Agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 a jejich zafiazení do algoritmu léãby diabetu mellitu 2. typu

Agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 a jejich zafiazení do algoritmu léãby diabetu mellitu 2. typu MUDr. Eva Račická Privátní diabetologická ambulance, Ostrava Souhrn Račická E.. Remedia 2012; 22: 42 48. Nové poznatky o etiopatogenezi diabetu mellitu 2. typu (DM2T) ovlivnily strategii a taktiku léčby tohoto onemocnění. V nedávné době se rozšířila léčba DM2T o novou skupinu antidiabetik inkretiny. K jejich uplatnění přispěl rozvoj poznání mechanismu účinku inkretinového hormonu glukagon-like peptidu-1 (GLP-1) na homeostázu glukózy. Článek se podrobněji zabývá účinkem GLP-1 a využitím agonistů receptoru pro glukagon-like peptid-1 (GLP-1R), kam řadíme analoga GLP-1 (do klinické praxe uvedený liraglutid) a látky založené na exendinu-4 (do klinické praxe uvedený exenatid a exenatid LAR). Účinek těchto léků na kompenzaci DM2T je popsán na základě výsledků kontrolovaných klinických studií u diabetiků 2. typu. Dosavadní výsledky léčby agonisty GLP-1R prokázaly vedle zlepšení kompenzace DM2T i korekci dalších metabolických odchylek u diabetiků 2. typu. Data dosud získaná z těchto studií zatím vedou k předpokladu i jistého dlouhodobého příznivého efektu na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu glukagon-like peptid-1 inkretinový efekt agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 exenatid liraglutid. Summary Racicka E. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and their inclusion in the algorithm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Remedia 2012; 22: 42 48. New knowledge of the etiopathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has influenced the therapeutic strategies for this disease. Recently, the range of therapeutic options for the management of T2DM has been extended with the addition of a new class of antidiabetic agents incretin mimetics and enhancers. A better understanding of the mechanism of action of the incretin hormone glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glucose homeostasis provided clues to its potential for therapy. The article features the effects of GLP-1 and the use of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists such as GLP-1 analogues (liraglutide that has been introduced into clinical practice) and exendin-4 derivatives (exenatide and exenatide long acting release, LAR, that have been introduced into clinical practice). These drugs proved effective in T2DM control in clinical trials. The treatment with these GLP-1R agonists results not only in an improved T2DM control but also reduces other metabolic abnormalities in T2DM patients. The available clinical trial data also suggest a long-term positive effect on cardiovascular morbidity and mortality. Key words: type 2 diabetes mellitus glucagon-like peptide-1 incretin effect glucagon-like peptide-1 receptor agonists exenatide liraglutide. Úvod Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je komplexní a progresivní onemocnûní, které je nyní dle odhadu diagnostikováno asi u 257 milionû lidí na celém svûtû [1]. Dlouhá léta se v literatufie uvádí, Ïe patogeneze DM2T je duální, tedy Ïe ke vzniku nemoci je nutná souãasná pfiítomnost periferní a centrální inzulinové rezistence a poruchy sekrece inzulinu, jeï není schopna kompenzovat jeho zv enou potfiebu a sníïené pûsobení v dûsledku inzulinové rezistence. V souãasné dobû víme, Ïe patofyziologické poruchy, které vedou ke vzniku DM2T, jsou komplexnûj í. V posledních letech, po objevení a potvrzení existence inkretinov ch hormonû a jejich inkretinového efektu, se vûdeck v zkum soustfiedil na dal í poruchy endokrinní sekrece pankreatu u diabetikû 2. typu. Tyto poruchy zahrnují zv enou sekreci glukagonu A-buÀkami Langerhansov ch ostrûvkû pankreatu, která se podílí na vzniku nadmûrné produkce glukózy v játrech, a dále nedostateãnou stimulaci sekrece inzulinu B-buÀkami stfievními hormony inkretiny [2]. Farmaceutick v zkum se zamûfiil na moïnost terapeutického vyuïití úãinku inkretinov ch hormonû v léãbû DM2T. V sledkem je zavedení nové skupiny lékû agonistû GLP-1R, pûsobících na sní- Ïení glykemie obdobnû jako pfiirozen lidsk inkretinov hormon GLP-1. Dosavadní v sledky prokazují, Ïe je vhodné tyto nové léky kombinovat s dal ími dosud pouïívan mi léãebn mi pfiístupy a dosáhnout tak lep í kompenzace diabetu. Obecnû v léãbû DM2T platí, Ïe u novû diagnostikovaného diabetika bez pfiítomnosti komplikací by léãba mûla b t intenzivní, s cílem dosáhnout cílov ch hodnot kompenzace [3], a mûla by b t preferována terapie léky, které nezvy ují hmotnost a nezpûsobují hypoglykemii. Agonisté GLP-1R pfiedstavují novou tfiídu antidiabetik, jeï mohou sv mi vlastnostmi umoïnit dosaïení efektivní terapeutické intervence u pacientû s DM2T. Inkretiny Znalosti úãinku pûsobkû uvolàovan ch z bunûk stfievní sliznice v reakci na stimulaci potravou jsou staré více neï sto let. Pro tyto látky byl pouïíván pojem inkretiny a k jejich zásadnímu poznání pfiispûlo aï zavedení laboratorního stanovování hladiny inzulinu radioimunoanal zou v 70. letech minulého století. Teorie inkretinov ch hormonû pak byla potvrzena srovnáním hladiny inzulinu po podání glukózy perorálnû a intravenóznû. Tato mûfiení prokázala, Ïe zv ení hladiny inzulinu po perorálním podání glukózy je v raznû vy í neï pfii podání intravenózním, a tento jev byl nazván inkretinov efekt (graf 1). Dnes se pfiedpokládá, Ïe se tento efekt podílí na celkové inzulinové sekreãní odpovûdi asi 60 70 % [4]. 42

Obecnû se za inkretiny, hormony produkované stfievem a fyziologicky stimulující inzulinovou sekreci, uznávají glukózodependentní inzulinotropní polypeptid (GIP), objeven v roce 1969, a glukagon-like peptid-1 (GLP-1), kter byl popsán v roce 1978. Koncepce inkretinové léãby DM2T vychází z poznatku, Ïe se inkretiny spolupodílí na patofyziologii diabetu. PoÏití stravy nevede u diabetikû 2. typu k dostateãnému vyplavení GLP-1, takïe stimulace sekrece inzulinu a suprese glukagonu je u nich nedostateãná (graf 2). V léãbû DM2T je vyuïíván GLP-1, kter je secernován enteroendokrinními L-buÀkami v distálním ileu a v proximální ãásti colon. GLP-1 pûsobí pfies specifick receptor GLP-1R. Tento receptor je exprimován v fiadû tkání, vãetnû B-bunûk a A-bunûk pankreatu, v mozku, v ledvinách, v srdci, v gastrointestinálním traktu vãetnû parietálních bunûk Ïaludku a také v buàkách cévní stûny. Po stimulaci potravou se hladina GLP-1 zvy uje na 2 3násobek bazální hladiny, po jeho navázání na GLP-1R na B-buÀkách se zv í glukózodependentní sekrece inzulinu a prostfiednictvím vazby na GLP-1R na A-buÀkách dojde ke sníïení glukagonové sekrece. Zde je nutno zdûraznit, Ïe vliv na tyto endokrinní buàky pankreatu je závisl na hladinû glukózy, takïe je minimalizováno riziko hypoglykemie, je-li tento efekt GLP-1 pouïit v léãbû hyperglykemie u DM2T. V experimentech na zvífiatech zvy uje GLP-1 transkripci a expresi inzulinového genu, stimuluje proliferaci B-bunûk pankreatu a inhibuje jejich apoptózu, dále dochází ke zv ení proliferace B-bunûk a zv ení obsahu inzulinu v Langerhansov ch ostrûvcích pankreatu. Zda je tento Graf 1 Inkretinový efekt rozdíl v sekreci inzulinu jako odpověď na glukózu podanou per os oproti intravenóznímu podání glukózy měřeno hladinou C-peptidu; podle [4] Nauck, et al., 1986. Graf 2 Inkretinový efekt u diabetiků: srovnání plazmatické hladiny inzulinu po intravenózním a po perorálním podání glukózy u zdravých osob a u pacientů s diabetem 2. typu; podle [4] Nauck, et al., 1986. 43

úãinek pfiítomen u lidí, zatím není zcela jasné [5]. GLP-1 ovlivàuje postprandiální hyperglykemii i tím, Ïe sniïuje sekreci Ïaludeãní kyseliny a pankreatick ch trávicích enzymû, zpomaluje evakuaci Ïaludku a sniïuje tak pfiíjem potravy [5]. GLP-1 má úãinky také v CNS jeho podání sniïuje pocit hladu a sniïuje pfiíjem potravy i tekutin, coï vede k poklesu tûlesné hmotnosti [6]. Data získaná hlavnû z experimentálních studií se zvífiaty vypovídají o tom, Ïe GLP-1 má téï kardioprotektivní efekt jeho podávání vede ke zmen ení velikosti infarktového loïiska a u dilataãní kardiomyopatie ke zlep ení funkce levé komory srdeãní [7]. GLP-1 má po uvolnûní do cirkulace velmi krátk biologick poloãas eliminace (obvykle krat í neï 2 minuty), coï zpûsobuje rychlá inaktivace serinovou peptidázou dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4). V sledkem v zkumû orientovan ch na vyuïití tohoto hormonu v léãbû pak bylo objevení dvou nov ch léãebn ch pfiístupû vyuïívajících inkretinového efektu. Prvním pfiístupem je farmakologická inhibice DPP-4 pomocí inhibitorû tohoto enzymu, které jsou souhrnnû nazvány gliptiny. Inhibitory DPP-4 prodluïují poloãas endogenního GLP-1 a vedou ke zv - ení hladiny endogennû produkovaného GLP-1 [8]. Druhou moïnost pfiedstavuje podání tzv. agonistû receptoru pro GLP-1, coï jsou látky, které se váïí na GLP-1R a zároveà jsou rezistentní vûãi úãinkûm DPP-4 [9]. Jedná se o dvû strukturální skupiny lékû: 1. látky zaloïené na exendinu-4, kter má ãásteãnou podobnost s endogenním GLP-1; 2. látky, které mají strukturu bliï í endogennímu humánnímu GLP-1, tedy analoga GLP-1. Podáním agonistû GLP-1R lze dosáhnout plné restituce antidiabetického úãinku GLP-1. Tyto látky jsou peptidy a je nutno je podávat v subkutánní injekci. V klinické praxi jsou v âeské republice dostupné dvû léãivé látky: exenatid a liraglutid. Trendem je v voj nov ch látek s dlouhodobûj ím úãinkem a s ménû ãastou frekvencí aplikace (napfiíklad 1krát t dnû). afinitu ke GLP-1R neï endogenní GLP-1. Po vazbû na lidsk GLP-1R pûsobí aktivaci stejn ch signálních kaskád jako endogenní GLP-1 a rovnûï klinické úãinky exenatidu jsou prakticky shodné s GLP-1. Je podáván subkutánnû 2krát dennû [5]. Hlavní účinky exenatidu Po subkutánním podání dochází ke zv - ení sekrece inzulinu z B-bunûk pankreatu. Sekrece je závislá na glykemii k sekreci tedy nedochází pfii normálních nebo niï ích hodnotách glykemie. Exenatid také sniïuje neadekvátnû zv enou sekreci glukagonu a zpomaluje vyprazdàování Ïaludeãního obsahu. Pfii dlouhodobém podávání dochází ke sníïení pfiíjmu potravy, coï je zpûsobeno zv en m pocitem sytosti, a dojde k poklesu hmotnosti nemocného [10]. Klinické studie s exenatidem Podávání exenatidu bylo hodnoceno v kontrolovan ch klinick ch studiích u pacientû ve v ech stadiích DM2T, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, s deriváty sulfonylurey, s glitazony i v kombinaci s inzulinem. Ve studii trvající 24 t dnû vedla monoterapie exenatidem v dávce 5 µg dvakrát dennû k signifikantnímu poklesu koncentrace HbA 1c o 0,7 % a u skupiny léãené dávkou 10 µg dvakrát dennû o 0,9 %, ve srovnání s poklesem o 0,2 % ve skupinû s placebem. V obou skupinách dosáhlo témûfi 50 % (46 %, resp. 48 %) pacientû hodnoty HbA 1c < 5,3 % (IFCC). Toto zlep ení bylo spojeno téï s v znamn m poklesem hmotnosti u obou skupin léãen ch exenatidem: o 2,8 kg, respektive o 3,1 kg [11]. Ve tfiech randomizovan ch, placebem kontrolovan ch studiích fáze III (AC2993: Diabetes Management for Improvement Glucose Outcomes AMIGO I III) byl exenatid testován po dobu 30 t dnû u pacientû nedostateãnû kompenzovan ch maximálními dávkami metforminu nebo deriváty sulfonylurey v monoterapii nebo kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey [12 14]. Exenatid vedl k signifikantnímu poklesu HbA 1c o 0,40 0,86 % a k redukci hmotnosti o 1,6 2,8 kg (graf 3). Po ukonãení fáze III se pak nûktefií pacienti dále úãastnili otevfieného sledování, které bylo uzavfieno po 3 letech a mûlo odpovûdût na otázku, zda pozitivní úãinky exenatidu pfietrvávají dlouhodobû. Tato otevfiená studie [15] potvrdila, Ïe u 217 pacientû, ktefií byli léãeni metforminem, deriváty sulfonylurey nebo jejich kombinací a kter m byl exenatid podáván 2krát dennû v dávce 10 µg po dobu 3 let, do lo k prûmûrnému sníïení HbA 1c o 1,0 %; toto sníïení HbA 1c bylo zachováno po dobu 3letého sledování a byl zaznamenán pokles hmotnosti o 5,3 kg. Do lo také ke zlep ení indexu HOMA-B (index hodnotící funkci B-bunûk), ke sníïení krevního tlaku, k poklesu hladiny alanin aminotransferázy a ke sníïení hladin lipidû. Exenatid (v dávce 10 µg 2krát dennû) pfiidan ke glitazonu v monoterapii nebo ke kombinaci glitazonu s metforminem vedl v klinické studii, jíï se úãastnilo 233 diabetikû 2. typu, po 16 t dnech podávání ke sníïení HbA 1c o 0,98 % ve srovnání s placebem a ke sníïení tûlesné hmotnosti o 1,5 kg [16]. Léãba exenatidem byla také srovnávána s terapií dlouhodobû pûsobícím inzulinem u pacientû s DM2T s neuspokojivou kompenzací pfii podávání kombinace metforminu a derivátu sulfonylurey v maximálních dávkách. Ve 26t denní studii bylo 551 pacientû randomizováno k léãbû exenatidem v dávce 10 µg dvakrát dennû nebo Exenatid Prvním agonistou GLP-1R schválen m k uïívání v klinické praxi byl v roce 2005 exenatid. Je to syntetická forma v pfiírodû se vyskytujícího peptidu exendinu-4, kter byl objeven ve slinách je tûrky korovce jedovatého (Heloderma suspectum). Je sloïen z 39 aminokyselin a má z 53 % shodnou sekvenci aminokyselin s lidsk m GLP-1. To zpûsobuje, Ïe je rezistentní k degradaci DPP-4. Jeho poloãas je 2,4 hodiny. Exendin-4 má navíc 1000krát silnûj í Graf 3 Studie AMIGO: snížení hladiny HbA 1c po 30 týdnech léčby exenatidem; podle [12 14] DeFronzo, et al., 2005, Buse, et al., 2004, Kendall, et al., 2005. MET metformin; SU derivát sulfonylurey 44

Tab. 1 SOUHRNN DESIGN STUDIÍ LEAD studie LEAD-3 LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 LEAD-5 LEAD-6 popis úãinek liraglutidu úãinek liraglutidu úãinek liraglutidu úãinek liraglutidu úãinek liraglutidu úãinek liraglutidu v monoterapii v kombinaci v kombinaci v kombinaci v kombinaci v kombinaci s metforminem s glimepiridem s metforminem s metforminem s metforminem a rosiglitazonem a glimepiridem a glimepiridem nebo s obûma lira lira + met lira + SU lira + met lira + met + SU lira + met ± SU monoterapie + glitazon komparátor glimepirid glimepirid/ rosiglitazon/ placebo inzulin glargin/ exenatid placebo placebo placebo léčba na pozadí Ïádná metformin glimepirid metformin + metformin + metformin + rosiglitazon glimepirid glimepirid souhrnná vstupní DM2T subjekty DM2T subjekty DM2T subjekty DM2T subjekty DM2T subjekty DM2T subjekty kritéria na dietû/cviãení léãené PAD léãené PAD léãené PAD léãené PAD léãené PAD nebo PAD počet randomizova- 746 1091 1041 533 581 464 ných pacientů doba trvání 12 mûsícû + 6 mûsícû + 6 mûsícû 26 t dnû 26 t dnû 26 t dnû + 12 mûsícû extenze 18 mûsícû extenze 14 t dnû extenze primární end-point HbA 1c HbA 1c HbA 1c HbA 1c HbA 1c HbA 1c identifikační číslo NCT00294723 NCT00318461 NCT00318422 NCT00333151 NCT00331851 NCT00518882 studie DM2T diabetes mellitus 2. typu, lira liraglutid, met metformin, PAD perorální antidiabetika, SU deriváty sulfonylurey podle [23 28] Garber, et al., 2009, Marre, et al., 2009, Nauck, et al., 2009, Zinman, et al., 2009, Russel, et al., 2009, Buse, et al., 2009 k léãbû inzulinem glarginem jednou dennû s titrací dávky k dosaïení glykemie nalaãno niï í neï 5,6 mmol/l. Na konci studie dosáhly obû skupiny srovnatelného zlep ení sníïení HbA 1c o 1,1 %. Podávání glarginu (prûmûrná dávka 24,9 IU/den) vedlo k v znamnûj ímu poklesu glykemie nalaãno, exenatid v znamnûji sniïoval glykemii postprandiální. Hmotnost pacientû klesla pfii léãbû exenatidem o 2,3 kg, zatímco léãba glarginem vedla ke zv ení hmotnosti o 1,8 kg. Celkov v skyt symptomatick ch hypoglykemií byl v obou skupinách srovnateln, niï í v skyt noãních hypoglykemií byl zaznamenán pfii léãbû exenatidem [17]. Exenatid LAR V roce 2011 schválila EMA (European Medicines Agency) do klinického uïívání exenatid s prodlouïen m hypoglykemizujícím úãinkem exenatid LAR (Long Acting Release, tedy pomalu se uvolàující). Exenatid LAR je polyaktidovou glykolidovou suspenzí exenatidu, která v znamnû prodluïuje jeho úãinnost. Tato retardovaná forma je podávána pouze 1krát t dnû, obvykle v dávce 2,0 mg. Tento preparát byl testován v programu klinick ch randomizovan ch studií s akronymem DURA- TION (Diabetes therapy Utilization: Researching changes in A1c, weight and other factors Through Intervention with exenatide ONce weekly), do nichï byli zafiazeni pacienti dosud neúspû nû léãení nefarmakologicky i kombinací s perorálními antidiabetiky (PAD) 68 % pacientû bylo léãeno monoterapií metforminem. V tûchto studiích byly úãinnost, bezpeãnost a zmûny hmotnosti hodnoceny u pacientû léãen ch exenatidem LAR podávan m jednou t dnû oproti exenatidu podávanému dvakrát dennû (DURATION-1 a DURATION-5), dále oproti sitagliptinu nebo pioglitazonu (DU- RATION-2) nebo oproti inzulinu glarginu (DURATION-3). Studie DURATION-4 srovnávala exenatid LAR v monoterapii s monoterapií sitagliptinem, pioglitazonem nebo metforminem. Studie DURATION-6 porovnávala podávání exenatidu LAR jednou t dnû s liraglutidem podávan m jednou dennû. V sledky prokázaly v raznûj í sníïení HbA 1c pfii léãbû exenatidem LAR ve srovnání s terapií exenatidem, oproti titrovanému inzulinu glarginu i oproti maximální dávce sitagliptinu nebo pioglitazonu. Léãba exenatidem LAR ve srovnání s exenatidem podávan m dvakrát dennû (DURATION-1) vedla k vût ímu sníïení glykemie nalaãno a k poklesu hladiny glukagonu. Redukce hmotnosti byla stejná, ale pfii podání retardované formy byl zaznamenán niï í v skyt nauzey. Tato nová forma exenatidu má dle publikovan ch v sledkû klinick ch studií lep í úãinky na metabolické parametry neï exenatid, její podávání je pro pacienty pohodlnûj í a je provázeno niï ím v skytem neïádoucích úãinkû [18]. Liraglutid Liraglutid je druh m schválen m a do klinické praxe uveden m lékem ze skupiny agonistû GLP-1R (v ãervnu 2009 schválen EMA a v lednu 2010 FDA). Liraglutid je analog GLP-1, kter je z 97 % identick s humánním GLP-1. Byl vytvofien zámûnou aminokyselin argininu s lysinem na pozici 34 a pfiidáním kyseliny glutamové, na kterou je pfiipojen boãní fietûzec s mastnou kyselinou s 16 C (palmitoyl). Díky této struktufie je liraglutid mnohem odolnûj í vûãi degradaci enzymem DPP-4. Po aplikaci dochází ke spontánnímu shlukování molekul do heptamerû a molekula se reverzibilnû váïe na albumin, coï také zpûsobuje prodlouïení úãinku. Biologick poloãas eliminace liraglutidu po subkutánním podání je mezi 10 15 hodinami, coï umoïàuje jeho podávání 1krát dennû [19]. Stejnû jako GLP-1, liraglutid aktivuje GLP-1R a zpûsobuje tak po subkutánním 45

podání zv ení glukózodependentní sekrece inzulinu, coï signifikantnû sniïuje postprandiální glykemii. Publikované v sledky dokládají, Ïe míra sníïení glykemie je závislá na podané dávce léãivé látky [20]. U pacientû s DM2T, ktefií byli léãeni liraglutidem v dávce 6 µg/kg, se prokázala také postprandiálnû sníïená sekrece glukagonu [20]. Experimentální studie provedené na zvífiatech ukázaly, Ïe liraglutid vede ke zv ení poãtu B-bunûk v Langerhansov ch ostrûvcích a sniïuje jejich apoptózu [21]. Po preklinick ch zkou kách a po potvrzení bezpeãnosti a antidiabetického úãinku u lidí studiemi fáze II byl uskuteãnûn projekt klinick ch studií LEAD (tab. 1). Klinick projekt LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) 1 6 zahrnuje komplex studií, které pokr vají kontinuitu péãe o pacienty s DM2T. V tûchto studiích je liraglutid srovnáván s dosud standardní léãbou metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazonem, inzulinem glarginem a exenatidem. Studie se uskuteãnily jako kontrolované, dvojitû zaslepené (LEAD 1 5) nebo otevfiené (LEAD 6), paralelní, multicentrické a mezinárodní s úãastí asi 6500 pacientû ze 41 zemí celého svûta, z nichï 4445 bylo léãeno liraglutidem po dobu 26 104 t dnû. Do studií byli zafiazeni pacienti s DM2T, jejichï diabetes byl dosud neuspokojivû kompenzován dietou a cviãením nebo jiï léãbou jedním nebo více PAD. Pfii vstupu do pfiípravné fáze byla proto dle designu studie u nûkter ch pacientû léãba jiï dfiíve uïívan m PAD ukonãena a nahrazena liraglutidem. V prûbûhu v ech studií byl liraglutid podáván jednou dennû s postupnou titrací dávky po t dnu, a to od 0,6 mg dennû do 1,8 mg dennû dle randomizace pacienta. Ve studii LEAD-1 a LEAD-2 byl liraglutid podáván v dávce 0,6 mg, 1,2 mg a 1,8 mg, ve studii LEAD-3 a LEAD-4 byl podáván v dávkách 1,2 mg a 1,8 mg, ve studiích LEAD-5 a LEAD-6 pak byla pouïita pouze dávka 1,8 mg/den [22]. Z v sledkû studií vypl vá, Ïe pfiidání liraglutidu do léãby DMT2 vede k podstatnému a trvalému poklesu hladin HbA 1c, kter byl stanoven jako primární cíl k vyhodnocení úãinnosti léãby (graf 4). Studie LEAD-1 prokázala vy í úãinnost kombinace liraglutid glimepirid (lék ze skupiny derivátû sulfonylurey) ve srovnání s kombinací rosiglitazon (lék ze skupiny glitazonû) a glimepirid [24]. Ve studii LEAD-2 se sníïení HbA 1c dávkou 1,2 mg a 1,8 mg liraglutidu pfiidaného k metforminu neli ilo od v sledkû léãby kombinací glimepirid metformin [25]. Ve studii LEAD-3 byla monoterapie liraglutidem v dávce 1,2 a 1,8 mg úãinnûj- í neï podání 8 mg glimepiridu [23]. Studie LEAD-4 prokázala signifikantní zlep ení kompenzace DM2T po pfiidání liraglutidu do kombinace s metforminem a rosiglitazonem. Tato kombinace lékû nevedla ke vzestupu tûlesné hmotnosti, kter je obvykl pfii léãbû glitazonem [26]. 26 t dnû trvala studie LEAD-5, ve které prokázal liraglutid v kombinaci s metforminem a glimepiridem non-inferioritu dle poklesu HbA 1c oproti kombinaci tûchto antidiabetik s inzulinem glarginem (prûmûrná dávka 24 IU/den). Léãba liraglutidem vedla oproti léãbû inzulinem glarginem k poklesu tûlesné hmotnosti (rozdíl 3,5 kg) [27]. V pfiímém srovnání s exenatidem ve studii LEAD-6 pak byl zji tûn pfii podání dávky liraglutidu 1,8 mg vy í úãinek na hladinu HbA 1c [28]. Z v sledkû provedené metaanal zy dat v ech 6 studií LEAD po 26 t dnech léãby vypl vá, Ïe 42 % pacientû léãen ch dávkou 1,8 mg liraglutidu a 35 % léãen ch dávkou 1,2 mg dosáhlo stanoveného kombinovaného v sledku poklesu HbA 1c na ménû neï 7 % (DCCT, tj. 5,3 % IFCC) bez závaïné nebo nezávaïné hypoglykemie a bez vzestupu hmotnosti ve srovnání s 6 15 % tûch pacientû, ktefií byli léãeni komparátory ze skupin PAD [29]. Pokles hmotnosti od poãátku léãby byl v programu LEAD zaznamenán u 76 % pacientû léãen ch liraglutidem, u témûfi 25 % pacientû do lo k redukci hmotnosti o více neï 5 % [30]. V metaanal ze byl vyhodnocen vztah mezi poklesem HbA 1c a hodnotou C-peptidu pfii léãbû liraglutidem a glimepiridem. Nejvy í pokles HbA 1c pfii léãbû liraglutidem byl dokumentován u pacientû s nejvy í hladinou C-peptidu na poãátku studie, coï mûïe implikovat vût í klinick pfiínos, je-li léãba liraglutidem zapoãata vãas [31]. Léãba byla spojena s nízkou incidencí hypoglykemií. V pfiípadû monoterapie nebyla zaznamenána Ïádná závaïná hypoglykemie. Velmi nízké riziko vzniku hypoglykemie provází podávání kombinace s metforminem. Ve studiích se prokázalo zv ené riziko hypoglykemií pfii léãbû kombinací liraglutidu s glimepiridem (0,02 události/pacient/rok), coï potvrzují i v sledky léãby kombinací exenatid derivát sulfonylurey. Pfiíãinou mûïe b t rozpojení na glukóze závislé sekrece inzulinu stimulované GLP-1 v pfiítomnosti derivátu sulfonylurey [29]. Graf 4 Snížení hladiny HbA 1c po přidání liraglutidu do léčby; podle [23 28] Garber, et al., 2009, Marre, et al., 2009, Nauck, et al., 2009, Zinman, et al., 2009, Russel, et al., 2009, Buse, et al., 2009. 46

NeÏádoucí úãinky Nejãastûji byly ve studiích s obûma analogy zaznamenány neïádoucí gastrointestinální úãinky, a to nauzea a prûjem. Nauzea byla pfiechodná a byl zaznamenán trend ke sníïení v skytu tohoto pfiíznaku v prûbûhu prvních t dnû léãby, v skyt nevolnosti byl pfii léãbû liraglutidem niï í oproti léãbû exenatidem. Tyto neïádoucí úãinky nevedou ve velké vût inû pfiípadû k nutnosti ukonãit léãbu napfiíklad v projektu LEAD odstoupilo pro tyto potíïe ze studie pouze 2,8 % pacientû [29]. Obr. 1 Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu; podle [3] dostupné na www.diab.cz. Zafiazení do algoritmu léãby DM2T Léãba zaloïená na inkretinech, která zahrnuje podávání agonistû GLP-1R a inhibitorû DPP-4, pfiedstavuje nov terapeutick pfiístup k pacientûm s DM2T. Tyto léky jsou nadûjné proto, Ïe jejich úãinek je zalo- Ïen na fyziologickém pûsobení. Jak prokázaly dosavadní v sledky studií, agonisté GLP-1R zlep ují kompenzaci diabetu, léãba je zatíïena minimálním rizikem hypoglykemie, sniïují hmotnost, mají pravdûpodobnû kardioprotektivní a neuroprotektivní úãinky a patrnû chrání B-buÀky. Vlastním mechanismem úãinku je zlep ení sekrece inzulinu prostfiednictvím zv ené koncentrace GLP-1, proto jsou úãinnûj í u pacientû, u nichï onemocnûní diabetem trvá krátkou dobu, neboè je známo, Ïe sekreãní potenciál s délkou trvání DMT2 ub vá [32]. V hodou léãby agonisty GLP-1R je moïnost kombinaãní terapie s jin mi PAD. Podávání exenatidu je dle SPC indikováno ke kombinaãní léãbû DM2T dospûl ch osob, u kter ch není dosaïeno dostateãné kontroly glykemie pfii podávání maximálních tolerovan ch dávek perorálních pfiípravkû do kombinace s metforminem, s deriváty sulfonylurey nebo s glitazony [33]. V sledky klinické studie z roku 2011 potvrdily pfiízniv efekt kombinace léãby inzulinem glarginem a exenatidem, kter se projevil jak poklesem HbA 1c, tak redukcí hmotnosti. Silnou stránkou léãby glarginem je úprava glykemie nalaãno, zatímco pfiedností exenatidu je úprava postprandiální glykemie a sníïení hmotnosti pacientû [34]. Lze oãekávat, Ïe i tato léãba bude v Evropû v dohledné dobû povolena. Liraglutid je dle SPC urãen pro léãbu dospûl ch s DM2T v kombinaci s metforminem nebo s deriváty sulfonylurey a dále pak v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo s metforminem a glitazonem u pacientû se patnou kompenzací navzdory kombinované léãbû tûmito léky [35]. Na kongresu EASD (European Association for the Study of Diabetes) v roce 2011 byla prezentována randomizovaná studie, v níï byl pacientûm neúspû nû kompenzovan m léãbou kombinací metformin liraglutid podán inzulin detemir a titrován k dosaïení hodnoty HbA 1c < 7,0 % (DCTT). Po 26 t dnech léãby se koncentrace HbA 1c sníïila o 0,5 % oproti kontrolní skupinû bez detemiru; 43 % pacientû dosáhlo hodnoty HbA 1c < 7,0 % (DCTT), hmotnost se sníïila v obou skupinách (tedy i po pfiidání detemiru) a ve v ech skupinách byl zaznamenán nízk poãet hypoglykemií. Tato léãebná kombinace jiï byla povolena v zemích EU [36]. Doporuãené postupy léãby DM2T jsou odvozeny od nov ch patogenetick ch poznatkû i závûrû velk ch klinick ch studií. Konsenzus ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) zafiazuje léãbu inkretiny do 2. linie mezi léky, které mají men í poãet klinicky ovûfien ch dat, protoïe jsou v léãbû pouïívány krat í dobu. Dle tohoto algoritmu zaujímají agonisté GLP-1R své místo v pfiidání do kombinace v kroku 2, pokud selïe léãba kroku prvního, kter m je podání metforminu. Tento postup má b t preferován, pokud by hypoglykemie a také nárûst hmotnosti byly pro pacienta rizikové [37]. Doporuãení âeské diabetologické spoleãnosti (âds) vycházejí z doporuãení ADA/EASD [5]. Do tûchto doporuãení jsou jiï vãlenûny moderní aspekty terapie, a to Ïe léãba musí b t zahájena vãas jiï pfii zji tûní diagnózy DM2T, u v ech pacientû; a pokud není dosaïeno dobré kompenzace prvním krokem, tedy úpravou Ïivotního stylu a podáváním metforminu, je indikována kombinaãní terapie metforminem i s nov mi antidiabetiky (agonisty GLP-1R, respektive gliptiny), obr. 1. Pro jednoznaãn sled kombinaãní léãby není zatím dost dûkazû [32]. I pfies velmi nadûjné v sledky dosavadních studií je jisté, Ïe o postavení agonistû GLP-1R v algoritmu léãby DM2T rozhodnou studie zamûfiené na vliv této léãby na kardiovaskulární komplikace a bezpeãnost. V souãasné dobû probíhají dvû velké klinické studie: LEADER s liraglutidem (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), s pfiedpokládan m vyhodnocením v roce 2016, a studie EXSCEL s exenatidem LAR (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering), jejíï vyhodnocení se pfiedpokládá v roce 2017. V souãasné dobû se zdá, Ïe agonisté GLP-1R jsou úãinn mi a bezpeãn mi léky s v hodnou kombinací hypoglykemizujícího úãinku s úãinkem na pokles hmotnosti a na ochranu B-bunûk pankreatu. Ale teprve dlouhodobé studie a klinická praxe ukáïí, zda se tyto poznatky potvrdí a zda pak mûïeme oãekávat zásadní zmûny v léãebném algoritmu DM2T. 47

Literatura [1] International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas, 4 th edition 2009. [2] DeFronzo RA. Current issues in the treatment of type 2 diabetes. Overview of newer agents: where treatment is going. Am J Med 2010; 123: S38 S48. [3] Doporuãen postup péãe o diabetes mellitus 2. typu âds, aktualizace 2012, dostupné na www.diab.cz. [4] Nauck MA, Stockmann F, Bert R, Creutzfeld W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46 52. [5] Haluzík M, Svaãina. Inkretinová léãba diabetu, Praha Mladá fronta 2010, 136 s. [6] Williams DL. Minireview: Finding the sweet spot: peripheral versus central glucagon-like peptide 1 action in feeding and glucose homeostasis. Endocrinology 2009; 150: 2997 3001. [7] Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in consious dogs with pacing induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: 955 961. [8] Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care 2007; 30: 1335 1343. [9] Haluzík M. Glukagonu podobn peptid 1 a jeho v znam pro souãasnou diabetologii. Remedia 2011; 21: 20 25. [10] Peru iãová J. Exenatid. Remedia 2008; Supl 1: S18 S23. [11] Moretto TJ, Milton DR, Ridge TD, et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, paralell-group study. Clin Ther 2008; 30: 1448 1460. [12] DeFronzo RA, Rafner RE, Han J, et al. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1092 1100. [13] Buse JB, Henry RR, Han J, et al for the Exenatide-113 Clinical Study Group. Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in sulphonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2628 2635. [14] Kendall DM, Riedle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulphonylurea. Diabetes Care 2005; 28: 1083 1091. [15] Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275 286. [16] Zinman B, Hoogwert BJ, Duran Garcia S, et al. The effect of adding exenatid to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 477 485. [17] Heine RJ, VanGall LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 559 569. [18] Stonehouse A, Walsh B, Cudihy R. Exenatide once-weekly clinical development: safety and efficacy across a range of backgroung therapies. Diabetes Technol Ther 2011; 13: 1063. [19] Liraglutide, Scientific Synopsis, Novo Nordisk 2010. [20] Degn KB, Juhl CB, Sturis J, et al. One week s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivate liraglutid (NN2211) markedly improve 24-h glycemia and alpha-and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53: 1187-1194. [21] Sturis J, Gotfredsen CF, Romer J, et al. GLP-1 derivate liraglutide in rats with beta-cell deficiencies: influence of metabolic state on beta-cell mass dynamics. Br J Pharmacol 2003; 140: 123-132. [22] Kvapil M. Diabetologie 2010. Triton, Praha 2010: 102 109. [23] Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): randomised, 52-week, phase III, double-blind parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373: 473 481. [24] Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide, a once daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1SU). Diabet Med 2009; 26: 268 278. [25] Nauck MA, Frid A, Hermansen K, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 84 90. [26] Zinman B, Gerich J, Buse J, et al. Efficacy and safety of the human GLP-1 analogue liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD 4 met+tzd). Diabetes Care 2009; 32: 1224 1237. [27] Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulphonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial (LEAD 5 met+su). Diabetologia 2009; 52: 4026 4055. [28] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. A study of two glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: liraglutide once daily compared with exenatide twice daily in a randomised, 26-week, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39 47. [29] Blonde L, Russell-Jones D. The safety and efficacy of liraglutide with or without oral antidiabetic drug therapy in type 2 diabetes: an overview of the LEAD 1 5 studies. Diab Obes Metab 2009; 11: 26 34. [30] Jendle J, Nauck MA, Matthews D, et al. Weight loss with liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue for type 2 diabetes treatment, is primarily due to a reduction in fat tissue (Abstract 797). Diabetologia 2008; 51: S318. [31] Matthews D, Marre M, Lle Thi TD, et al. Liraglutide, a human GLP-1 analogue, significantly improves beta-cell function subjects with type 2 diabetes (Abstract 891). Diabetologia 2008; 51: S356. [32] Rybka J. Patofyziologie mûní algoritmy terapie diabetu 2. typu. Inter Med Prax 2011; 13: B37- B47. [33] SPC Byetta dostupné na www.emea.europa.eu, citováno 25. 2. 2012. [34] Buse JB, Bergenstahl MR, Glass L, et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2011; 154: 103 112. [35] SPC Victoza dostupné na www.emea.europa.eu, citováno 25. 2. 2012. [36] Bain SC, De Vries JH, Seufert J, et al. Ading insulin detemir to liraglutide and metformin compared to liraglutide and metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia 2011; 54: S37. [37] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. American Diabetes Association, European Association for Study of Diabetes. Medical magement of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of Diabetes. Diabetologia 2009; 52: 17 30. 48