých případech může mít dopad na úspěšnost léčby. Léčba anemie se odvíjí od její příčiny, proto při nálezu anemie je vždy nejprve nutné objasnit její etiologii. Definice anemie a její klinické příznaky Anemie je charakterizována poklesem hladiny hemoglobinu pod fyziologickou mez (120 g/l u žen a 135 g/l u mužů). Současně zpravidla dochází i k poklesu hematokritu a počtu erytrocytů (tyto hodnoty mají ale menší význam, např. u thalasemie je počet erytrocytů zvýšený, při anemii a současné dehydrataci může být hematokrit normální) Klinické příznaky anemie jsou označovány jako anemický syndrom. Intenzita projevů anemického syndromu závisí na rychlosti vzniku anemie, její hloubce, příčině a přidružených chorobách. Mezi nejčastější projevy anemického syndromu patří slabost, únava bledost sliznic a kůže dušnost palpitace, bušení ve spáncích, hučení v hlavě závratě, ortostatická hypotenze deprese Rozdělení anemií dle patofyziologie (nejčastější typy anemie) Nedostatečná tvorba erytrocytů nedostatek železa nedostatek vitaminu B12 nedostatek folátu útlum krvetvorby (léky, ionizační záření, chemikálie, viry, idiopatický útlum) myelodysplastický syndrom (MDS) hemoblastózy, infiltrace kostní dřeně tumorózním procesem hemoglobinopatie Zkrácené přežívání erytrocytů hemolytické anemie získané (např. autoimunní hemolytická anemie, paroxysmální noční hemoglobinurie) vrozené (např. sférocytóza, srpkovitá anemie) mechanické poškození erytrocytů (např. mikroangiopatická hemolytická anemie, poškození při umělé srdeční chlopni, pochodová hemoglobinurie) Zvýšené krevní ztráty akutní posthemorhagická anemie chronická posthemorhagická anemie (typický je deficit železa) Kombinované příčiny anemie anemie chronických chorob (chronické infekty a záněty, jaterní choroby, revmatické choroby, hypotyreóza, renální insuficience) infiltrace kostní dřeně tumorem Základní diagnostická rozvaha u anemie Pro základní diagnostickou rozvahu je nejdůležitější zhodnocení objemu erytrocytů (MCV). Podle něj dělíme anemie na mikrocytární, normocytární a makrocytární. V diagnostické rozvaze je dále vstupně vhodné zhodnotit počet retikulocytů a distribuční šíři objemu erytrocytů (RDW), která je ukazatelem anisocytózy. Mikrocytární anemie (MCV < 80 fl) sideropenie (RDW > 15,2%, počet erytrocytů snížený) anemie chronických chorob (RDW < 15,2%, počet erytrocytů snížený) thalasemie (RDW < 15,2%, počet erytrocytů zvýšený) Normocytární anemie (MCV fl) např. počínající sideropenie, hemolýza (vysoké retikulocyty), smíšený deficit železa, vitaminu B12, folátu (RDW > 15,2%) např. anemie chronických chorob, akutní krevní ztráta (RDW < 15,2% ) Makrocytární anemie (MCV > 95 fl) abusus alkoholu deficit vitaminu B12 nebo folátu užívání léků (např. hydroxyurea, methotrexat, 6- mercaptopurin) hemolýza (vysoké retikulocyty, RDW > 15,2%) jaterní choroby MDS hypotyreóza Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín Centrum pro trombózu a hemostázu Nový Jičín 2

3 Vyšetření zaměřená na diagnosu příčiny anemie Vyšetřovací plán je u každého pacienta individuální. Jednotlivá vyšetření indikujeme na základě pracovní diagnózy, kterou jsme vytvořili po zhodnocení anamnézy, klinického stavu, a dále dle výše uvedeného rozdělení anemií na mikrocytární, normocytární a makrocytární Vyšetření k objasnění příčiny anemie (indikace individuálně) Krevní obraz s mikroskopickým zhodnocením diferenciálního rozpočtu bílých krvinek Počet retikulocytů Základní biochemický screening (urea, kreatinin, kyselina močová, jaterní testy) Metabolismus železa Hladina vitamínu B12, folátu Testy zaměřené na hemolýzu (LDH, bilirubin, haptoglobin, Coombsův test) Elfo bílkovin Vyšetření stolice na okultní krvácen Na základě klinického vyšetření, parametrů krevního obrazu, anamnézy indikujeme další testy (např. hormony štítné žlázy, revmatologické vyšetření) Indikace vyšetření kostní dřeně (aspirace, popř. trepanobiopsie): pancytopenie leukoerytroblastová reakce (přítomnost nezralých elementů bílé řady a jaderných prekurzorů červené řady v krevním nátěru, typické u karcinózy kostní dřeně) nevysvětlitelná anemie monoklonální gamapatie anemie s velmi nízkým počtem retikulocytů (méně než 0,1%) Vyšetření zásob železa Deficit železa je nejčastější příčinou anemie. Diagnostika sideropenie je při vyšetření běžně dostupných biochemických ukazatelů poměrně snadná, diagnostická úskalí nastávají v případech současného výskytu sideropenie a reakce akutní fáze. Rozdělení anemií v závislosti na zásobách železa a jeho dostupnosti pro erytropoezu Sideropenická anemie: železo pro erytropoezu chybí z důvodu nedostatečných zásob Anemie chronických chorob: zásoby železa jsou vysoké, je ale porucha jeho mobilizace pro erytropoezu kombinovaný stav Je-li zjištěna sideropenie, je na prvním místě nutno vyloučit chronické krevní ztráty a dle věku a pohlaví se zaměřit na vyšetření gastrointestinálního a urogenitálního ústrojí Nejčastěji používané biochemické ukazatele ke zhodnocení zásob železa sérové železo FeS (12,0-33 μmol/l): jeho snížení je nespecifickým ukazatelem, neboť snížené může být jak při sideropenii, tak anemii chronických chorob. Izolované vyšetření sérového železa má malý význam. ferritin (muži 30,0 310 ng/ml, ženy 22,0-180 ng/ml): nejdůležitější ukazatel zásob železa, u sideropenie typicky snížený. Patří mezi reaktanty akutní fáze, proto je zvýšený u onemocnění se zánětlivou reakcí. Hodnoty nad 100 ng/ml již ale prakticky vylučují sideropenii. transferin (2,5-4,3 g/l): transportní bílkovina pro železo. Při sideropenii zvýšený, při zánětlivé reakci naopak klesá. saturace transferinu (20,0-50%): Hodnota vypočtená z hladiny železa a celkové vazebné kapacity. Snížená bývá jak u sideropenie tak anemie chronických chorob. celková vazebná kapacita pro železo - CVK (45,0-76,0 μmol/l): zvýšení je velmi specifické pro sideropenii, má ale malou senzitivitu. Slouží pro výpočet saturace transferinu. solubilní transferinové receptory - stfr (0,3-2,0 mg/l): jejich zvýšení je ukazatelem poptávky tkání po železe. Jsou přímo úměrné expresi transferinových receptorů na membránách prekurzorů červené řady a k jejich zvýšení dochází při zvýšené potřebě železa a při proliferaci červené řady. Nejsou ovlivněny zánětlivou reakcí. TfR/log ferritin - TfR-F index (0-1,5): Představuje kombinací výsledků vyšetření stfr a ferritinu. Index přispívá k diagnóze sideropenie především u nemocných, u kterých současně probíhá zánětlivá reakce a u pacientů, u kterých je nutné odlišit zvýšení koncentrace stfr navozené sideropenií (stfr-f index je zvýšený) od zvýšení stfr způsobeného hyperproliferací erytropezy jiného původu, např. hemolýzou, inefektivní erytropoezou apod. (stfr-f index je nízký). cytochemické vyšetření kostní dřeně (Perlsova reakce) Tato metoda prokazuje přítomnost železa v erytroblastech a v makrofázích kostní dřeně. U sideropenie nenacházíme barvitelné železo v makrofázích. Nové možnosti vyšetření zásob železa (nejsou běžně dostupné) obsah hemoglobinu v retikulocytech (reticulocyte Hb content - CHr): časný ukazatel funkčního deficitu železa. Vyšetření vhodné k odhalení funkčního deficitu železa u pacientů léčených erytropoetinem procento hypochromních erytrocytů (HYPO, procento erytrocytů s MCHC < 280 g/l)). Vyšetření hodnotí nedostatek železa v průběhu několika měsíců Tato dvě vyšetření lze přirovnat k monitoraci glykémie u diabetiků. CHr je jako glykémie a HYPO je jako glykovaný hemoglobin Interpretace výsledků metabolismu železa k rychlé orientaci slouží především zhodnocení FeS, ferritinu a stfr FeS nízké, ferritin nízký, stfr zvýšené sideropenie FeS nízké, ferritin zvýšený, stfr snížené není sideropenie FeS nízké, ferritin zvýšený, stfr zvýšený sideropenie je pravděpodobná při hladině ferritinu < 100 μg/l, a je-li stfr-f index je zvýšený. Vhodné zhodnotit i CRP. Je-li zvýšené, může být hladina ferritinu ovlivněna akutní zánětlivou reakcí a má tedy menší výpovědní hodnotu. v nejasných případech je nezbytné provést cytochemické vyšetření kostní dřeně na přítomnost železa. Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín Centrum pro trombózu a hemostázu Nový Jičín 3

4 Diferenciální diagnostika sideropenie a anemie chronických chorob Sideropenie Anemie chronických onemocnění FeS Ferritin Transferin Saturace transferinu CVK stfr Sideroblasty v KD Siderofágy v KD FeS hladina sérového železa, CVK celková vazebná kapacita stfr solubilní transferinový receptor, KD kostní dřeň Léčba sideropenická anemie Základním principem je léčba příčiny, která vedla ke vzniku sideropenie Při substituci železa se doporučuje úvodní dávka mg p.o. denně, nebo 100 mg i.v. 1x denně či ob den Parenterální aplikace nevede k rychlejší úpravě hodnot hemoglobinu Při parenterální aplikaci železa je nutné monitorovat jeho zásoby v organismu Příčiny anemie u onkologických pacientů Příčina vzniku anemie u onkologických pacientů je multifaktoriální. Kromě obvyklých příčin, jako jsou krevní ztráty, útlum krvetvorby, hemolýza, infiltrace kostní dřeně, myelosuprese způsobená terapií, dochází u onkologických pacientů ke komplexu interakcí mezi populací nádorových buněk a imunitním systémem. Dochází pak ke zvýšené produkci zánětlivých cytokinů, které vedou ke kratšímu přežívání erytrocytů, supresi progenitorů červené řady, poruše utilizace železa a neadekvátní produkci erytropoetinu. Nejčastějšími důvody vzniku anemie u onkologických pacientů jsou krevní ztráty cytokiny indukovaná anemie útlum krvetvorby způsobený chemoterapií či radioterapií infiltrace kostní dřeně základním onemocněním autoimunní hemolytická anemie mikroangiopatická anemie Prevalence anemie u onkologických pacientů Prevalence anemie u maligních onemocnění závisí na typu malignity, stadiu, délce trvání choroby, intenzitě léčby, komorbiditě. K poklesu hladiny hemoglobinu dochází především při chemoterapii obsahující platinu a pokles hemoglobinu je dále závislý na počtu léčebných cyklů. Ve studii ECAS (European Cancer Anaemia Survey) byla prevalence anemie 39% u všech pacientů a závisela na typu tumoru a pokročilosti choroby. Nejvyšší prevalence byla u pacientů s lymfomy a myelomem (53%), gynekologickými tumory (49%), gastrointestinálními a kolorektálními tumory (39%). Prevalence anemie byla u léčených pacientů 54%. Při léčbě chemoterapií 63%, kombinované chemo-radioterapii 42% a samotné radioterapii 20%. Diagnostický postup u anemie onkologických pacientů Diagnostický postup k objasnění příčiny anemie u onkologických pacientů se příliš neliší od běžného vyšetřovacího postupu, který je uveden výše. Kromě laboratorních ukazatelů je nutné vždy zhodnotit i dobu vzniku anemie. Pokud byla anemie přítomna při zjištění malignity, uvažujeme dle typu tumoru nad krevními ztrátami, anemií chronických chorob či infiltraci kostní dřeně. Vznikne-li anemie až v průběhu chemoterapie a dochází-li k současnému poklesu leukocytů a trombocytů, je příčinou pravděpodobně myelosuprese. Vyšetření indikovaná u anemických onkologických pacientů krevní obraz, retikulocyty, mikroskopické zhodnocení nátěru periferní krve (při schistocytech a trombocytopenii podezření na MAHA, při leukoerytroblastové reakci podezření na karcinózu kostní dřeně) vyšetření zásob železa hladina vitaminu B12 a folátu LDH, bilirubin a retikulocyty (zvýšení všech tří parametrů může být ukazatelem hemolýzy, pak vyšetřit i Coombsův test) vyšetření stolice na okultní krvácení vyšetření kostní dřeně (indikováno při nejasné anemii či při podezření na infiltraci kostní dřeně, vhodné konzultovat s hematologem) Prediktivní faktory vzniku anemie u onkologických pacientů Pro praxi je důležité definovat prediktivní faktory vzniku anemie a tak předejít vzniku anemického syndromu. Negativní prediktivní faktory pro vznik anemie během léčby jsou: snížená hladina hemoglobinu před zahájením léčby tumory plicní, gynekologické a gastrointestinálního traktu chemoterapie s obsahem platiny ženské pohlaví Důsledek anemie pro prognosu pacientů Hladina hemoglobinu je prognostickým faktorem u některých typů malignit (např. folikulární lymfom, pokročilý Hodgkinův Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín Centrum pro trombózu a hemostázu Nový Jičín 4

5 lymfom, pokročilý kolorektální karcinom, časná stadia karcinomu ovaria, nemalobuněčný karcinom plic). Předpokládané negativní dopady hypoxie na prognózu pacientů v důsledku hypoxie vzniká v tumoru genová instabilita a vznikají tak agresivnější tumory normální buňky reagují na hypoxii apoptózou, tumorózní buňky (např. p53 negativní) mohou získat růstovou výhodu hypoxií je stimulována angiogeneza a tumory tak získávají větší potenciál k metastazování V současné době není průkaz lepších léčebných výsledků na základě úpravy anemie Léčba anemie u onkologických pacientů Obecně je nejdůležitějším principem léčby anemie léčba základního onemocnění (úspěšná léčba nádoru je zásadní např. u anemií z krevních ztrát, mikroangiopatických anemií, anemií způsobených infiltrací kostní dřeně) Léčiva používaná k úpravě anemie u onkologických pacientů erytropoetin alfa, erytropoetin beta, darbepoetin alfa transfuze erytrocytů (preferovat deleukotizované) železo (jen při sideropenii či společně s erytropoetinem) kortikoidy, imunosupresiva (při autoimunní hemolytické anemii) acidum folicum, vitamin B12 (při prokázaném deficitu) Rozdíly v korekci anemie erytropoetinem a transfuzemi Výhody erytropoetinu zabraňuje kolísání hladiny hemoglobinu snižuje potřebu podání transfuzí nemá závažnější nežádoucí účinky může být aplikován 1x týdně mnoho studií prokázalo zlepšení kvality života při užívání erytropoetinu Nevýhody erytropoetinu pomalý nástup účinku vysoká cena Výhoda transfuzí rychlá úprava symptomů relativně nízká cena Nevýhoda transfuzí přechodný efekt potransfuzní reakce možný přenos infekčních chorob imunosuprese (elimininací převedených lymfocytů dochází k omezené imunologické kapacitě vůči jiným cizím antigenům) Erytropoezu stimulující proteiny (ESP) V klinické praxi se používají erytropoetin alfa, erytropoetin beta, darbepoetin alfa iniciální dávka ESP erytropoetin alfa: 150 IU/kg 3x týdně nebo IU 1x týdně erytropoetin beta: 150 IU/kg 3x týdně nebo IU 1x týdně darbepoetin alfa: 6,75 μg/kg 1x za 3 týdny ESP jsou indikovány při léčbě symptomatické anemie u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří podstupují léčbu chemoterapií a/nebo radioterapií před jejich nasazením je nezbytné vyloučit deficit železa, vitaminu B12, folátu, hemolýzu, akutní nebo chronické krvácení v současné době nejsou stanoveny jednoznačné faktory k predikci jejich účinku. Dle některých prací jsou za negativní prediktivní faktory označovány: zvýšená hladina endogenního erytropoetinu (>500 U/l) vysoká koncentrace ferritinu (> 400 μg/l) snížená funkční zdatnost kostní dřeně (trombocyty <100x10 9 /l) snížený performace status pacienta Příčinou selhání ESP může být funkční deficit železa a proto je nutné před nasazením erytropoetinu zhodnotit zásoby železa. V případě hladiny ferritinu < 100 μg/l a saturace transferinu < 20% je doporučováno společně s erytropoetinem podávat železo. Pokud je ale zvýšená hodnota stfr a stfr-f indexu, tak je pravděpodobná sideropenie a léčba erytropoetinem pak není indikována Při podávání ESP je vhodné u pacientů monitorovat krevní tlak Při podávání ESP je mírně zvýšené riziko vzniku tromboembolické nemoci. Z toho důvodu je nutno respektovat cílovou hladinu hemoglobinu. Je nutno mít na paměti, že samotná malignita představuje významný získaný rizikový faktor pro tromboembolickou nemoc. Dosud nebyla publikována prospektivní studie srovnávající účinnost mezi erytropoetiny a erytropoetiny s darbepoetinem alfa. Zhodnocení, které dávky erytropoetinů nebo darbepoetinu alfa jsou pro klinickou praxi optimální vyplývají z publikovaných výsledků reálné praxe nebo léčebných doporučení. Při srovnání dat z podobných studií (anémie u lymfoproliferativních chorob, erytropoetin β 30,000 IU 1x týdně, darbepoetin α 2,25 μg/kg 1x týdně) je zřejmý rychlejší nástup hematologické odpovědi po erytropoetinu β (medián 8-10 týdnů) ve srovnání s darbepoetinem α (medián 12 týdnů) 15. Srovnání účinnosti darbepoetinu alfa podávaného 1x týdně vs. 1x za 3 týdny prokázalo nižší účinnost 3 týdenního režimu na hematologickou odpověď 16. V případě podání erytropoetinu alfa v dávce IU 1x týdně nebyl prokázán větší benefit na parametry hematopoetické odpovědi než u standardního režimu erytropoetinu alfa 3 x IU týdně 17. Erytropoetin beta má prokázán stejný účinek mezi dávkou x týdně a IU 3x týdně 18. Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín Centrum pro trombózu a hemostázu Nový Jičín 5

6 Poslední platné léčebné doporučení, které bylo vydáno pro evropské podmínky, jsou EORTC guidelines, která byla vypracována panelem expertů. Základem pro doporučení bylo posouzení a zhodnocení literatury publikované o erytropoetinu a darbepoetinu alfa. Postup při podání erytropoetinu Iniciální dávka IU 1x týdně s.c., IU 3x týdně s.c. 150 IU/kg 3x týdně s.c IU 1x týdně s.c. (dle EORTC guidelines je limitovaný důkaz podpořit tuto dávku) fixní dávky erytropoetinu mohou být použity v přiměřených limitech tělesné hmotnosti (grade B) léčba erytropoetinem by měla pokračovat až do dosažení hladiny hemoglobinu g/l a ústupu symptomů. U pacientů, kteří dosáhli cílové hladiny hemoglobinu, by měla být titrována nižší udržovací dávka (grade D) i přes běžné použití erytropoetinu alfa v dávce IU týdně je limitovaný důkaz podpořit tuto dávku (grade C). Účinnost podávání 1x týdně erytropoetinu beta v dávce IU je prokázána u pacientů s non-myeloidními hematologickými malignitami (grade B). Podání darbepoetinu alfa v dávce 2,25 µg/kg může být doporučeno (grade A). Je zde v současnosti limitovaný důkaz podpořit použití darbepoetinu alfa v dávce 1x za 2 týdny, 3 týdny nebo 4 týdny Zhodnocení efektu po 4 týdnech vzestup hemoglobinu o 10 g/l pokračovat ve stejné dávce vzestup hemoglobinu o < 10 g/l původní dávku zdvojnásobit vzestup hemoglobinu o > 20 g/l původní dávku snížit na polovinu Zhodnocení po 8 týdnech při efektu pokračovat do cílové hladiny hemoglobinu g/l a dále dávku individuálně titrovat pokud i po zdvojnásobení dávky byl vzestup hemoglobinu o více než 10 g/l, tak léčbu ukončit Postup při podání darbepoetinu Inciální dávka 6,75 µg/kg 1x za 3 týdny (dle EORTC guidelines je limitovaný důkaz podpořit tuto dávku) 2,25 µg/kg 1x týdně Vybraná EORTC doporučení k použití erytropoetinu u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří jsou léčení chemoterapií a/nebo radioterapií, by měla být léčba erytropoetinem zahájena při hladině hemoglobinu g/l v závislosti na projevech anemického syndromu (grade A) preventivní podání erytropoetinu by mělo být zváženo u asymptomatických pacientů s hladinou hemoglobinu g/l, s cílem předejít dalšímu poklesu hemoglobinu, v závislosti na individuálních faktorech (např. typ/intenzita chemoterapie, vstupní hladina Hb) (grade D) není doporučováno preventivní podání erytropoetinu u pacientů léčených chemoterapií a/nebo radioterapií, kteří mají normální hladinu hemoglobinu při zahájení léčby (grade B) cílová hladina hemoglobinu je g/l (grade B) dva hlavní cíle léčby erytropoetinem jsou zlepšení kvality života a prevence podávání transfuzí (grade A) nejsou důkazy, které by podporovaly podání erytropoetinu s cílem zlepšení přežití či odpovědi na léčbu (grade A). Jsou nutné další studie k potvrzení tohoto cíle Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín Centrum pro trombózu a hemostázu Nový Jičín 6

7 Literatura: 1. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, The European Cancer Anaemia Survey: A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patiens. E J of Cancer.2004; 40, Rizzo JD, Lichtin AE, Wolf SH, et al. Use of epoetin in patiens with cancor: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the Američan Society of Hematology. J Clin Oncol. 2002;20; Bokemeyer C, Aapro M S, Courdi A, Foubert J, Link H, Österborg A, Repetto L, Soubeyran P. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patient with cancer. E J of Cancer.2004; 40, Van Belle S, Cocquyt Véronique, Impact of hemoglobin levels on the outcome of cancers treated with chmotherapy. Critical Rev in Onclogy/Hematology. 2003; 47, Birgerard G, Aapro M S, Bekemeyer C. Cancer-Related Anemie: Pathogenesis, Prevalence and Treatment. Oncology. 2005;68 (suppl 1), Blohmer J U, Dunst J, Harrison L Oncology. 2005;68 (suppl 1), Cortesi E, Gascon P, Henry D. Standart of Care for Cancer- Related Anemia: Improving Hemoglobin Levels and Duality of Life. Oncology. 2005;68 (suppl 1), Crawford J, Cella D, Cleeland CS, et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patient receiving epoetin alfa therapy. Cancer 2002;95: Reppetto L, Updating guiding principles for anaemic management. Chat is new in the EORTC guidelines? Focus on anemia in cancer. 2005, Vol 6, Issue Mayer J, Starý J, Leukémie. Grada, 2002; Adam Z, Vorlíček J. Předpověď úspěchu erytropoetinu u pacientů s maligními nemocemi. Klinická Onkologie, 1998 zvláštní číslo; Penka M, Bulíková A., Matýšková M., Zavřelová J. Hematologie I, Grada, 2001; Thomas V, Thomas L. Biochemical Markers and Hematologic Incides in the diagnosis of funcional Iron Deficiency. Clinical Chemismy 2002; 48:7, Beutler et al. Iron deficiency and overload. Hematology 2003; (1): Pujade-Lauraine E, Topham C, Once-weekly treatment of anemia inf patiens with cancer: a komparative rewiew of epoetins. Oncology 2005;68 (suppl 1), Kotasek D, Steger G, Faught W, Darbepoetin alfa administered once every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumors receiving chemotherapy; Resultes of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer 2003; Cazzola M, Once-weekly epoetina beta is higly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignangcy and defective endogenous erythropoietin production, BJH; 2003, 122, Nguyen TV, Trinh GN; Clinical evaluation of once-weekly and three-times-weekly dosings of epoetin alfa in chemotherapy patients: Problems of study design and interpretation. J. Clin Oncol 2002;20: Gumulec J, Radina M, Kučerová M, Penka M, Donociková B, Ryšková J: Možnosti diagnostiky a diferenciální diagnostiky anémie z nedostatku železa. Transfuze a hematologie dnes 2001;4: Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín Centrum pro trombózu a hemostázu Nový Jičín 7