Léčiva používaná v anesteziologii. Lokální a celková anestetika

Transkript

1 Léčiva používaná v anesteziologii Lokální a celková anestetika

2 Historie místní anestézie o účinku kokových listů věděli již staří Inkové. Tehdejší chirurgové při trepanacích lebek prý tyto listy žvýkali a plivali do ran pacientů. Výhodné to bylo pro obě strany: chirurg byl stimulován a pacient znecitlivěn Severino (1646) popisuje analgetické účinky chladu, který je později využíván jako anestetický prostředek ( chladová anestézie - kryoanestézie - např. v napoleonských válkách - Larey) V r užívá Koller (oftalmolog) nejlepší přítel Sigmunda Freuda - k topické anestézii kokain 1892 je popsána infiltrační anestézie 1898 provádí Bier první úspěšnou spinální anestézii. Epidurální anestézii zavádí až v r Pagés 1904 syntetizuje Einhorn novocain (procain) 1932 náhodný objev lidokainu při syntéze isograminu (alkaloid z ječmene) 50.léta 20.století-pipekolyxylididová lokální anestetika (mepivacain, ropivacain a bupivacain) V roce 1996 byl po dlouhých zkouškách uveden na trh levotočivý optický izomer ropivacainu. Tím začala éra tzv. chirálních cainů a velice bezpečných lokálních anestetik

3 Historie celkové anestézie 400 let př. n.l. Hippokrates prokazatelně užíval opium aby tlumil bolest u svých pacientů 1236 italský lékař Theodorik doporučoval užívání "omamných houbiček" nasáklých opiem a mandragorou Středověk dřevěné narkózy, úder tupým předmětem do spánku či temene Valerius Cordus pruský botanik, syntetizuje éter - oleum vitreolum dulce a za rok po tomto objevu Paracelsus (1547) popisuje analgetické účinky éteru byla poprvé provedena inhalace oxidu dusného k vyvolání bezbolestného stavu Horácem Wellsem 16. října bostonský dentista William Thomas Green Morton, který podal éterovou anestézii Gilbertovi Abbotovi k vynětí nádoru dolní čelisti je považován za skutečného zakladatele moderní anestézie Již za dva měsíce se tato metoda začala uplatňovat i v Evropě včetně Čech za 114 dnú Celestin Opitz (to je pozoruhodné, zejména když neexistoval internet, televize, letadla a cesta lodí z Ameriky do Evropy trvala tři týdny) v r James Young Simpson zavedl do klinického použití chloroform V roce 1934 zavádí Lundy do kliniky thiopental, v r je zavedeno kurare Griffithem a Johnsonem v Montrealu. V roce 1951 je zavedeno suxametonium, v r následuje halotan, enfluran (1966), isofluran (1971), sevofluran (1981) a desfluran (1988)

4 Celková anestetika Stadia celkové anestézie, Typy celkové anestézie, Přehled látek

5 Celková anestézie pojem a typy = stav bezvědomí, analgezie, po kterém však následuje plnohodnotné obnovení životních funkcí jedince vždy nutná řízená ventilace, sledování vegetativních funkcí, udržování homeostázy a sledování nežádoucích účinků Druhy celkové anestézie asociativní pozvolný nástup, plynulý přechod mezi jednotlivými fázemi disociativní rychlý nástup účinku, ale pak dlouhá fáze analgezie, v excitačním stadiu děsivé sny

6 Stadia celkové anestézie 1)preanestetické (analgetické) zvýšení prahu bolestivosti při zachovaném vědomí, somnolence, anxiolýza, parciální či totální amnézie, odpověď na bolest podkorová 2)excitační změny vegetativních funkcí, útlum mozkové kůry, ale stoupá podkorová reflexní aktivita při současné ztrátě vědomí a totální amnézii inhibice inhibičních neuronů nepr.dýchání, dysrytmie, TK, mydriáza, hypersekrece žlaz, inkontinence, zvracení (má být co nejkratší)

7 Stadia celkové anestézie 3)chirurgické (toleranční) - má 4 podúrovně vhodné pro provádění zákroků, somatická analgezie, potlačeny spontánní reflexy dýchání, kašel, úplná analgézie, centrální sympatolytický účinek, inhibice míchy a myorelaxace, v posledním stadiu ovlivnění mozk.kmene a vymizení pupilárního reflexu 4)paralytické apnoe, nebezpečí selhání vegetativních funkcí, ireverzibilní změny v CNS, vazoplegie a riziko exitu subitu (při správně řízené CA nesmí nastat!)

8

9 Zvláštní druhy anestézie způsoby, jak obejít stav CA tam, kde není CA možno použít staří jedinci, neurochirurgické operace či neurodiagnostické výkony Neuroleptanalgezie používá kombinaci neuroleptika (droperidol) a silného anodyna (opioidu) Ataranalgezie používá kombinaci hypnosedativa (midazolam, flunitrazepam, lorazepam) a silného anodyna (alfentanyl, sufentanyl, morfin, nalorfin) dále se mohou použít anxiolytika v kombinaci s lokálními anestetiky - stomatologie

10 Mechanismus účinku CA není jednoznačný, existují 2 zákl. teorie: Biofyzikální (též proteinová) vliv fyzikálně chemických vlastností na propustnost buněčných membrán, iontových kanálů, změny membránových potenciálů, elektrické vodivosti a tím i rychlosti vedení vzruchu Biochemická (též receptorová) interakce se specif. proteiny (receptory) na biomembránách či intracelulárních organelách, čímž dochází k ovlivnění iontových kanálů, funkci intracelulárních enzymů a tím i buňky jako celku Na,K,Cl kanály, receptory pro GABu,glycin, NMDA excitační receptory, opioidní a adrenergní receptory

11 Proteinová teorie

12 Receptorová teorie

13 Přehled celkových anestetik (CA) Inhalační anorganické plyny oxid dusný, xenon uhlovodíky a nehalogenované étery (dietyléterkapalina), cyklopropan (plyn) halogenované uhlovodíky a étery (halotan, enfluran), isofluran, sevofluran, desfluran Intravenózní barbituráty thiopental, metohexital, thiamylal, (pentobarbital) ostatní propofol, etomidát, propanilid, ketamin

14 Látky s doplňkovým účinkem vůči CA látky určené k premedikaci před CA a látky používané v průběhu CA hypnotika/anxiolytika - benzodiazepiny (neuroleptika - vzácně) antihistaminika parasympatolytika periferní myorelaxancia α 2 agonisté opioidy

15 Premedikace před celkovou anestézií cíl: anxiolýza, anterográdní amnézie, antikonvulsivita, profylaxe anafylaktické reakce, profylaxe nauzey a vomitu, potlačení žlazové hypersekrece, analgézie Benzodiazepiny midazolam, diazepam, flunitrazepam a lorazepam Barbituráty vzácně antikonvulsivní účinek Antihistaminika antisekreční a antiemetický Parasympatolytika profylaxe bradykardie, hypersalivace a laryngospasmu hlavně u dětí α 2 agonisté klonidin, dexmetomidin sympatolytický, anxiolytický a analgetický účinek Opiody morfin, fentanyl, sufentanyl - silný analgetický ú.

16 Inhalační celková anestézie zavádění těkavých či plynných látek do dýchacích cest absorbce záleží na lipofilitě, stavu alveolokapilární membrány, ventilaci a perfuzi plic ideální je, aby se látka vůbec nebo aspoň co nejméně biotransformovala a eliminovala opět plícemi MAC minimální alveolární koncentrace taková koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi, která brání u 50% pacientů motorické reakci na chirurgickou incizi

17 Inhalační celková anestetika výhoda dobrá regulovatelnost dávky, jako doplněk k ostatním CA ( spotřeby) nevýhoda - velice úzká terapeutická šíře Oxid dusný silný analgetický účinek, bez vlivu na dýchání a TK, NÚ supraventrikulární aryt. Xenon výborný, ale drahý (Éter,halotan - dnes už ne, kardio-,hepatotoxicita) (Enfluran epileptogenní, maligní hypertermie) Isofluran štiplavý, dobrý profil NÚ, myorelaxace Sevofluran a desfluran současné hity, rychlý nástup, příjemná vůně, minim. vliv na tepovou frekvenci, bronchodilatace, min. NÚ, pozor na nízké body varu!

18

19 Eliminace plynných anestetik z různých tkání

20

21 Schéma vaporizéru

22 Intravenózní celková anestézie rychlý a jednoduchý úvod do CA (kolem 1 minuty), dost často se poté využívá kombinace s plynnými CA metoda TIVA (total intravenous anestesia) pacient je udržován v anestezii pouze kombinací nitrožilních anestetik (bolusově či kontinuální infuzí) MIR minimální infuzní šíře (rate) rychlost přívodu anestetika, která zamezí u 50% jedinců reakci na chirurgickou incizi

23 Intravenózní celková anestetika Asociativní celková anestetika Barbituráty Thiopental, thiamylal a metohexital (3x silnější) silné hypnotické a antikonvulsivní účinky, slabé analgetické, vhodné pro krátké výkony do 15 minut, účinek nastává do 30 s a trvá asi 5-8minut, dobrá premedikace BZD či α 2 SM Nebarbituráty Propofol úvod i udržování TIVA, bradykardie Etomidát rychlý a krátký nástup, ale dost NÚ Disociativní celková anestetika Ketamin blokátor NMDA rec., hypovolemické šoky, popáleniny u dětí

24

25 Látky doprovázející stav CA Periferní myorelaxancia navození myorelaxace při výkonech v dutině břišní či ortopedii nedepolarizující pancuronium, cisatrakurium, rocuronium, vecuronium a depolarizující - suxamethonium Analgetika opioidy silná selektivní léčiva bolesti agonisté rec. μ,σ,κ - morfin a anilinová analoga al-/su-/remi- fentanyl hl.tiva + parc. agonisté buprenorfin, butorfanol a nalbufin α 2 sympatomimetika centrální SL stabilizace srdce, TK a anxiolýza až sedace klonidin, dexmedetomidin pooperační řízená sedace Specifická a nespecifická antidota naloxon (antagonista opioidních receptorů), flumazenil (antagonista BZD), neostigmin a fyzostigmin (antidotum při předávkování perif. myorelax., někdy se podává spolu s atropinem, který potlačí jeho účinky na VNS), doxapram (dechové analeptikum), dantrolen (inhibuje uvolňování IC kalcia ze sarkoretikula)

26 Propofol 2,6-diisopropylphenol Nerozpusný ve vodě 1%, 2% IV PROPOFOL, DIPRIVAN mg /kg 4 až 8 min Indukce / TIVA /sedace

27 Maligní hypertermie

28 Maligní hypertermie Mortalita 25 % AD dědičnost, chromosom 19 RYR1, ryanodine receptor uvolnění Ca++ IC Ca++ Spouštěč Inhalační anestetika Suxamethonium Neuroleptika TT, K+, HR, MAC, svalová rigidita Dantrolen IV (sniž. dostupnost Ca++) 2.5 mg/kg ihned + 10 mg/kg/24 hod 100 % O2, chladit, BB, KPR

29

30 Lokální anestetika Typy lokální anestézie, Mechanismus účinku a druhy místních anestetik, látky

31 Místní anestézie reverzibilní útlum až blokáda vedení vzruchu ascendentními drahami sensitivních neuronů zásah na úrovni nociceptorů kůže a sliznic, nervových vláken unipolárních buněk míšních uzlin převádějících bolestivé podněty do CNS méně náročná na proveditelnost oproti CA méně riziková pro pacienta dosažení LA: mechanickými vlivy tlak, vpich fyzikálními vlivy chlazení, chemickými vlivy místní (lokální anestetika)

32 Mechanizmus účinku

33 Mechanismus účinku Blok napěťových Na+ kanálů v nervových membránách, inhibice přenosu vzruchu práh excitace rychlost vzestupu AP vedení vzruchu Po průniku membránou opět ionizace Vazba na Na+ kanál Zpomalují refrakterní fázi Disociace z vazeb přechod kanálu do klidového stavu

34 Přehled lokálních anestetik LA esterového typu benzokain, prokain, kokain, tetrakain, chlorprokain,propoxykain LA amidového a anilidového typu: cinchokain, prokainamid, lidokain, trimekain, bupivakain, artikain, prilokain, etidokain, mepivakain, rovivakain Ostatní: pramokain, propipokain, trapekain a někt. přírodní alkoholy mentol, eugenol bazické látky (ve formě solí - nejčastěji HCl), které budou špatně působit v kyselém prostředí zánětu, protože zde budou v disociované a tudíž neúčinné podobě

35 Skupinová charakteristika LA DEF: látky, které tlumí vnímání bolesti reverzibilní blokádou vedení vzruchu senzitivním neuronem místní znecitlivění Názvosloví: koncovka -kain Chemická struktura - základ lipofilní aromatické jádro spojené různě dlouhým řetězcem s ionizovatelnou skupinou (hydrofilním dusíkem obvykle terciárním) Farmakokinetika: snížení absorpce vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin) 1: až 1: biotransformace LA amidového typu jaterní mikrozomální enzymy N-dealkylace a hydrolýza, silná vazba na plazmatické bílkoviny, delší t 1/2, delší účinek biotransformace LA esterového typu štěpení nespecifickou cholinesterázou v plazmě, játrech, menší vazba na plazmatické bílkoviny, kratší t 1/2 v likvoru esterázy nejsou! úprava dávek LA v rychlosti jaterní bitransformace jednotlivých amidových LA existují výrazné rozdíly (nejrychleji je metabolizován prilokain, nejpomaleji bupivakain) větší rychlost periferní biotransformace esterových LA v likvoru esterázy nejsou!

36 Skupinová charakteristika LA Mechanismus účinku: po přímé interakci s napěťově závislými Na + kanály LA blokují otevření tohoto kanálu zabránění pohybu Na + do nitra buňky prahu excitability a rychlosti vzestupu AP nedojde k depolarizaci a vedení vzruchu je na určitou dobu přerušeno různá citlivost nervů na účinek LA nejdříve jsou zablokována tenká vlákna typu C zhruba ve stejné době nemyelinizovaná vlákna VNS později LA ovlivní i silnější A vlákna nejodolnější silná vlákna motorického nervového systému Farmakologické účinky: na periferní nervy + vždy paralyzována vegetativní vlákna po podání LA porucha vazomotorické inervace v inervované oblasti vazodilatace na CNS - c dráždivé účinky na CNS, c ochrnutí činnosti CNS na KVS - ovlivňují Na + kanály také v převodním systému srdce na hladké svalstvo - mírný spasmolytický účinek

37 Skupinová charakteristika LA Nežádoucí účinky: Příčiny: vlivem působení LA chybou v technice podání LA blokáda sympatického nervového systému vlivem toxického působení vazokonstrikční přísady Důsledky: lokální projevy hypoxie tkání, zpomalené hojení ran, vzácně nekróza ischemizované oblasti, poruchy polykání (1 hod nejíst), poškození rohovky vlivem prachu, infekce celkové projevy excitace CNS - neklid nervozita, závratě, hučení v uších, zamlžené vidění, tachykardie, palpitace, TK, alergické reakce, exantém, edém, astmatický záchvat, anafylaktická reakce, methemoglobinemie (hl.prilokain) Inteakce: β 2 SM prodlužují biotransformaci, IMAO, TCA, sulfonamidová ATB

38 Ideální lokální anestetikum by mělo: nedráždit tkáně nepoškozovat nervovou tkáň mít nízkou systémovou toxicitu účinkovat lokálně na kůži a sliznici i při inj. podání dostatečně dlouho působit a zároveň mít rychlý nástup účinku navodit zotavení v dostatečně krátkém období být termostabilní, rozpustné ve vodě

39 Typy lokální anestézie Povrchová anestézie léčivo na povrch kůže, sliznice (oční lékařství, ORL, urologie, kožní lékařství ) c LA (~ 1 4%), vazokonstrikční látky NE prokain z důvodu nedostatečného průniku kůží a sliznicemi Infiltrační anestézie do podkoží, svalstva zasahuje drobné nervy c LA (~ 0,5 1%), c vazokonstrikční látky Anestézie blokující nervové kmeny (svodná anestezie) c LA (~ 2%), c vazokonstrikční látky např. epidurální LA píchne se přímo ke svazku z míchy Subarachnoidální anestézie (=lumbální) aplikace v oblasti cauda equina a opatrné polohování pacienta, pozor na C3 až C4 přerušní vedení v n. phrenicus dechový deprese c LA (~ 0,5 5%) v V, NE vazokonstrikční látka

40 Zástupci lokálních anestetik Rozdělení dle trvání účinku: krátce účinná prokain, chlorprokain středně dlouho účinná lidokain, mepivakain, prilokain, mesokain, artikain dlouho účinná tetrakain, bupivakain, etidokain

41 F CH vlastnosti LA Potence pka Hydrofobicit a Procain Prilocain Lidocain Chlorprocain Tetracain Bupivacain Etidocain

42 Estery LÉČIVO REL. ÚČ. ANEST ÚČ. TOXICIT A [MG/KG ] MAX BEZ adrenalinn u [MG] MAX S EPI [MG] % NÁSTU P TRVÁNÍ Procain , 2 Pomalý min Chlorprocai n , 2 Rychlý Středně Tetracain Rychlý Dlouhý

43 Amidy LÉČIVO REL. ÚČ. ANE S. ÚČ. CNS TOXICIT A [MG/KG ] MAX BEZ adrenali n [MG] MAX S adrenali n[mg] % NÁSTU P TRVÁN Í Lidocain Rychlý Trimecain Rychlý 60 Mepivacai n Rychlý Bupivacain Pomalý 4-12 h Ropivacain Rychlý 2-6h Articain Rychlý 60 min Prilocain ++ 2 > Rychlý Etidocain Rychlý 4-8 h

44 Prokain hydrofilní lokální esterové anestetikum; jeho účinek nastupuje relativně pomalu (během minut) a přetrvává krátkou dobu (30-60 minut) 99 % aplikované dávky se biotransformuje plazmatickou cholinesterázou za vzniku neúčinných metabolitů po topické aplikaci je neúčinný indikace: infiltrační a svodná anestezie v konc. 0,25-1%, tlumení bolesti, Višněvského blokáda(bez vazokonstrikční přísady) další využití: prokain-g-penicilin

45 Tetrakain rychlý nástup účinku, dlouhé působení velmi účinné LA (až 16krát účinnější než prokain) ale nejtoxičtější esterové LA indikace: topická anestezie v oftalmologii, útlum zvracivého reflexu u citlivých dospělých osob před stomatologickým ošetřením

46 Benzokain nerozpustný ve vodě, nemá ionizovatelnou bazickou skupinu součást o. LF při onemocnění dutiny ústní a hltanu, bolestivost dásní

47 Kokain návyková látka odlišné centrální a kardiovaskulární účinky blok zpětného příjmu biogenních aminů vazokonstrikce, hypertenze s možností arytmií pocit plné síly a euforie (poté ovšem deprese), intoxikovaný nemá potřebu jíst a pít (anorektikum) velký first pass efekt

48 Trimekain vysoce lipofilní lokální amidové anestetikum; účinek nastupuje relativně pomalu (obvykle do 15 minut) a přetrvává relativně dlouho (1-1,5 hodiny) 90 % aplikované dávky se biotransformuje za vzniku neúčinných metabolitů dobře účinný při všech typech LA indikace: topická LA v oftamolmologii (1%), infiltrační (0,5-1%) nebo svodná (1-2%) anestézie, tlumení bolesti v porodnictví, Bierova nitrožilní anestézie, antiarytmikum výhodná potenciace účinku s bupivakainem pozor u hypertoniků kompenzovaných BB či CaB snížení dávek před zákrokem na polovinu

49 Lidokain středně lipofilní lokální amidové anestetikum; účinek nastupuje rychle (do 5 minut) a přetrvává dlouho (2 hodiny) 90 % aplikované dávky se biotransformuje za vzniku neúčinných metabolitů indikace: sprej: topická slizniční anestézie + krémy gely, čípky; inj. LF kombinovaná s epinephrinem : infiltrační anestezie ve stomatologii, antiarytmikum výhodná je kombinace s prilokainem aa 2,5% pozor u hypertoniků kompenzovaných BB či CaB snížení dávek před zákrokem na polovinu

50 Artikain (syn cartikain) lipofilní lokální amidové anestetikum obsahující thiofenový cyklus; účinek nastupuje rychle (obvykle do 6 minut) a přetrvává dlouho (obvykle 1-3 hodiny) více než 95 % aplikované dávky se biotransformuje za vzniku neúčinných metabolitů indikace: infiltrační anestézie ve stomatologii (4% roztok)

51 Bupivakain a levobupivakain ve srovnání s lidocainem je sice 4x účinnější, avšak zároveň 17x toxičtější zejména vůči buňkám převodního systému dlouhý účinek minut a odeznívání 6-12 hodin Pozor: kardiotoxicita (menší u levoisomeru) indikace: infiltrační nebo svodná anestezie (0,25-0,5% ale jen 0,06-0,12% u levoisomeru), tlumení bolesti v porodnictví a v pooperačním období myorelaxační účinek na svalstvo podbřišku použití bez vazokonstrikční přísady, která se podává jen v případě hypotenze a to systémově

52 Ropivakain přísada epinephrinu nemá vliv na délku jeho působení má významně sníženou kardiotoxicitou a mírný myorelaxační účinek indikace: infiltrační nebo svodná anestezie (0,2-1%), tlumení bolesti v porodnictví a v pooperačním období

53 Cinchokain asi 20x účinnější vůči prokainu nejúčinnější, ale nejtoxičtější LA pouze topická aplikace antihemorhoidální čípky, masti krémy a do ušních kapek

54 Toxicita

55 Děkuji za pozornost