Léčba onemocnění vedoucích k demenci Jakub Hort, Jan Laczó
Oskar Fischer (1876 1942)
Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiat 1907; 64:146-48 Fischer O. Miliare nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmässige Veränderung der Hirnrinde bei seniler Demenz Monatssch Psychiat Neurol 1907; 22:361-72 Goedert, 2009; Maurer and Maurer, 1998 Plaky - 1 případ demence Plaky - 12 případů Bez plak - 10 psychóz, 45 syphilis
Zapůjčeno doc. Bartoš
Stádia Alzheimerovy choroby senioři bez obtíží rizikové faktory? 20-30% amyloid = preklinická ACH obtíže s pamětí mírná kognitivní porucha 60-70% amyloid = prodromální ACH demence Hansson, et al. 2006; Okello et al., 2009; Jack et al., 2010; Mc Khann et al., 1984; Alberts et al. 2011; McKhann, et al. 2011; Sperling et al., 2011; Dubois et al, 2007; Petersen et al., 2001
Diagnostika EFNS guidelines 2010
Léčba optimismus (2010)
Zkouší se anti-amyloidová Th Inhibitory gama sekretázy, beta sekretázy Vakcinace proti beta-amyloidu
a-secretasis ß-secretasis g-secretasis
Tau protein
Léčba realita (2014) Rivastigmin Donepezil Galantamin
Příčiny selhání Neúčinné molekuly Nevhodné cílové receptory a proteiny Design studií - časnost podání - přenos poznatků ze zvířat na člověka Selkoe, 2012; Korczyn et al., 2012; Giacobini 2013
ACH - ovlivnění Normální stárnutí (žádné příznaky) ACH patologie není Ovlivnění rizikových faktorů Preklinická ACH (žádné příznaky) primární prevence Prodromální ACH ( MCI syndrom) sekundární prevence Plně rozvinutá ACH (syndrom demence) léčba rozvinuté ACH (zatím jen symptomatická) ACH patologie přítomna
McGuinness B et al.. Statins for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009, 15;(2):CD003160., Shumaker SA et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and MCI in postmenopausal women: Women's Health Initiative Memory Study. JAMA 2004; 291:2947-58.Peters R et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7:683-9. Primární prevence (normální kognice) Rizikové faktory - neovlivnitelné (věk, pohlaví, malá hlava, ApoE4), - potenciálně ovlivnitelné (hypertenze, kouření, diabetes, fibrillace síní, obezita, úrazy hlavy, nižší vzdělání) - Léčba hypertenze - snížení rizika - Nitrendipin? - Protektivní faktory - NSA,vzdělání, strava, fyzická, sociální, intelekt. aktivita - Statiny ne - Estrogeny TIMING HYPOTHESIS (++,+,-) - Ginkgo - GEM studie ne x GUIDAGE Egb 761 ano
Sekundární prevence ( u MCI) Aspirin a vitamin E - ne Inhibitory acetylcholinesterázy - ne - MCI je ale heterogenní skupina! Raschetti R et al., Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a systematic review of randomized trials. PLoS Med 2007;4:e338 ; DeKosky ST et al. Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) Study. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300:2253-62.
Léčba rozvinuté demence při ACH Inhibitory acetlcholinesterazy - donepezil, rivastigmin Jiný mechanismus účinku memantine (Ebixa)
Cholinergní synapse Presynaptická část Acetyl CoA + Choline Cholin acetyltransferáza GLIE GLIE Cholin + acetát ACh AChE - ACh + M2, M3 N DONEPEZIL - Inhibitor AChE, i riv a gal ACh ACh ACh ACh RIVASTIGMIN BuChE narůstá s vývojem AD M1, M3 přeměna PI M2, M4 camp N Ionotropní GALANTAMIN -alosterická modulace N receptorů presynaptických i postsynaptických Postsynaptická část N = nikotinové ACh receptory M = muskarinové ACh receptory
EMEA (European Agency for Evaluation of Medicinal Products) 2875 Nežádoucí účinky Inhibitory acetylcholinesterázy Centrální působení Hypothalamus Nc. Caudatus Kmen (pons) Medulla oblongata F-T lalok Periferní působení Perif. Inhibice Nervosval. Ploténka Moč. Měchýř Vedlejší účinky GIT (nevolnost, zvracení) EXPY (třes) Poruchy spánku (lat.rem) Srdeční arytmie Neklid Bradykardie Sval.křeče a slabost Inkontinence Tíže +++ + + ++ ++ + + + Příznak Memantin placebo závrať 10 % 6 % Bolest hlavy 8 % 4 % Únava 7 % 4 % Halucinace 5 % 3 %
Plazmatické hladiny Náplasti - farmakokinetika Riziko nežádoucích účinků náplasti tablety Optimální terapeutické rozmezí Nízká účinnost čas
Patienti hlásící nežádoucí příhodu (%) Gastrointestinální nežádoucí účinky 25 23.1% Exelon 12 mg/den tobolky 20 17.0% Exelon 9.5 mg/24 h patch Placebo 15 10 5 7.2% 5.0% 6.2% 3.3% 5.4% 6.2% 3.3% 0 Nauzea vomitus diarhea
NMDA - memantine Glutamate Magnesium AMPA receptor + - + Na - + Ca 2+ Ca 2+ NMDA receptor
Monoterapie memantine MMSE = 3-14. Reisberg et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341.
Kombinace memantine + inhibitor MMSE = 5-14. Tariot et al. JAMA. 2004;291:317-324.
Léčba demencí Donepezil 5mg, 10 mg, (23 mg), oral suspension Rivastigmin 2x1,5 2x6 mg, náplasti 4,6 9.5 (15) mg Memantine 2x10 mg, 1x 20 mg, gtt dávkování
Pevné místo kognitiv v léčbě Symptomatická iniciální zlepšení a oddálení poklesu léčení disease modifying - oddálení poklesu a zpomalení poklesu neléčení
Vyhnálek, Bartoš et al. Diagnostikujeme a léčíme demence správně a včas? Časná léčba největší prospěch ČR: přes 50 % pacientů diagnostikováno pozdě (ve středním až těžkém stadiu demence)!!
Postižení postižení Průběh ACH Pouze paměť čas
Postižení Průběh ACH paměť + Pozornost, exekutivní funkce čas
Postižení Průběh ACH paměť + Pozornost, exekutivní funkce řeč Zrakověprostorové čas
Cena léku vs. celkové náklady memantine Fagnani et al., 2004
Malý efekt velká úspora
Léčba neuropsychiatrických příznaků (BPSD) antidepresiva sertralin, escitalopram sedativní antidepresivum mirtazapin 15 mg na noc melperon, thiaprid, risperidon, olanzapin, quetiapin u LBD, PDD
Jak na poruchy chování? SSRI bez efektu na apatii Benzodiazepiny NE!! pády, zmatenost, sedace, kognice Hypnotika NE!! - návyková, horší kognice Neuroleptika CMP, mortalita, parkinsonismus, kognice Nefarmakologické: - spánková inverze, světlo a halucinace, pečovatel a prostředí, změna stravy - komorbidity ( bolest, infekce, zácpa), polypragmazie
Nefarmakologické postupy - osvětlení x halucinace - spánková inverze - přístup či změna pečovatele - změna stravy - změna ubytování, oblékání, nároky na aktivity pacienta, - komorbidita (bolest, metabolické, záněty) - polypragmazie
Kognitivní trénink
EFNS-ENS guidelines 2012
Inhibitory u VaD
Inhibitory u LBD
Ja
Video chůze NPH
Glioblastom levého T laloku mylně diagnostikován jako ACH
Léčba Důkazy inhibitory a memantine, hranice MMSE umělé Důkazy, že nefungují nootropika Nedostatek důkazů že funguje EGb761, nitrendipin, nefarmakologické postupy Jak byste léčili svou babičku? Dožijeme se důkazů kauzální léčby?