KAUZÁLNÍ NEBO AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ: DŘINU LIDEM NEBO DŘINU STROJŮM J. Kofránek, M. Mateják, P. Privitzer, M. Tribula Laboratoř biokybernetiky, ÚPF,. LF UK, Praha Abtrakt Modely vytvářené pomocí klaických imulinkových ítí přehledně graficky vyjadřují jednotlivé matematické vztahy. V propojkách mezi jednotlivými bloky tečou ignály, které přenášejí hodnoty jednotlivých proměnných od výtupu z jednoho bloku ke vtupům do dalších bloků. V blocích dochází ke zpracování vtupních informací na výtupní. Propojení bloků v Simulinku pak odráží píše potup výpočtu, než vlatní trukturu modelované reality. Hovoříme o tzv. kauzálním modelování. Při vytváření a hlavně při prezentování a popiu modelu je ale důležité, aby vlatní truktura modelu, píše než vlatní algoritmu imulačního výpočtu, vytihovala především fyzikální poatu modelované reality. Proto e v moderních imulačních protředích začíná tále více uplatňovat deklarativní (akauzální) zápi modelů, kdy v jednotlivých komponentách modelu popiujeme přímo rovnice a nikoli algoritmu jejich řešení. Propojením jednotlivých komponent dochází k propojení outav rovnic mezi ebou. Propojením komponent pak nedefinujeme potup výpočtu, ale modelovanou realitu. Způob řešení rovnic pak "necháváme trojům". Akauzální přítup umožňují nové imulinkové knihovny Simcape a návazné doménové knihovny SimElectronic, SimHydraulic, SimMechanic aj. Moderním imulačním jazykem, který je přímo potaven na akauzálním zápiu modelů je Modelica. Pro uživatele produktů Mathwork je zajímavá implementace tohoto jazyka od firmy Dynaim, protože umožňuje přímé propojení e Simulinkem a Matlabem (Modelica je zde implementována pod názvem Dymola). Úvod Před šetatřiceti lety vyšel v čaopie Annual Review of Phyiology článek [], který e vou podobou již na první pohled naproto vymykal navyklé podobě fyziologických článků té doby. Byl uveden rozáhlým chématem na vlepené příloze (obr. ). Schéma plné čar a propojených prvků na první pohled vzdáleně připomínalo nákre nějakého elektrotechnického zařízení. Míto elektronek či jiných elektrotechnických oučátek však zde byly zobrazeny propojené výpočetní bloky (náobičky, děličky, umátory, integrátory, funkční bloky), které ymbolizovaly matematické operace prováděné fyziologickými veličinami. Svazky propojovacích vodičů mezi bloky na první pohled vyjadřovaly ložité zpětnovazebné propojení fyziologických veličin. Bloky byly ekupeny do omnácti kupin, které přeavovaly jednotlivé propojené fyziologické ubytémy. Vlatní článek tímto, tehdy v lékařké odborné literatuře naproto novým, způobem kvantitativně popioval fyziologické regulace cirkulačního ytému a jeho ouviloti a návaznoti na otatní ubytémy organimu ledviny, regulaci objemové a elektrolytové rovnováhy aj. Míto vypiování outavy matematických rovnic e v článku využívalo grafické znázornění matematických vztahů. Tato yntaxe umožnila graficky zobrazit ouviloti mezi jednotlivými fyziologickými veličinami ve formě propojených bloků reprezentujících matematické operace. Tyto prvky jou velmi podobné imulinkovým blokům, rozdíl je jen v jejich grafickém tvaru. Tato podobnot ná inpirovala k tomu, abychom protřednictvím Simulinku vzkříili tarý klaický Guytonův diagram a převedli ho do podoby funkčního imulačního modelu. Vnější vzhled imulinkového modelu jme e nažili zachovat zcela tejný jako v původním grafickém chématu rozložení, rozmítění vodičů, názvy veličin i číla bloků jou tejné. O této implementaci jme referovali v loňkém roce [].
Obrázek : Rozáhlé chéma fyziologických regulací oběhu A.C. Guytona a pol. z roku 97 Simulinková pavučina fyziologických vztahů Simulační vizualizace tarého chématu nebyla úplně nadná v originálním obrázkovém chématu modelu jou totiž chyby! V nakreleném obrázku to nevadí, pokuíme-li e ho ale oživit v Simulinku, pak model ihned zkolabuje jako celek. Chyb nebylo mnoho přehozená znaménka, dělička míto náobičky, prohozené propojení mezi bloky, chybějící deetinná tečka u kontanty atd. Stačily však na to, aby model nefungoval (obr. ). Některé chyby bylo možné vidět na první pohled (i bez znaloti fyziologie) ze chématu je patrné, že při běhu modelu by hodnota veličin v některých integrátorech (díky špatně zakrelené zpětné vazbě) rychle vytoupala k nekonečnu a model by zkolaboval. Při znaloti fyziologie a ytémové analýzy e ovšem na všechny chyby, při troše námahy, dalo přijít. Podrobný popi chyb a jejich oprav je v []. Je zajímavé, že Guytonův diagram byl jako ložitý obrázek mnohokrát přetikován do nejrůznějších publikací (v polední době viz např. [, ]). Nikdo ale na chyby neupozornil a nedal i práci tyto chyby oranit. To bylo pochopitelné v době, kdy obrázkové chéma vznikalo. Ještě neexitovaly krelící programy obrázek vznikal jako ložitý výkre a ruční překrelování ložitého výkreu nebylo nadné. Možné je i to, že ami autoři modelu opravovat chyby ani příliš nechtěli kdo i dal práci analýzou modelu, obrazové "překlepy" odhalil, kdo by chtěl jen tupě opiovat, měl můlu. Konec konců, ve vé době autoři rozeílali i zdrojové texty programů vého modelu v programovacím jazyce Fortran takže pokud někdo chtěl pouze tetovat chování modelu, nemuel nic programovat (maximálně pouze rutinně převedl program z Fortranu do jiného programovacího jazyka). Námi vytvořená Simulinková realizace (opraveného) Guytonova modelu (obr. ) je zájemcům k dipozici ke tažení na adree www.phyiome.cz/guyton. Na této adree je i naše Simulinková realizace mnohem ložitější verze modelu Guytona a pol. z pozdějších let. Zároveň je zde i velmi podrobný popi všech použitých matematických vztahů e zdůvodněním.
Obrázek : Oprava nejzávažnějších chyb v modelu A.C. Guytona a pol. Blokově orientované imulační ítě Guytonovo blokové chéma předznamenalo vznik vizuálních blokově orientovaných imulačních jazyků. Sám Guyton a jeho polupracovníci ovšem tenkrát, v roce 97, model implementovali v jazyku Fortran Simulink ve verzi byl uveden až trh až o omnáct let později (v roce 99). Blokově orientované imulační jazyky, jejichž typickým přeavitelem je právě Simulink, umožňují etavovat počítačové modely z jednotlivých hierarchicky upořádaných bloků, definovanými vtupy a výtupy. Z hierarchicky upořádaného blokově orientovaného popiu jané, jakým způobem e v modelu počítají hodnoty jednotlivých proměnných tj. jaký je algoritmu výpočtu. Bloky, je možno ekupovat do jednotlivých ubytémů, které jejich vnějším okolím komunikují protřednictvím definovaných vtupních a výtupních "pinů" a přeavují tak jakéi "imulační čipy". Simulační čip krývá před uživatelem trukturu imulační ítě, obdobně jako elektronický čip ukrývá před uživatelem propojení jednotlivých tranzitorů a dalších elektronických prvků. Uživatel e pak může zajímat pouze o chování čipu a nemuí e tarat o vnitřní trukturu a algoritmu výpočtu. Chování imulačního čipu pak může tetovat pomocí ledování výtupů na připojených virtuálních diplejích či virtuálních ocilokopech. To je velmi výhodné zejména pro tetování chování modelu a vyjádření vzájemných závilotí mezi proměnnými. Celý ložitý model pak můžeme zobrazit jako propojené imulační čipy a ze truktury jejich propojení je jané, jaké vlivy a jakým způobem e v modelu uvažují. To je velmi výhodné pro mezioborovou polupráci zejména v hraničních oblatech jakým je např. modelování biomedicínkých ytémů [9]. Experimentální fyziolog nemuí dopodrobna zkoumat, jaké matematické vztahy jou ukryty "uvnitř" imulačního čipu, z propojení jednotlivých imulačních čipů mezi ebou však pochopí trukturu modelu a jeho chování i může ověřit v přílušném imulačním vizualizačním protředí.
AR AR 69 6 67 66 7 u^ P4O. PO P4^ upper limit AK 9 AOM 6 7 M 6 7 MO RDO 7 DOB OSV 6 6 6 64 7 POB 77 76 7 74 POD 7 7 AK AK AR POV QO POA 79 POC 6 POJ 6 POZ 4 POK.6 PON. 9 7 6 4b POV POR 4 AR if (POD<) {POJ=PODx.} 9 9 POQ upper limit lower limit 4 94 POQ 9 PO 96 9 9 97 EXE.4 EXC Z AUC CALCULATION when <4: AUC=. AUC AUC when 4><: AUC=.*(-) when >=: AUC= 7 AUC calculation AU6 AB DAU AUK AU u^ AUB^ 4 AUB CALCULATION. AUB when <4: AUB=.7 AUB when 4><7: AUB=.46*(7-) when >=7: AUB= Z 9 AUB calculation 6 AU AUZ AUN CALCULATION AUN when <: AUN=6 AUN when ><: AUN=.*(-) AUJ when >=: AUC= AU u v AUN calculation AUJ^AUZ 7 6..999 AUM AU9 VV9 AUV AUL.9. 4 AU. VVR. AUD.9.7 VVR.949.999 AUH AUH AUY 9.9994. AUM AVE.9997 AVE QLO SVO u^ lower limit ^.76 SVO HR 6 7.4 lower limit.. lower limit. lower limit. 4 7 4 HMD. 6 4 POV 4 HM. xo. 4 BFN.7 PRA 4 AU 4.9 OVA 9. ARM.97 ARM AR. 7 6 OVA 9.7 4 OSA VPF 4 BFM RMO OVA. PLA P.4667 6. 4 BFM HM ARM.6 VIM PCP PPC 9 POS PPI PFI 4 CPF. PLF DFP. 4 PM PK 4 PMO AU 4 AMM 9 lower limit. 9 7 A PK PK. PM^ u^ 46 6 QOM PM4. - 47 PO AOM.7 4 x POE o Xo PO upper limit 7.9 lower limit. DVS 4 4 RMO. 7.4 6 4 4 PO PVO 44 PO^ u^ POM. PM 4 PDO PMO 49 EXC 4 PVO.9999 AOM.964 AMM 6 64 VV7 SRK VV6 6 VV7 VV VV7. 6 VV 6. VVE. algebraic ANM 4 loop AVE breaking lower limit.9 4 4A 6 CN7 ANU.79 4 RV AMM.. VIM RVS 4 9 RAM RSM RV CN 96. 7 7 AUM RAM ANU.9 7 BFM PC VIM PGS RAR.7. 7 AUM M RAR M. RVS. VVE AUM 4 BFM AUM RBF.6 VV7 4 BFN QAO PVS 6 VVR.9.774.49. VBD DVS.9 7 9 RSN VVS VV BFN PGS. x PVS o VAS VAE VVE lower limit.. QVO.. x..7 o VVS QVO CV PVS VAS DAS 6 VAS VVS 9 VB 9 HSL.4 VLA LVM QAO QLN V VRA HMD LVM QLO HPL PVS PLA.7 4 QLO 46 QLO.4 PR 6.6 PVS PLA LVM = f() QLN QRF 44 RVG 7 47.7. VLE C RVM.4 PLA 4 49 6 QLN 4 AUH VLA qrt HSR R QVO QLO -4 PP.4 HPR QLN = f(pla) VLA 6 HMD HMD x o RPV RVM QRO lower limit.4.7 6 DRA. DLA 4 7 PP PL PLA RVM = f(pp) RPT AUH QRN PRA.6 P VRA AUH PR lower limit 4-4 QRN = f(pra) VRA P QPO. 9 PLA QRO 4 PRA. RPT QPO VPE V PRA. PGL P.9477..6.4 V 7 PPC 7. PLF 4 CPP 46 PPI 47 PPN 44 4 -(./u) 4 VPF.. CPN 49 PPR VPF.4.7 PPD -9.64e- 4 PPD POS PPI = - (./VPF) DFP -.4e-. VPF PLF PPO PO..999 VIM 9 9 VIM PO.. lower limit.7 VIE 7 POY 464e-7. RC HM 6 HMK 9 RCD 6b RC VRC. RKC VRC 4 VRC HM 4 VB. HM 4 HSL 4 97 96 9 AAR 9 4 P4 4 u^.6 4^.6 HPL 4 lower limit. AUM PP 46 47 4 44 49 76 VIM AAR. ARF.66.67 RR GF EVR 99 HSR P 4 u^.6 PP^. VIM HPR x o HPR HPL PPC GLP algebraic loop breaking GF DHM HMD HMD..7 9 GF4 APD GP upper limit. lower limit.4 AAR RFN. 7. lower limit RFN RBF RBF. RFN. REK PPC 76 PFL 6. GFN upper limit.9 RVS.679 BFN..7 VB VRC VP 7 PIF -6. PTC 66 6 7 6 4 67 PVS CFC.7 TVD.. VUD DFP VTL.. VG 7 HYL.. VTC 6 69.79 VTL.4. PTC PTC..4.4 VTC VID VTD 4.9 VTS PTT = (VTS/)^ 9 9 GFR VB. VTC..79 VTL VTS (u/)^ PTT 9 PVG 7 DPL VIF 7 94 9 PGR PGC CHY -.9 DPC AM AHM AHM AM TRR PGP PC 7 VPD AM 77 CPR PC 6.79 6 7 9 PPC.4 6.79 7 PPC 74 u^ PC^.6e-7 CPK.79 DPL VTL lower limit DPL.4 DPI GPD PTS = f(vif) 6 VG.4 VGD VD. VUD lower limit... PTC 9 PG 6 CNY 4. PIF CNE PTS PPD 7 DLP LPK.47 7 CPP VP. VP PRM 7. CPI -6.4 PIF PTS VUD. PIF -6.. NOD. CNX 6 96 u^ PIF 9 IFP PRP VP PLD.4 6 PIF 7. 97 CPI 4 VIF NOD.4 CPP 69.76 CPP 7 CP 74 CPI DPC.4.4 DPC CHY^ PTT. VG. 9 99 DP 79.7 DPL.4 DPP 9 GP GP GPD 7 PGH GPR. 9 9 94 STH STH. 4 Z Z 9 9 AHM..9 TVD lower limit 6 9 AHM AH4 6 AHC.7.9996 AH 7 AH 6 AHM u A CNZ 7 76. CNA 4 CN.4 AH 4 lower limit CNR 9 77 7 PRA 79 AHY AHZ AH7.7 AU AH lower_limit_ 4 6 ANM 6 AN..4 lower limit.7 6 6 AN AN ANM 4. u.4 REK 9 b a. RFN (./u)^ ANC (./RFN)^ CNE 4 6 7 CNA CNE 4 AN ANM. ANT KCD. KID.994 AM ANM 64. CKE CNA KED 7 KOD REK 7 NOD NED. 6 STH. CKI 74 AM AMP = f() 6 66 KN CNA KCD NAE NID. VPF 4 VEC VP VTS VIC KI 4 9 CCD. KIE AMP.9 7 AM 6 9 AMR 9 KIR 67.4e-6 VID 4 VID 7. CKE AM KE CKE VIC lower limit 6 VTW CNA 4 9.97 VTW 9. AM AM AMT 6 KE.4 69 6 VIC 4.4 4 CNA 4. TVD.9964 7 u 7 -.7 AMC 7 AM NON-MUSCLE OXYGEN DELIVERY 6 MUSCLE BLOOD FLOW CONTROL AND PO 69 AOM M 6 7 7.4 OSV 6 POV xo.7 9 7 BFM RMO 9 PK 9 PK 4 PM PMO lower limit. 7 PK PM^ u^ A. 4 AU 4 AMM 6 67 lower limit RDO 6 6 6 4 POV 4 7 OVA 9.7 6 BFM OVA.7 QOM 4 6 PO 46 PM4-47. AOM u^ P4^ 66 P4O. upper limit PO 6 u^ DOB 64 MO 4 7 ^ 7 7 QO. HM 4. BFN 6.9 OVA. 4 VPF OSA. HM 4 x o DVS 7.4 PVO PMO RMO Xo 4 PM PO upper limit 7.9 4 4. 6 4 PO 44 PO^ u^ 4 EXC POM. 4 PVO POE lower limit. PDO 49.9999 AOM AMM.964 NON-MUSCLE OXYGEN DELIVERY MUSCLE BLOOD FLOW CONTROL AND PO VASCULAR STRESS RELAXATION KIDNEY DYNAMICS AND EXCRETION THIRST AND DRINKING NON-MUSCLE LOCAL BLOOD FLOW CONTROL AUTONOMIC CONTROL HEART RATE AND STROKE VOLUME PULMONARY DYNAMICS AND FLUIDS CIRCULATORY DYNAMICS RED CELLS AND VISCOSITY HEART HYPERTROPHY OR DETERIORATION CAPILLARY MEMBRANE DYNAMICS TISSUE FLUIDS, PRESSURES AND GEL ANTIDIURECTIC HORMONE CONTROL ANGIOTENSIN CONTROL ALDOSTERONE CONTROL ELECTROLYTES AND CELL WATER xo Obrázek : Implementace modelu A.C. Guytona a pol. v Simulinku Hierarchické blokově orientované imulační nátroje proto našly voje velké uplatnění při popiu ložitých regulačních ytémů, nimiž e etkáváme ve fyziologii. Formalizovanému popiu fyziologických ytémů je věnován mezinárodní projekt PHYSIOME, který je nátupcem projektu GENOME. Výtupem projektu GENOME byl podrobný popi lidkého genomu, cílem projektu PHYSIOME je formalizovaný popi fyziologických funkcí. Metodickým nátrojem jou zde počítačové modely [,7]. V rámci projektu PHYSIOME bylo vytvořeno několik blokově orientovaných imulačních nátrojů, které louží jako referenční databáze pro formalizovaný popi truktury ložitých fyziologických modelů. Patří k nim JSIM [] (http://www.phyiome.org/model/doku.php) a také jazyk CEllML (http://www.cellml.org/). Žáci a náledovnící prof. Guytona půvadní rozáhlý imulátor cirkulačního ytému (Quantitative Circulatory Phyiology []) rozšířřili o integrované zapojení všech důležitých fyziologických ytémů. Poledním výledkem je imulátor Quantitative Human Phyiology, který přeavuje v oučané době nejkomplexnější a nejrozáhlejší model fyziologických funkcí. Model je možno táhnout z http://phyiology.umc.edu/themodelingworkhop/.
Pro vyjádření ložité truktury modelu jeho autoři vytvořili peciální blokově orientovaný imulační ytém QHP. 4 Kauzální a akauzální přítup Blokově orientované nátroje pracují hierarchicky propojenými bloky. V propojkách mezi jednotlivými bloky "tečou" ignály, které přenášejí hodnoty jednotlivých proměnných od výtupu jednoho bloku k vtupům dalších bloků. V blocích dochází ke zpracování vtupních informací na výtupní. Propojení bloků proto odráží píše potup výpočtu než trukturu modelované reality. U ložitých ytémů e díky tomuto přítupu pod trukturou výpočtu pomalu ztrácí fyzikální realita modelovaného ytému. Proto e v polední době pro modelování ložitých ytémů začínají využívat nátroje, v nichž e jednotlivé čáti modelu popiují přímo jako rovnice na ne jako algoritmu řešení těchto rovnic. Mluví e o tzv. deklarativním (akauzálním) zápiu modelů, na rozdíl od kauzálního zápiu v blokově orientovaných jazycích, kde muíme (např. i vizuálně pomocí grafického propojení jednotlivých počítacích prvků) vyjádřit (kauzální) popi způobu výpočtu jednotlivých proměnných modelu. Akauzální přítup umožňují nové imulinkové knihovny Simcape a návazné doménové knihovny SimElectronic, SimHydraulic, SimMechanic aj. Moderním imulačním jazykem, který je přímo potaven na akauzálním zápiu modelů je Modelica [4]. Byl původně vyvinut ve Švédku a nyní je dotupný jak ve verzi open-ource (vyvíjené pod záštitou mezinárodní organizace Modelica Aociation, http://www.modelica.org/), tak i ve dvou komerčních implementacích. První komerční implementace je od firmy Dynaim AB kterou nyní kopil nadnárodní koncern Daault Syteme (prodává e pod názvem Dymola, nyní již ve verzi 7.) a druhá komerční implementace pochází od firmy MathCore (prodává e pod názvem MathModelica). Modelica od Dynaimu má dobré napojení na Matlab a Simulink, zatímco MathModelica e umí propojovat protředím Mathematica od firmy Wolfram. Modelica pracuje propojenými komponenty, které přeavují intance jednotlivých tříd. Na rozdíl od implementace tříd v jiných objektově orientovaných jazycích (jako jw C#, Java apod.), mají třídy v Modelice navíc zvláštní ekci, v níž e definují rovnice. Rovnice neznamenají přiřazení (tj. uložení výledku výpočtu přiřazovaného příkazu do dané proměnné), ale definici vztahů mezi proměnnými (tak, jak je v matematice a fyzice zvykem). Komponenty (intance tříd) e mohou v Modelice propojovat protřednictvím přeně definovaných rozhraní konektorů. Konektory jou intance konektorových tříd, v nichž e definují proměnné, používané pro propojení. Propojovat e mohou konektory, patřící ke tejným konektorovým třídám (v nichž e tak mohou propojovat proměnné patřící k ekvivalentním typům). Jinak řečeno v propojení typ zátrček muí přeně odpovídat typům záuvek. Důležité je to, že propojením komponent vlatně dochází k propojení outav rovnic v jednotlivých komponentách mezi ebou. Je-li v konektoru propojených komponent definována tejná proměnná (a nereprezentuje-li tok viz dále) propojením definujeme, že hodnota této proměnné bude ve všech komponentách tejná. Je-li tato proměnná oučátí rovnic v propojených komponentách, propojením zároveň definujeme propojení rovnic, v nichž e tato proměnná vykytuje. V bodě, kde je propojeno více komponent, muí být hodnoty proměnných propojených pře polečný bod tejné (analogicky jako napětí na polečné vorce v elektrických obvodech muí odpovídat prvnímu Kirchoffovu zákonu). Ale nejenom to. V konektoru můžeme definovat, že některé propojované proměnné budou reprezentovat tok (flow) pak to bude znamenat, že hodnoty všech takto označených proměnných budou ve všech komponentách propojených ve tejném bodě nataveny na takovou hodnotu, aby jejich algebraický oučet e rovnal nule (analogicky jako oučet proudů na polečné vorce v elektrických obvodech muí odpovídat druhému Kirchoffovu zákonu). Je-li takto označená proměnná oučátí rovnic v propojených komponentách, přidáváme tak do propojené outavy rovnic další rovnici, definující požadavek nulovoti algebraického oučtu hodnot této proměnné). Propojením modelicových komponent tedy nedefinujeme potup výpočtu, ale modelovanou realitu. Způob řešení rovnic pak "necháváme trojům".
Zobecnělé ytémové vlatnoti Zobrazení modelu v akauzálním imulačním protředí tak více připomíná fyzikální realitu modelovaného věta než klaická propojená bloková chémata v Simulinku nebo v QHP. Souvií to e zobecněnými ytémovými vlatnotmi reálného věta (obr. 4) v nichž hrají důležitou roli zobecnělé úilí (v reálném větě mu odpovídá íla, tlak, napětí apod.) a zobecněný tok (jemuž v reálném větě mu odpovídá proud, průtok aj.). e p e=rf R C q=ce q p=lf L f Obrázek 4: Vztahy mezi zobecněnými ytémovými vlatnotmi: e znamená zobecněné úilí (effort) v mechanice mu odpovídá íla, v elektrických chématech napětí, v hydraulice tlak atd. f je zobecněný tok (flow) v mechanice mu odpovídá rychlot, v elektrických chématech proud, hydraulice průtok a v termodynamice teplotní tok apod. q je zobecněná akumulace,či výchylka, reprezentuje integrál zobecnělého toku. V mechanice jí např. odpovídá natažení pružiny, v hydraulice objem tekutiny, v elektrických chématech náboj, v termodynamice naakumulované teplo atd. p je zobecněná hybnot (inertance) - integrál zobecnělého úilí, reprezentující kinetickou energii, v hydraulice přeavuje změnu rychloti proudu úměrnou rozdílu tlaků (průtočnou hybnot), v elektrických obvodech potenciál nutný ke změně elektrického proudu (indukce) apod. R, C a L přeavují kontanty úměrnoti mezi jednotlivými zobecněnými ytémovými vlatnotmi. jednotlivými zobecnělými ytémovými vlatnotmi. jednotlivými zobecnělými ytémovými vlatnotmi. Odpovídá jim např. odpor, kapacitance či hmotnot. Zobrazujeme-li v Modelice realitu propojenými komponenty, pak pro tokové proměnné muí hodnota v bodě propojení odpovídat druhému Kirchhoffovu zákonu (proud e nemůže v propojení akumulovat ani ztrácet) a pro otatní proměnné muí ve polečném propojovacím bodě platit rovnot (podle prvního Kirchhoffova zákona). V Modelice exituje tandardní knihovna nejrůznějších tříd pro modelování elektrických,,echanických a hydraulických objektů reálného věta. Na trendy rozvoje akauzálního modelování reagoval i Matwork vytvořením toolboxů Simcape a návazných aplikačních knihoven pro modelování elektrických obvodů, mechanických a hydraulických ytémů. Rozdíl mezi modelováním v blokově orientovaných imulačních nátrojích a v Modelice i ilutrujme na dvou příkladech modelování fyziologické reality: na modelu jednoduché mechaniky
plicní ventilace a na implementaci klaického modelu buněčné membrány neuronu podle Hodgkin- Huxley [6]. 6 Model mechaniky plicní ventilace Uvažujme jednoduchý model mechaniky plic, který chematicky zobrazuje obr.. Plíce i ve velkém zjednodušení přeavíme jako tři vaky propojené dvěma trubicemi. Plíce jou připojeny k ventilátoru umělé plicní ventilace, který periodicky vhání tlakem O vzduch do plic. P je tlak okolní atmoféry. Proud vzduchu Q proudí krze horní cety dýchací, jejichž odpor je RC. Z horních cet dýchacích e vzduch prodírá dolními dýchacími cetami do alveolů. Odpor dolních dýchacích cet je RP, tlak v centrálních partiích dýchacích cet (na rozhraní horních a dolníh dýchacích cet) je W, tlak v alveolech je. Vzduch roztahuje plicní alveoly, jejichž poddajnot je CL (jako celková poddajnot plic). Mezi plícemi a hrudním košem je interpleurální dutina. Tlak v ní je PPL. Při umělé plicní ventilaci, kdy e pod tlakem vhání vzduch do plic, e ještě muí roztáhnout hrudník poddajnot hrudníku je CW. Malá čát vzduchu, která e nedotane až do alveolů, pouze roztahuje dýchací cety jejich poddajnot je CS (prodýchávání tzv. mrtvého protoru). O RC RP CL CW Q W QA PPL P Q-QA P CS O Q RC W QA RP Q-QA CS CL PPL P CW Obrázek : Jednoduchý model plicní mechaniky (hydraulická a elektrická analogie) Nyní i můžeme etavit rovnice. Podle Ohmova zákona muí platit: W RP QA O W RC Q () Vztah mezi poddajnotí, tlakovým gradientem a objemem (vyjádřeným jako integrál průtoku) vyjadřují rovnice:
PPL CL PPL P CW W P CS QA QA Q QA () Podle zobecněného Kirchhoffova zákona muí být oučet všech tlaků (napětí) podél uzavřené myčky rovný nule, tj. ve myčce podél uzlu W a podél uzlu muí platit: ( W ) ( PPL) ( PPL P) ( P W ) ( O W ) ( W P) ( PO O) Po doazení z rovnic Ohmova zákona a poddajnotí dotaneme: RP QA QA ( Q QA) CL CW CS Q RC ( Q QA) ( P O) CS 6. Implementace modelu mechaniky plicní ventilace v Simulinku Mux Mux repm.mat To File / Integrator Volume v time Pao v time Q v time Ventilator Pao Sum /Rc Q Sum QA / Integrator Q Paw Memory -K- CS du/ dpaw/. Rp /. Sum W Sum /CL /. /Cw Obrázek 6: Implementace modelu v Simulinku podle rovnic () Stavíme-li model v Simulinku, muíme přeně určit potup výpočtu ze vtupních proměnných na výtupní. Chceme-li počítat reakci toku vzduchu do/z plic (Q) na vtup tj. na změny tlaku na začátku dýchacích cet (O) způobované aparátem umělé plicní ventilace bude imulinkový model vypadat jako na obr. 6. Simulinkový model můžeme vyjádřit i jednodušeji. Nejprve z rovnice () dotaneme diferenciální rovnici (vtupní proměnná O, výtupní Q):
d O RP CT do d Q RC CS RC RP CT dq RP CS Q CL CW Při zadání číelných parametrů odporů (v jednotkách cm H O/L/ec) a poddajnotí (v jednotkách L/cmH O) []: RC ; RP,; CL,; CW,; CS, e rovnice (4) zjednoduší: d O do d Q dq 4 6 V Laplaceově tranformaci rovnice () dotaneme: 4Q (4) () Q( ) O( ) 4 6 4 To umožní imulinkový model zjednodušit (obr. 7): (6) O v time Mux Mux repm.mat To File Ventilator O +4 +6+4 / Integrator Volume v time Repiratory Mechanic Q Q v time Obrázek 7: Implementace modelu v Simulinku využitím Laplaceovy tranformace podle rovnice (6). Při změnách hodnot parametrů ale e muí tranformační funkce (6) přepočítat a imulinkový model e změní. Nyní model mírně zeložitíme tak, že budeme uvažovat inerci vzduchu v horních dýchacích cetách (obr. ). O RC RP CL CW LC Q W QA PPL P Q-QA P CS P RC= Q LC=, Q-QA W QA RP=, CS=, CL=, PPL CW=, Obrázek 7: Jednoduchý model plicní mechaniky uvažovánim inerce (hydraulická a elektrická analogie)
Nyní navíc uvažujeme inerční element LC=, cm H O L - : LC P dq dq kde P je tlakový gradient a je zrychlení průtoku, neboli: dq P LC Potom míto outav rovnic () dotaneme: RP RC dqa dq QA CL CW CS d Q LC CS Míto rovnice () dotaneme: d O Q QA dp Q QA do do d Q d Q 4,, 6 a v Laplaceově tranformaci dotaneme: Q( ) O( ),, 4 6 4 Simulinkový model e změní (obr. ): dq 4Q (7) () (9) () O v time Mux Mux repm.mat To File Ventilator O +4. +. +6+4 / Integrator Volume v time Repiratory Mechanic Q Flow v time Obrázek : Implementace modelu v Simulinku využitím Laplaceovy tranformace podle rovnice (). Díky tomu, že v Simulinku muíme vždy uvažovat měr výpočtu, je vlatní Simulinkové chéma doti vzdáleno kutečné fyzikální realitě popiovaného ytému. I malá změna v modelu, jako je přidání inerčního elementu, nutí k pečlivém propočtu a změně truktury modelu. K záadní změně modelu dojde i tehdy, pokud bychom míto umělé plicní ventilace uvažovali pontánní dýchání. Vtupem modelu pak nebude tlak O vytvářený repirátorem umělé plicní ventilace, ale například poddajnot hrudní těny CW (cyklickou změnou poddajnoti e dá modelovat funkce dechových valů). Propojení bloků v Simulinku odráží píše potup výpočtu a nikoli trukturu modelované reality. 6. Implementace modelu mechaniky plicní ventilace v Modelice V Modelice (anebo i v imulinkové knihovně Simcape) je to jinak. Míto bloků Modelica pracuje propojenými komponenty, které přeavují intance jednotlivých tříd, které mají v Modelice navíc zvláštní ekci, v níž e definují rovnice. Propojením modelicových komponent tedy
nedefinujeme potup výpočtu, ale modelovanou realitu. Způob řešení rovnic pak "necháváme trojům". Zobrazení modelu v Modelice tak více připomíná fyzikální realitu modelovaného věta než propojená bloková chémata v Simulinku. Jednoduchý model mechaniky dýchání podle obrázku můžeme v Modelice vyjádřit velmi přímočaře. Využijeme toho, že Modelica obahuje knihovny nejrůznějších tříd pro modelování elektrických, mechanických a hydraulických objektů reálného věta. Zobrazení vztahů odporu, tlakového gradientu a průtoku podle rovnice () a vztahů poddajnot, tlaku a průtoku podle rovnice () pak v Modelice vypadá takto: Obrázek 9: Jednoduchý model plicní mechaniky podle obr. v Modelice Zeložitění modelu přidáním inerčního elementu (dle rovnice 7 a obr. 7) je jednoduché: Obrázek : Změněný model plicní mechaniky po přidání inerčního prvku V daném případě jme pro rychlé etavení modelu využily vizuální komponenty elektrických obvodů, nic ale nebrání vytvořit jiný tvar ikon, reprezentujících jednotlivé odporové, kapacitní a inerční elementy v plicích. Zdaleka nejde jen o obrazové ikony. Modelica je objektový jazyk a nic nebrání etavit peciální třídy, a jejich pomocí např. modelovat toky kylíku a oxidu uhličitého ( uvažováním vazby kylíku na hemoglobin, přeměny CO na bikarbonát, vlivu acidobazické rovnováhy na přeno krevních plynů apod.). Vytvoření knihovny fyziologických vztahů je jedním z našich budoucích cílů. Plánujeme převét (a dále v Modelice rozšířit) naši imulinkovou knihovnu fyziologických vztahů Phyiology Blocket (www.phyiome.cz/imchip). Vzhledem k tomu, že ve fyziologických modelech e vykytuje celá řada vztahů (které v Simulinku vedou na řešení implicitních rovnic) je akauzální popi modelovaných vztahů, používaný v Modelice, velkou výhodou. Akauzální popi mnohem lépe vytihuje poatu modelované reality a imulační modely jou mnohem čitelnější, a tedy i méně náchylné k chybám. Pro modelování fyziologických ytémů je proto Modelica velice vhodným protředím.
7 Model vzrušivé membrány neuronu dle Hodgkina a Huxleyho V roce 96 zíkali Alan Lloyd Hodgkin a Andrew Huxley Nobelovu cenu za fyziologii za matematický model akčního membránového potenciálu. Právě jejich článek [6] e tal základem mnohých modelů chování membránových potenciálů různých typů buněk. Model primárně vyvetluje šíření nervového vzruchu depolarizací buněčné membrány pomocí pojení dvou fyzikálních domén elektrické a chemické. Díky tudii vodivoti membránových kanálků, v záviloti na čae a aktuálním membránovém napětí, model popiuje průběh elektrického proudu, který vzniká tokem odíkových a draelných iontů pře membránu. Tento elektrický proud má náledně vliv na aktuální elektrické napětí. V klidovém tavu je vnitřek buněčné membrány záporně nabitý. Negativně nabité bílkoviny nemohou procházet membránou buněk a zůtávají na vnitřní traně membrány. Ionty dralíku a odíku jou (díky odíko-draelné pumpě) nerovnoměrně ditribuovány mezi buňkou a jejím okolím uvnitř buňky je vzhledem k okolí buňky vyoká koncentrace dralíku a nízká koncentrace odíku. Přeun iontů může probíhat pouze protřednictvím iontových kanálků. Na pohyb iontů má vliv koncentrační a elektrický gradient za klidového tavu je membrána buňky negativně nabitá a koncentrace odíku je mimo buňku mnohem větší než uvnitř. Sodík je tlačen do buňky jak elektrickým tak i koncentračním gradientem. U dralíku oba gradienty půobí proti obě, převažuje však gradient koncentrační (a dralík má tudíž tendenci buňku opouštět). O tom, jakým způobem je možné porovnat chemický a koncentrační gradient, hovoří Nerntova rovnice. Rozdíly v koncentrácích e její pomocí převádějí na membránové napětí, které je potřebné na udržení jejich rozdílné koncentrace na obou tranách membrány. Tyto koncentrační rozdíly v modelu vytvářejí jakéi zdroje napětí pro konkrétní ionty. Pokud je rozdíl Nerntova mínu aktuálního napětí pro kationt větší než nula, pak je kationt tlačený do buňky. O udržování koncentračních rozdílů dralíku a odíku v buňce a mimo buňku e tará z dlouhodobého hledika odíko-draelná pumpa (Na-K-ATPáza), která nepřetržitě čerpá odík z buňky a dralík do buňky. Jej funkčnot a změna koncentrací odíku a dralíku je však v tomto modelu zanedbaná a koncentrace jou považovány za neměnné a koncentrační rozdíly díky (Nerntově rovnici) vytvářejí zdroj napětí +4 mv pro odík a -7 mv pro dralík. Akumulování náboje na membráně je typickým příkladem kondenzátoru, kde je nevodivá buněčná membrána jako médium, které odděluje dvě nabité plochy. Toky odíku a dralíku krze přílušné kanálky však záviejí na permeabilitě kanálků (která je v klidovém tavu mnohem nižší pro odík než pro dralík). Permeabilita kanálků závií na membránovém napětí. Pokud membránové napětí vzrote z klidového (záporného) napětí na určitou hraniční hodnotu začnou e na malý okamžik otevírat odíkové kanálky a proud odíkových iontů vtrhne do buňky a "vybije negativně nabitý membránový kondenzátor" a dokonce ho na okamžik nabije na opačnou (kladnou) tranu hovoří e o depolarizaci a vzniku akčního potenciálu. Zároveň e odíkové kanálky začnou vlivem změny napětí opět uzavírat a (zabezpečí, že e koncentrace iontů v buňce prakticky nezmění). Zároveň dojde ke změně permeability pro draelné kanálky, dralík začne rychleji opouštět buňku (a proud kladných draelných iontů ven z buňky opět nabije "membránový kondenzátor" na klidovou zápornou hodnotu. 7. Implementace modelu dle Hodgkina a Huxleyho v Modelice Implementace modelu v Modelice odpovídá elektrickému chématu (obr. ). Zdrojové kódy je možné táhnout z http://patf-biokyb.lf.cuni.cz/wiki/objekty_. Speciálními komponenty jou membránové kanálky pro odík (rep. dralík). Ty e chovají jako zdroj napětí měnícím e vnitřním odporem. Jeho kontantní napětí je určené chemickým gradientem odíku (rep. dralíku) dle Nerntovy rovnice, zatímco jejich vnitřní odpor odpovídá tavu otevřenoti (permeabilitě) kanálků. Skrze dralíkové kanálky mohou procházet jen kationty dralíku a krz odíkové jen kationty odíku. Otatní elektricky nabité atomy, které mohou procházet pře membránu, jou implementované pomocí kontantního zdroje a kontantního odporu, který e v záviloti na čae ani napětí nemění. Při implementaci modelu v Modelice můžeme využít základní elektrické komponenty ze tandardní knihovny: použijeme modely kontantního napěťového zdroje, kondenzátoru. Pak už jen zbývá dodefinovat třídy membránových kanálků a vše e vizuálně propojit. Membránové kanálky namodelujeme jako peciální komponenty. Využitím empiricky potvrzených vztahů (rovnic) z článku Hodgkina a Hyxleyho [6] vytvoříme nový typ elektrické komponenty, který
popiuje chování membránových kanálků jako kontantních zdrojů napětí (dle Nerntovy rovnice) měnícím e vnitřním odporem závilým na membránovém napětí. Nakonec vše vizuálně propojíme. Spuštěním imulace celého obvodu buzeného pulzy elektrického proudu zíkáme požadovaný průběh akčního potenciálu a vodivotí kanálků během vzruchu (obr. ). Obrázek : Schéma modelu Hodgkin-Huxley v Modelice (v protředí Dymola) Obrázek : Výtupy imulace modelu. Čaové jenotky jou v m. capacitor.v je aktuální napětí buněčné membrány v mv k_channel.g je elektrická vodivot pro dralíkové kanálky na_channel.g je elektrická vodivot pro odíkové kanálky na_channel.r je elektrický odpor pro odíkové kanálky =/(*G) 7. Implementace modelu dle Hodgkina a Huxleyho v Simulinku Při implementaci modelu v Simulinku je truktura modelu více poplatná způobu výpočtu než fyzikální truktuře modelovaného ytému. Porovnání implementace modelu v Simulinku (obr. ) a v modelice (obr..) je velmi výmluvné.
Obrázek : Model Hodgkin-Huxley [6] je možné implementovat i pomocí blokově orientovaného protředí Matlab/Simulink, které však zůtává vázané potupem výpočtu. Závěr Nové technologie přinášejí pro tvorbu imulačních modelů nové možnoti a nové výzvy. Jedněmi z nich jou akauzální imulační protředí jakým je knihovna Simcape v Simulinku a především i nový objektový imulační jazyk Modelica, který poatním půobem ulehčí modelování ložitých a komplexních ytémů jakými jou fyziologické ytémy. Vzhledem k tomu, že ve fyziologických modelech e vykytuje celá řada vztahů (které v blokově orientovaných jazycích vedou na řešení implicitních rovníc) je akauzálny popi modelovaných vztahů, používaný v Modelice (ale i v Simcapu), velkou výhodou. Akauzální popi mnohem lépe vytihuje poatu modelované reality a imulační modely jou mnohem čitelnějšími, a teda jou i méně náchylné k chybám. Pro modelování fyziologických ytémů jou proto akauzální imulační nátroje velmi vhodným protředím. Reference [] Abram, S.R., Hodnett, B.L., Summer, R.L., Coleman, T.G., Heter R.L.: Quantitative Circulatory Phyiology: An Integrative Mathematical Model of Human Phyiology for medical education. Advannced Phyiology Education, (), 7, -. [] Baingthwaighte J. B. Strategie for the Phyiome Project. Annal of Biomedical Engeneering,, 4-. [] Guyton AC, Coleman TA, and Grander HJ. (97): Circulation: Overall Regulation. Ann. Rev. Phyiol., 4,. -4. [4] Fritzon P. (). Principle of Object-Oriented Modeling and Simulation with Modelica., Wiley-IEEE Pre. [] Hall J.E. (4): The pioneering ue of ytem analyi to tudy cardiac output regulation. Am.J.Phyiol.Regul.Integr.Comp.Phyiol. 7:R9-R,4,7:. 9-. [6] Hodgkin, A.L., Huxley A.F.: The component of membrane conductance in the giant axon of Loligo. Journal of Phyiology, 6, 9,. 47-496. [7] Hunter P.J., Robin, P., Noble D. () The IUPS Phyiome Project. Pfluger Archive-European Journal of Phyiology, 44,. 9 [] Kho M.C.K. () Phyiological control ytem,.iee Pre, New York, ISBN -7-4-6
[9] Kofránek J., Andrlík M., Kripner T, and Mašek J.: From Simulation chip to biomedical imulator. Amborki, K. and Meuth, H.. Darmta, SCS Publihing Houe. Modelling and Simulation Proc. of 6th European Simulation Multiconference,. 4-46 (full textová verze: http://patf-biokyb.lf.cuni.cz/wiki/technical_computing_7 ). [] Kofránek, J, Ruz, J., Matoušek S., (7): Guyton Diagram Brought to Life - from Graphic Chart to Simulation Model for Teaching Phyiology. In Technical Computing Prague 7. Full paper CD-ROM proceeding. (P. Byron Ed.), Humuoft.r.o. & Intitute of Chemical Technology, Prague, ISBN 97--7-6-6, -, 7. Článek, včetně zdrojových textů programů je dotupný na adree http://www.humuoft.cz/akce/matlab7/bor7.htm#k [] Raymond, G. M., Butterworth E, Baingthwaighte J. B.: JSIM: Free Software Package for Teaching Phyiological Modeling and Reearch. Experimental Biology,,.-7 [] Van Vliet, B.N., Montani J.P. ():,Circulation and fluid volume control. In: Integrative Phyiology in the Proteomica and Pot Genomic Age. Humana Pre,, ISBN 9--9- -,. 4-66 Dr. Jiří Kofránek, CSc. Laboratoř biokybernetiky, Útav patologické fyziologie. LF UK U Nemocnice Praha e-mail: kofranek@gmail.com tel: 777 6 6 6 Poděkování: Práce je podporovaná Grantem MŠMT C6 "e-golem" a polečnotí Creative Connection.r.o.