ČESKÉ VYSOKÉ UČENÍ TECHNICKÉ V PRAZE

ČESKÉ VYSOKÉ UČENÍ TECHNICKÉ V PRAZE TEZE K DISERTAČNÍ PRÁCI

České vysoké učení technické v Praze Fakulta biomedicínského inženýrství Katedra biomedicínské techniky Jakub Ráfl OPTIMALIZACE UMĚLÉ PLICNÍ VENTILACE Podpora spontánního dýchání při vysokofrekvenční oscilační ventilaci Doktorský studijní program: Biomedicínská a klinická technika Studijní obor: Biomedicínská a klinická technika Teze disertace k získání akademického titulu "doktor", ve zkratce "Ph.D." Kladno, září 2015

Disertační práce byla vypracována v prezenční formě doktorského studia na katedře biomedicínské techniky Fakulty biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze. Uchazeč: Ing. Jakub Ráfl katedra biomedicínské techniky Fakulta biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze nám. Sítná 3105, 272 01 Kladno Školitel: prof. Ing. Karel Roubík, Ph.D. katedra biomedicínské techniky Fakulta biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze nám. Sítná 3105, 272 01 Kladno Oponenti:......... Teze byly rozeslány dne:... Obhajoba disertace se koná dne... v hod. před komisí pro obhajobu disertační práce ve studijním oboru Biomedicínská a klinická technika v zasedací místnosti č.... Fakulty biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze. prof. Ing. Peter Kneppo, DrSc. předseda oborové rady Fakulta biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze nám. Sítná 3105, 272 01 Kladno Bližší informace o obhajobě disertační práce jsou k dispozici na sekretariátu děkana FBMI, ČVUT v Praze, nám. Sítná 3105, 272 01 Kladno.

OBSAH 1 Úvod a přehled současného stavu... 4 2 Cíle práce... 8 3 Demand-flow systém... 8 3.1 Uspořádání a princip činnosti... 8 3.2 Řízení DFS... 10 4 Rychlost regulace tlaku... 14 4.1 Metody... 14 4.2 Výsledky... 14 5 Vliv Demand-flow systému na ventilaci... 15 5.1 Metody... 15 5.2 Výsledky... 16 6 Rychlost regulace tlaku... 18 6.1 Metody... 18 6.2 Výsledky... 19 7 Závěr... 22 Literatura... 24 Vlastní publikace k tématu disertační práce... 29 Ohlasy na vlastní publikace k tématu disertační práce... 30 Summary... 31 3

1 ÚVOD A PŘEHLED SOUČASNÉHO STAVU Syndrom akutní dechové tísně (ARDS, z angl. Acute Respiratory Distress Syndrome) je závažný patologický stav plíce vyznačující se zánětlivým poškozením alveolo-kapilární membrány a plicního parenchymu, intersticiálním a alveolárním edémem a ztrátou surfaktantu, což vede ke kolapsu alveolů a následné hypoxemii [1, 2, 3]. ARDS se rozděluje podle poměru parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi P ao 2 (v mmhg) a frakce kyslíku ve ventilační směsi F io 2 na: mírný 1 (200 mmhg < P ao 2/F io 2 300 mmhg) s úmrtností 27 %, střední (100 mmhg < P ao 2/F io 2 200 mmhg) s úmrtností 32 %, těžký (P ao 2/F io 2 100 mmhg) s úmrtností 45 % [4]. Podle vzniku lze ARDS dělit na plicní (primární) a mimoplicní (sekundární) formu, které se liší patofyziologií [5]. Typickou příčinou plicního ARDS je pneumonie nebo tonutí, příčinou mimoplicní formy je např. septický šok. Pro zajištění dostatečné výměny plynů vyžadují pacienti s ARDS zpravidla mechanickou ventilační podporu. V důsledku nízké poddajnosti plic při ARDS (u těžké formy 40 ml/cmh 2O a méně) a nehomogenního postižení plicní tkáně může vést umělá plicní ventilace k poškození plic nadměrným rozepnutím alveolů (volutrauma) a působením střižných sil při cyklickém kolapsu a otevírání alveolů (atelektrauma). Poškození plic vede k uvolňování mediátorů zánětu do organismu a systémové zánětlivé reakci končící až multiorgánovým selháním [6, 7]. Pro minimalizaci rizik poškození plic a pro zajištění výměny plynů bez vedlejších efektů např. v podobě omezení krevního oběhu byly stanoveny zásady protektivní ventilace. Patří mezi ně především používání malých dechových objemů (doporučeno 6 ml/kg), aplikace positivního přetlaku v dýchacích cestách na konci výdechu (PEEP, z angl. Postive End-expiratory Pressure), která zvyšuje střední tlak v dýchacích cestách a pomáhá udržet otevřené alveoly, a limitace špičkového tlaku v plicích [8, 9]. Vysokofrekvenční oscilační ventilace (HFOV, z angl. High Frequency Oscillatory Ventilation) nabízí výhodný poměr mezi velikostí středního tlaku v dýchacích cestách a velikostí dechových objemů a teoreticky se jeví jako velmi vhodná technika pro protektivní ventilaci dospělých pacientů s ARDS [10]. Při HFOV jsou do respiračního systému dodávány malé dechové objemy (1 3 ml/kg) při vysokých ventilačních frekvencích (3 15 Hz) v porovnání s konvenčními režimy umělé plicní ventilace, čímž je omezeno nadměrné rozepínání alveolů. HFOV podporuje provzdušnění plic a brání kolapsu alveolů udržováním 1 V klinické praxi je mírný ARDS známý také jako akutní plicní selhání (ALI, z angl. Acute Lung Injury). 4

konstantního středního distenzního tlaku (CDP, z angl. Continuous Distending Pressure), vyššího než je střední tlak u konvenčních režimů umělé plicní ventilace. Vysoká amplituda tlaku na vstupu do dýchacích cest je směrem do plic utlumena díky vysokým dechovým frekvencím a struktuře dýchacích cest [11, 12]. Teoretické předpoklady HFOV jako efektivní ventilační techniky potvrzovaly výsledky animálních experimentů i starších klinických studií [13, 14] s tím, že efektivita HFOV je větší u mimoplicních forem ARDS [15]. Diskuzi o využití HFOV při ventilaci pacientů s ARDS v porovnání s konvenční protektivní ventilací oživily dvě nedávno publikované multicentrické studie [16, 17, 18]. Výsledky neprokázaly nižší úmrtnost při rutinním používání HFOV a v případě jedné ze studií dokonce naznačovaly úmrtnost vyšší. Bylo nicméně prokázáno, že HFOV u pacientů s ARDS zlepšuje oxygenaci při dostatečné eliminaci CO 2 [3, 19, 20, 21] a převládá názor, že HFOV může být vhodná nouzová ventilační technika nahrazující konvenční ventilaci při oxygenačním nebo ventilačním selhání [22, 23, 24, 25, 26]. Jednou z oblastí, kde je HFOV ve srovnání s konvenčními ventilačními režimy znevýhodněna, je chybějící podpora spontánního dýchání pacienta. Spontánní dýchání pacienta postiženého ARDS během umělé plicní ventilace je otevřené téma: Zatímco u nejtěžších forem ARDS může být spontánní dýchání škodlivé z důvodu poškození plic vysokým transpulmonárním tlakem a pro pacienta je výhodnější podání nervosvalových blokátorů [27, 28], studie od 90. let ukazují, že spontánní dýchání pacientů s mírnějšími formami ARDS zlepšuje ventilaci a oxygenaci, přispívá k větší homogenitě provzdušnění plic, příznivě ovlivňuje hemodynamiku a může redukovat svalovou atrofii a dysfunkci bránice [29, 30, 31, 32, 33]. Spontánní dýchání je nezbytnou složkou procesu odvykání od mechanické ventilační podpory (weaningu). Včasné zahájení procesu odvykání má příznivý vliv na stav a prognózu pacienta [34, 35]. Pro podporu spontánního dýchání disponují konvenční ventilátory řadou specializovaných režimů s různým stupněm synchronizace s dechovým úsilím pacienta [10]. Vysokofrekvenční oscilační (HFO) ventilátor pro HFOV dospělých pacientů SensorMedics 3100B (CareFusion, USA), schválený pro použití v USA od roku 2001, byl navržen již v 70. 80. letech a nemá zabudovanou podporu spontánního dýchání. Ventilátor je založen na principu tlakových oscilací superponovaných na střední distenzní tlak CDP v dýchacích cestách pacienta. V pacientském okruhu HFO ventilátoru je CDP určen velikostí konstantního průtoku Q bias ventilační směsi okruhem a nastavením odporu exspiračního balónkového ventilu R exp. Při standardní činnosti HFO ventilátoru SensorMedics 3100B se nepředpokládá spontánní dechová aktivita pacienta; Q bias a CDP se nemění. Pro zajištění hladké činnosti ventilátoru je doporučeno případnou aktivitu dýchacích svalů paralyzovat nebo utlumit hlubokou 5

sedací [10, 12], což může mít potenciálně nepříznivý dopad na weaning [36]. Odvykání může být zahájeno jen po převedení pacienta na konvenční ventilátor [16]. Spontánní dýchání během HFOV je v klinické praxi umožňováno jen při krátkodobých zákrocích [37]. Sérii prací zabývajících se spontánním dýcháním během HFOV a jeho podporou publikovali van Heerde a Roubík s kolegy: V článku [38] ukázali laboratorními testy se simulovaným dýcháním, že nepodporované spontánní dýchání během HFOV navyšuje normalizovanou inspirační dechovou práci dospělého pacienta přibližně o 1 2 J/L v závislosti na nastaveném Q bias. Příčinami jsou konstantní a relativně malý Q bias a odpor ventilačního okruhu, který pacient musí při spontánním dýchání překonávat. Spontánní dýchání při experimentech také vedlo ke značným výkyvům v CDP a následně ke spouštění alarmů nebo dokonce k přerušení činnosti HFO ventilátoru SensorMedics 3100B. Navýšenou dechovou práci bylo možné redukovat navrženým Demand-flow systémem (DFS) [39]. DFS mění průtok plynu pacientským okruhem v závislosti na spontánním dýchání pacienta tak, aby pacient při spontánním nádechu nebo výdechu nemusel překonávat odpor okruhu. Při inspiriu podporovaném DFS byla navýšená dechová práce redukována o 30 % 56 % v závislosti na objemu simulovaného dechu. Při podporovaném exspiriu byla navýšená dechová práce redukována o 12 % 49 %. Použití DFS také zmírnilo výkyvy CDP v důsledku spontánního dýchání. Význam DFS při podpoře spontánního dýchání během HFOV byl ověřen animální studií na osmi prasatech [40, 41]. Animální experiment potvrdil, že DFS snižuje inspirační dechové úsilí. Navýšené dechové úsilí, vyjádřené inspiračním pressure-time produktem, se snížilo o 76 %. Spontánní dýchání během HFOV zlepšilo oxygenaci. Podpora DFS zlepšila ventilaci v porovnání s nepodporovaným spontánním dýcháním a vedla k účinnějšímu provzdušnění dependentních zón plic. Technické řešení DFS, použité pro experimenty popsané v článcích [39, 40, 41], bylo v první verzi představeno v disertační práci Kopelenta [42] a jeho upravená verze byla publikována v [43]. DFS obsahuje řízený inspirační ventil, který mění průtok plynu pacientským okruhem podle potřeb spontánně dýchajícího pacienta, a řídicí program, který upravuje průtok plynu pacientským okruhem v závislosti na kolísání tlaku CDP. Princip činnosti DFS potvrdil svoji funkčnost, otevřené však zůstaly některé aspekty technického řešení DFS a jeho dopadů na podporu spontánního dýchání při HFOV: 1. Inspirační řízený ventil v DFS je použit pro kompenzaci jak spontánního inspiria, tak i spontánního exspiria. Při spontánním nádechu se řízený ventil otevírá a zvyšuje potřebný průtok ventilační směsi pacientským okruhem. Při spontánním výdechu se ventil zavírá a přítok plynu do okruhu je omezován tak, aby se celkový průtok ventilační směsi exspirační větví pacientského okruhu HFO ventilátoru 6

rovnal Q bias. Úplné uzavření inspiračního řízeného ventilu v porovnání s ustáleným stavem znamená změnu aktuálního průtoku plynu inspirační větví pacientského okruhu o hodnotu Q bias, čímž je dána hranice, do jaké je DFS schopen kompenzovat spontánní výdech. Vzhledem k malým hodnotám Q bias vzniká otázka, zda odpor exspiračního balónkového ventilu, který je relativně vysoký [44], neomezuje spontánní výdech pacienta s okamžitým průtokem větším než Q bias. Spontánní exspirium je obvykle pasivní proces, nicméně při stavech akutního respiračního selhání je aktivní exspirium častější [45], což zvyšuje význam eliminace navýšeného exspiračního dechového úsilí. Navíc při pasivním exspiriu by nekompenzovaný odpor mohl prodloužit dobu výdechu a vést ke snížení minutové ventilace, případně nutit pacienta k aktivnímu výdechu. V konvenčních ventilátorech je snížení průtočného odporu při spontánním výdechu řešeno aktivním exspiračním ventilem, který např. v režimech APRV nebo BIPAP umožňuje neomezený spontánní výdech pacienta bez ohledu na fázi cyklu mechanické ventilační podpory [10, 46, 47, 48]. Význam exspiračního řízeného ventilu pro činnost DFS během HFOV nebyl dosud zjišťován. 2. Řídicí systém DFS je založen na LQG regulátoru, což je algoritmus, jehož správná činnost velmi závisí na přesnosti modelu řízeného systému. V použitém modelu jsou zjevné nepřesnosti a zjednodušení, např. zanedbání setrvačných vlastností plynu, lineární model exspiračního balónkového ventilu nebo pohled na vysokofrekvenční (HF) oscilace jako na bílý Gaussovský šum [43]. Použitý model tak může omezovat účinnost DFS v kompenzaci spontánního dýchání a naopak způsobit zásahy DFS do průběhu vlastní HFOV. 3. Základním požadavkem na řídicí systém regulátoru je oddělit HF oscilace v měřeném signálu tlaku na vstupu do dýchacích cest p aw od spontánního dýchání pacienta, které má být potlačeno. Vedle samotného LQG regulátoru jsou HF oscilace potlačeny filtrem typu dolní propust se zlomovou frekvencí 1,5 Hz umístěným před vstup regulátoru [43]. Dolnopropustní filtr tedy nepotlačuje zcela složky spontánního dýchání s frekvencemi vyššími než 1,5 Hz a naopak, pokud je nastavená frekvence HF oscilací blízká dolní mezní hodnotě 3 Hz, nemusí být HF oscilace zcela odfiltrovány a mohou ovlivnit činnost regulátoru. Úlohu oddělení HF oscilací od spontánního dýchání, na které má regulátor reagovat, ztěžuje skutečnost, že amplituda HF oscilací je při HFOV přibližně desetkrát větší než výkyvy CDP v důsledku spontánního dýchání. Vliv řídicích algoritmů a způsobu filtrace HF oscilací použitých v DFS na průběh HFOV a na kompenzaci spontánního dýchání během HFOV nebyl dosud zhodnocen. 7

2 CÍLE PRÁCE Hlavním cílem disertační práce bylo vyvinout systém pro podporu spontánního dýchání během vysokofrekvenční oscilační ventilace se dvěma řízenými ventily, inspiračním a exspiračním; optimalizovat systém z hlediska snížení dechového úsilí pacienta a zhodnotit účinnost jednotlivých variant podpory spontánního dýchání během vysokofrekvenční oscilační ventilace. Dílčí cíle práce byly stanoveny následovně: 1. Vytvořit variantu DFS pro podporu spontánního dýchání během HFOV s řízeným inspiračním ventilem a řízeným exspiračním ventilem. 2. Navrhnout pro novou variantu DFS se dvěma řízenými ventily řídicí algoritmus optimalizovaný z hlediska rychlosti regulace středního distenzního tlaku CDP a z hlediska vlivu na průběh HFOV. 3. Experimentálně ověřit na animálním modelu, jak jsou varianty DFS s jedním řízeným ventilem a se dvěma řízenými ventily v kombinaci s různými řídicími algoritmy schopny podporovat spontánní dýchání během HFOV a redukovat navýšené dechové úsilí pacienta. 3 DEMAND-FLOW SYSTÉM 3.1 Uspořádání a princip činnosti Schéma vysokofrekvenčního oscilačního (HFO) ventilátoru SensorMedics 3100B a jeho pacientského okruhu je znázorněno na Obr. 1 společně s připojeným Demand-flow systémem. Ve standardní konfiguraci vstupuje ventilační směs do pacientského okruhu pouze přes jehlový ventil, kterým se manuálně nastavuje konstantní průtok pacientským okruhem Q bias v rozsahu 0 60 L/min. Plyn proudí inspirační větví pacientského okruhu do Y-spojky a dále exspirační větví do exspiračního balónkového ventilu. Odpor R exp exspiračního balónkového ventilu je nastavován manuálně na HFO ventilátoru. Nastavením Q bias a R exp je určen požadovaný střední distenzní tlak CDP set v pacientském okruhu a v dýchacích cestách pacienta. Na rozhraní mezi vlastním HFO ventilátorem a pacientským okruhem je oscilační membrána. Kmitání membrány s frekvencí 3 15 Hz vytváří tlakové oscilace superponované na střední distenzní tlak, které se šíří pacientským okruhem do dýchacích cest pacienta a zajišťují výměnu plynu mezi pacientským okruhem a dýchacími cestami v podobě krátkých, rychlých dechů s malým dechovým objemem, maximálně do 260 ml [49]. Vydechovaný vzduch je odváděn proudem Q bias do exspirační větve okruhu. Tlak na vstupu do dýchacích cest pacienta (proximální tlak) p aw je tvořen součtem CDP set a periodických vysokofrekvenčních oscilací. 8

V případě spontánního dýchání pacienta při standardní konfiguraci HFOV dochází k výkyvům v proudění plynu v pacientském okruhu. Při spontánním nádechu je část pevně nastaveného Q bias nasávána do dýchacích cest a průtok plynu exspiračním balónkovým ventilem klesá. Aktuální hodnota středního distenzního tlaku CDP, tj. tlak p aw bez HF oscilací, klesá pod nastavenou úroveň CDP set. Při spontánním výdechu zvyšuje vydechovaný vzduch z respirační soustavy objem plynu v pacientském okruhu, vzrůstá průtok plynu exspiračním balónkovým ventilem a CDP roste nad CDP set. Kolísání CDP v důsledku spontánního dýchání znamená, že HFO ventilátor nedokáže zajistit dostatečný objem plynu v pacientském okruhu potřebný pro komfortní spontánní nádech a včas odvést z pacientského okruhu vydechovaný vzduch při spontánním výdechu. Důsledkem je zvýšené dechové úsilí pacienta. Demand-flow systém senzor tlaku A/D řídicí počítač D/A D/A exspirační balónkový ventil, R exp exspirační větev q out řízený exspirační ventil pacient p aw pacientský okruh řízený inspirační ventil redukční ventil q in inspirační větev membrána HFO ventilátor Obr. 1. Vysokofrekvenční oscilační ventilátor, pacientský okruh a pacient ve standardní konfiguraci (černě) a s připojeným Demand-flow systémem (modře). Volně podle [43]. Q bias jehlový ventil zdroj ventilační směsi Připojený Demand-flow systém vyrovnává proudění plynu exspiračním balónkovým ventilem a eliminuje výkyvy CDP od CDP set prostřednictvím 9

nastavení průtoku plynu řízeným inspiračním ventilem a řízeným exspiračním ventilem. Na Obr. 1 je znázorněna základní struktura DFS a jeho napojení na pacientský okruh HFO ventilátoru. Software v řídicím počítači vyhodnotí z tlaku p aw odchylku CDP od CDP set a vypočítá požadovanou korekci průtoku plynu v pacientském okruhu, která povede k eliminaci odchylky. Elektromagnetický řízený inspirační ventil (zakázková výroba, iqvalves, USA) slouží k dodávání objemového průtoku q in na vstup inspirační větve pacientského okruhu. Ventil je připojen paralelně ke stejnému zdroji ventilační směsi jako jehlový ventil HFO ventilátoru pro průtok Q bias. Řízený exspirační ventil získaný z ventilátoru VELA (Carefusion, USA) slouží k odebírání průtoku q out z exspirační větve pacientského okruhu. Ventil je připojen paralelně k exspiračnímu balónkovému ventilu. Demand-flow systém může pracovat ve dvou konfiguracích: v původní konfiguraci s jedním řízeným ventilem přebírá řízený inspirační ventil funkci jehlového ventilu HFO ventilátoru a v ustáleném stavu dodává Q bias [43]. Jehlový ventil je uzavřen. Průtok plynu v pacientském okruhu je měněn zavíráním nebo naopak větším otevíráním řízeného inspiračního ventilu vůči ustálenému stavu. Úplné uzavření ventilu v porovnání s ustáleným stavem znamená změnu aktuálního průtoku plynu inspirační větví pacientského okruhu o hodnotu Q bias. Řízený exspirační ventil není do pacientského okruhu zabudovaný nebo je konstantně uzavřený. V této práci byla navržena a testována nová konfigurace se dvěma řízenými ventily. Konstantní průtok Q bias je nastavován a dodáván jehlovým ventilem HFO ventilátoru, stejně jako v případě standardní HFOV bez připojeného DFS. V ustáleném stavu jsou oba řízené ventily uzavřené. Pokrytí potřeby většího průtoku plynu pacientským okruhem při spontánním nádechu je řešeno otevíráním inspiračního řízeného ventilu. Přebytečný plyn v pacientském okruhu při výdechu je odváděn otevřením řízeného exspiračního ventilu. 3.2 Řízení DFS Úkolem regulátoru DFS bylo minimalizovat rozdíl mezi aktuální hodnotou středního distenzního tlaku na vstupu do dýchacích cest pacienta CDP a požadovanou hodnotou CDP set. Řízená veličina, střední distenzní tlak CDP, je odvozována od měřeného proximálního tlaku p aw. Specifický problém řízení DFS je dán tím, že změny v měřeném tlaku p aw v důsledku spontánního dýchání, na které má regulátor reagovat, jsou výrazně menší (přibližně 10krát menší amplituda) než změny tlaku způsobené HF oscilacemi, na které naopak regulátor reagovat nemá. Obecné schéma uzavřené smyčky pacientského okruhu HFO ventilátoru a DFS je na Obr. 2. 10

Pro řízení DFS byly v této práci využity čtyři základní regulátory: Koncepci LQG řízení (z angl. Linear Quadratic Gaussian) využívá původní regulátor LQG1 pro DFS s jedním, řízeným inspiračním ventilem, navržený pro předchozí výzkum podpory spontánního dýchání při HFOV [39, 40, 41, 42]. Finální verze regulátoru LQG1 byla podrobně popsána v [43]. Řídicí program s regulátorem LQG1 byl pro účely této práce modifikován do verze LQG2 pro řízení dvou ventilů, inspiračního a exspiračního. Dále byly navrženy dva regulátory na základě klasické proporcionálně-integračně-derivační (PID) koncepce [50], označené jako PI500 a PIDF50. Tyto regulátory ovládají vždy oba dva řízené ventily, inspirační a exspirační, a jejich návrh se liší především v odolnosti vůči vlivu HF oscilací na řízení. Na základě zkušeností z iniciálních animálních experimentů byly rovněž vytvořeny speciální verze PID regulátorů PI500SPEC a PIDF50SPEC, optimalizované pro typické nastavení HFOV během animálních experimentů. Řídicí programy DFS byly implementovány v prostředí Matlab/Simulink (Mathworks, USA). q spont HF oscilace CDP set + pacientský ΔCDP(k) Δq okruh reg (k) akční člen, Δq Δp aw + + p aw Σ regulátor a Σ D/A dýchací + cesty CDP(k) Q bias R exp filtr HF oscilací p aw (k) senzor tlaku, A/D Obr. 2. Principiální schéma úlohy regulace středního distenzního tlaku CDP při spontánním dýchání během HFOV. Vstupem do digitálního regulátoru je rozdíl ΔCDP(k) mezi nastavenou a skutečnou hodnotou středního distenzního tlaku CDP. Výstupem regulátoru a akčního členu je požadovaná korekce průtoku Δq balónkovým ventilem, která ovlivní tlak p aw na vstupu do dýchacích cest pacienta tak, aby rozdíl ΔCDP(k) byl minimalizován. Proporcionálně-integračně-derivační řízení Pro řízení DFS byly navrženy PI regulátory PI500 a PI500SPEC bez vstupní filtrace HF oscilací a kompletní PID regulátory PIDF50 a PIDF50SPEC s filtrací HF oscilací na vstupu regulátoru. Regulátory ovládají současně řízený inspirační ventil a řízený exspirační ventil. Chování zpětnovazební smyčky s DFS a HFO ventilátorem závisí na přenosu otevřené smyčky, jejíž model je chápán jako sériová kombinace přenosu C regulátoru PI nebo PID, přenosu G řízeného systému a 11

případně přenosu F filtru HF oscilací. Identifikace přenosu řízeného systému G proběhla experimentálně, na základě měření odezvy tlaku p aw(k) na skokovou změnu požadovaného průtoku plynu Δq reg(k). Příklady vstupních a výstupních signálů pro skokové zvýšení a skokové snížení požadovaného průtoku použité pro identifikaci modelu řízeného systému jsou na Obr. 3. q reg (k) (L/min) 50 45 40 q reg (k) (L/min) 40 35 30 28 22 26 20 p aw (k) (cmh 2 O) 24 22 p aw (k) (cmh 2 O) 18 16 20 14 18-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 t (s) 12-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 t (s) Obr. 3. Signály pro identifikaci přenosu G systému řízeného PID regulátory. Odezva měřeného proximálního tlaku p aw(k) na příkaz ke změně požadovaného průtoku Δq reg(k) je zobrazena pro kladnou změnu průtoku (vlevo) a zápornou změnu průtoku (vpravo) o 10 L/min. Patrný je překmit tlaku, zejména pro zvýšení průtoku, a dopravní zpoždění mezi příkazem ke změně v čase 0 s a začátkem změny tlaku. Návrh regulátorů PI(D) probíhal ve dvou fázích: V první fázi byly iniciální hodnoty parametrů regulátoru C nastaveny frekvenčními metodami tak, aby bylo dosaženo vhodných vlastností teoretické otevřené smyčky GC nebo GCF. Ve druhé fázi byly parametry regulátorů optimalizovány při laboratorních testech se skutečným HFO ventilátorem a fyzickým modelem spontánního dýchání poruchy. Proporcionálně-integrační regulátor PI500 a z něj odvozená verze PI500SPEC byly navrženy bez filtru HF oscilací ve zpětnovazební smyčce, které tak během HFOV nejsou odstraněny ze změřeného tlaku p aw. Návrh PI regulátorů měl dva cíle: 1. ověřit možnosti rychlé regulace tlaku CDP v okruhu HFO ventilátoru za ideálních podmínek nepřítomnosti HF oscilací a 2. ukázat vliv nefiltrovaných HF oscilací na kvalitu regulace CDP. Proporcionálně-integračně-derivační regulátor PIDF50 a z něj odvozená verze PIDF50SPEC byly navrženy pro variantu DFS se dvěma řízenými ventily s cílem získat rychlé a účinné regulátory tlaku CDP, odolné vůči rušení HF oscilacemi v signálu p aw. Pro oddělení okamžité hodnoty středního distenzního tlaku CDP(k) a HF oscilací v měřeném signálu p aw(k) je do řídicí smyčky vložen blok digitálních filtrů. 12

Filtrace HF oscilací Digitální filtr musí ze signálu p aw(k) odstranit složky s frekvencí 5 Hz a její celočíselné násobky. Naopak propustné pásmo filtru má sahat od 0 Hz minimálně do 1,5 Hz pro zachování spontánního dýchání, na které má reagovat regulátor, ve výstupním signálu filtru. Požadavky na strmé přechodové pásmo při základní vzorkovací frekvencí f s = 500 Hz, na kterou byl nastaven A/D převodník DFS, je možné splnit jen digitálními filtry vysokých řádů, a tedy s velkým skupinovým zpožděním (až 360 vzorků, tj. 720 ms). Zpoždění chybového signálu za skutečnými výkyvy tlaku CDP je nežádoucí z hlediska rychlosti uvažovaných PID regulátorů. Současný požadavek na filtraci HF oscilací a na rychlou kompenzaci spontánních dechů lze splnit decimací vstupního signálu a následnou filtrací frekvence 5 Hz pásmovou zádrží typu IIR. Řešení minimalizující skupinové zpoždění je následující: Do navržené kaskády filtrů v bloku F přichází signál p aw(k) se vzorkovací frekvencí f s = 500 Hz po odečtení hodnoty CDP set. Na vstupu bloku F je umístěn antialiasingový IIR filtr 6. řádu typu Butterworth se zlomovou frekvencí 40 Hz. Následně je filtrovaný signál podvzorkován na frekvenci 100 Hz. Dále prochází signál IIR filtrem 2. řádu typu Butterworth se zlomovou frekvencí 5 Hz a poté je podvzorkován na frekvenci 50 Hz. Poslední částí bloku filtrů F je úzká IIR pásmová zádrž (notch) na frekvenci 5 Hz. Amplitudová a fázová frekvenční charakteristika navrženého bloku filtrů F je prezentována na Obr. 4. Modul (db) Fáze ( ) 50 0-50 -100-150 90 0-90 -180-270 -360-450 10-2 10-1 10 0 10 1 10 2 Frekvence (Hz) Obr. 4. Amplitudová a fázová frekvenční charakteristika bloku filtrů F pro odstranění HF oscilací. 13

4 RYCHLOST REGULACE TLAKU Cílem laboratorních simulací popsaných v této části práce bylo zjistit, jak rychle regulátory DFS vyrovnají náhlou změnu středního tlaku v pacientském okruhu zpět na původní hodnotu CDP set, případně jak dobře se této hodnotě přiblíží. 4.1 Metody Rychlost regulace CDP byla testována skokovými změnami průtoku plynu v pacientském okruhu HFO ventilátoru za idealizovaných podmínek bez HF oscilací v signálu tlaku. Aktivní simulátor dýchání ASL 5000 (IngMar Medical, USA) byl připojen k pacientskému okruhu HFO ventilátoru s pomocí endotracheální kanyly. Simulátor dýchání generoval skokové změny průtoku z pacientského okruhu do pístu simulátoru a zpět do pacientského okruhu v hodnotě 30 L/min a 50 L/min, čímž docházelo k náhlým změnám tlaku CDP, které měl regulátor kompenzovat. Hlavní hodnocenou veličinou byla inspirační a exspirační prodleva (angl. inspiratory/exspiratory delay). Pro inspirium je definována jako doba mezi začátkem poklesu p aw pod úroveň CDP set a okamžikem, kdy je p aw poprvé vyrovnán zpět na úroveň CDP set nebo ji překročí. Jde tedy o dobu, za kterou je kompenzována prvotní největší výchylka p aw. Pro exspirium je význam analogický. Parametr byl převzat z literatury věnující se hodnocení mechanických plicních ventilátorů [51]. 4.2 Výsledky Regulátory bez účinné filtrace HF oscilací LQG2, PI500 a PI500SPEC dosahují v rychlosti regulace tlaku CDP v pacientském okruhu HFO ventilátoru podobných hodnot jako konvenční regulátory. Regulátory s účinnou filtrací HF oscilací PIDF50 a PIDF50SPEC jsou při vyrovnání tlaku CDP pomalejší zejména v inspiriu. Optimalizovaná verze PIDF50SPEC s filtrací HF oscilací je asi 2,3krát pomalejší v inspiriu a 1,3krát pomalejší v exspiriu než optimalizovaná verze PI500SPEC bez filtrace HF oscilací. Regulátor LQG1 dosahuje stejných výsledků v rychlosti jako LQG2 pro malé hodnoty změn průtoku. Konstantní výdech s průtokem větším než Q bias nedokáže podle předpokladů regulátor LQG1 plně kompenzovat. Příklady průběhu regulovaných signálu pro regulátory LQG1, LQG2, PI500SPEC a PIDF50SPEC pro skoky ±30 L/min v pracovním bodě nastavení HFOV na CDP set = 10 cmh 2O a Q bias = 25 L/min jsou uvedeny na Obr. 5. 14

12 CDP set = 10 cmh 2 O, Q bias = 25 L/min, skok 30 L/min, inspirium 11 10 p aw (cmh 2 O) 9 8 7 6 LQG1 LQG2 PI500SPEC 5 PIDF50SPEC CDP set 4-250 0 250 500 t (s) 750 1000 1250 1500 Obr. 5. Průběh p aw v reakci na skokovou změnu průtoku z nuly na 30 L/min směrem z ventilačního okruhu do simulátoru (inspirium) pro pracovní bod CDP set = 10 cmh 2O, Q bias = 25 L/min. Srovnání schopnosti vybraných regulátorů kompenzovat náhlý propad tlaku proti úrovni CDP set zvýšeným průtokem ventilační směsi do pacientského okruhu (otevřením inspiračního řízeného ventilu). 5 VLIV DEMAND-FLOW SYSTÉMU NA VENTILACI Cílem této části práce bylo zjistit, jak aktivace jednotlivých regulátorů vytvořených pro DFS ovlivní dechový objem HFO cyklů, a tedy minutovou ventilaci během HFOV, a zda lze následně pozorovat vliv aktivovaných regulátorů na krevní plyny (kyslík a oxid uhličitý) ve ventilovaném organismu. Zkoumán byl vliv regulátorů na samotnou HFOV a všechna měření popsaná v této kapitole byla prováděna s vyloučením spontánního dýchání a bez simulace spontánních dechů. 5.1 Metody Provedené experimenty byly dvojího druhu: laboratorní simulace a animální experiment. Při laboratorních simulacích byly ventilovány nádoby se známou, konstantní poddajností a veškerá nastavení parametrů experimentu byla naprosto shodná pro všechny srovnávané regulátory. Sledované změny dechového objemu byly vyvolány pouze aktivací regulátoru DFS. Při pilotním animálním experimentu byla ověřována schopnost HFOV ventilovat živé organismy při aktivovaném regulátoru DFS. 15

Animální experimenty probíhaly ve spolupráci s Fyziologickým ústavem 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze na šesti samicích prasete domácího (Sus scrofa domestica) s průměrnou hmotností 50 kg. Každá fáze experimentu začala výběrem příslušného regulátoru a jeho propojením s DFS. Po dobu 2 minut probíhala HFOV s neaktivním regulátorem DFS. Následně byl při pokračující HFOV regulátor DFS aktivován na 3 minuty, takže systém mohl prostřednictvím řízených ventilů zasahovat do průběhu HFOV. 5.2 Výsledky Dechové objemy V HFO dechových cyklů HFOV, dodávané po aktivaci regulátoru DFS, vztažené k HFO dechovým objemům dodávaných před aktivací regulátoru DFS, jsou znázorněny v grafu na Obr. 6 pro jednotlivé testované regulátory jako průměrné hodnoty a krajní hodnoty ze šesti měřených zvířat. Průměrné změny a krajní změny hodnot krevních plynů a změna CDP po aktivaci regulátoru DFS vzhledem k ustáleným hodnotám před aktivací regulátoru jsou shrnuty v Tabulce 1. Při laboratorních simulacích i animálních experimentech se potvrdilo, že řízení navržených regulátorů PI500 a PI500SPEC je rušeno HF oscilacemi. Změny p aw způsobené kmitáním membrány HFO ventilátoru se přenášejí regulační smyčkou a způsobují nežádoucí intenzivní kmitání řízených ventilů, zejména řízeného exspiračního ventilu, i v době, kdy není potřeba regulovat CDP. Regulátory bez účinné filtrace LQG2, PI500 a PI500SPEC snižují dechový objem vysokofrekvenčního oscilačního cyklu o více jak 13 %, což vede u animálního modelu k okamžitému propadu P ao 2 a postupnému nárůstu P aco 2. Naopak regulátory PIDF50 a PIDF50SPEC oxygenaci a ventilaci při HFOV nemění a navíc se u nich téměř neprojevuje nežádoucí kmitání řízeného exspiračního ventilu. 16

relativní V HFO (%) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Animální experiment LQG1 LQG2 PI500 PIDF50 PIDF50SPEC Obr. 6. Dechový objem V HFO dechového cyklu HFOV, dodávaný po aktivaci regulátoru DFS, vztažený k HFO dechovému objemu dodávanému před aktivací regulátoru DFS. HFOV probíhala bez spontánního dýchání. Výsledky pro animální experiment na šesti zvířatech. Zobrazeny jsou aritmetické průměry doplněné o maximální a minimální změřené hodnoty. Regulátor PI500SPEC nebyl do protokolu experimentu zařazen, protože již při iniciálních měřeních zmenšoval dechový objem tak, že HFOV nebyla možná. Tabulka 1. Změny krevních plynů a CDP pro jednotlivé regulátory po aktivaci regulátoru DFS vůči ustáleným hodnotám v průběhu HFOV bez spontánního dýchání. Výsledky pro animální experiment na šesti zvířatech. Regulátor ΔP ao 2 (mmhg) ΔP aco 2 (mmhg) LQG1 5,3 (4; 8) 1,7 ( 2; 1) LQG2 9,3 ( 17; 4) 3,8 (3; 5) PI500 13,0 ( 19; 6) 4,7 (4; 6) PIDF50 0,0 ( 1; 1) 0,2 ( 1; 1) PIDF50SPEC 0,5 ( 2; 1) 0,5 ( 1; 2) Pozn.: Hodnoty jsou udány jako aritmetické průměry (minimální hodnota; maximální hodnota) rozdílů mezi ustálenou hodnotou před aktivací regulátoru DFS a největší změnou během 3 min po aktivaci regulátoru DFS. 17

6 RYCHLOST REGULACE TLAKU Cílem této části práce bylo ověřit a porovnat schopnosti jednotlivých navržených regulátorů DFS kompenzovat vliv spontánního dýchání během HFOV na CDP set a tím snižovat navýšené dechové úsilí pacienta při spontánním dýchání přes okruh HFO ventilátoru. 6.1 Metody Dechové úsilí pacienta bylo hodnoceno především tzv. navýšeným pressuretime produktem iptp (imposed pressure-time product). Navýšený pressure-time produkt vyjadřuje kumulativní tlakovou odchylku skutečného CDP od CDP set tam, kde tato odchylka snižuje tlakový gradient mezi začátkem dýchacích cest a plícemi potřebný pro spontánní inspirium a exspirium. Inspirační a exspirační navýšený pressure-time produkt jsou vypočítány podle vztahů a insp ( Tinsp ) CDP() t CDPset iptp CDP CDP( t) dt exsp 18 set ( ) set d. iptp CDP t CDP t ( Texsp ) CDP() t CDPset kde T insp je doba inspiria a T exsp doba exspiria. Pro laboratorní simulace podpory spontánního dýchání během HFOV s pomocí DFS byl využit plastový barel o objemu 50 L a poddajnosti přibližně 47 ml/cmh 2O se dvěma otvory, kterými byl barel napojen jednak na okruh HFO ventilátoru SensorMedics 3100B a jednak na simulátor dýchání ASL 5000. Simulátor plic byl použit jako generátor sinoexponenciálního průtokového profilu, jehož tvar byl převzat z [38] jako standardní model spontánního dechu. Prováděny byly simulace spontánního dýchání bez HF oscilací a s HF oscilacemi. Simulace s HF oscilacemi byly prováděny pouze pro regulátory, které při měřeních popsaných v části 5 významně nezmenšovaly dechové objemy HF oscilací. Animální měření probíhala na pěti samicích prasete domácího s průměrnou hmotností 50 kg. Lehká hyperkapnie, vyvolaná na začátku experimentu snížením amplitudy HF oscilací, sloužila ke stimulaci spontánní dechové aktivity zvířete během HFOV. Další fáze experimentu spočívaly v zaznamenávání spontánních dechů zvířete v průběhu HFOV při různé konfiguraci regulátorů DFS. Záznam byl zahájen fází nepodporovaného spontánního dýchání, bez aktivovaného DFS.

V dalších fázích byla spontánní dechová aktivita podporována postupně aktivovanými regulátory PIDF50, PIDF50SPEC a naposledy LQG1. 6.2 Výsledky Inspirační a exspirační hodnoty navýšeného pressure-time produktu iptp pro simulované sinoexponenciální dechy bez HF oscilací jsou pro jednotlivé aktivované regulátory DFS zobrazeny v grafu na Obr. 7. Inspirační a exspirační hodnoty navýšeného pressure-time produktu pro simulované sinoexponenciální dechy včetně HF oscilací jsou pro jednotlivé aktivované regulátory DFS zobrazeny v grafu na Obr. 8. V grafu na Obr. 9 je zobrazený navýšený pressure-time produkt pro inspirium a exspirium při spontánním dýchání zvířat během HFOV bez aktivovaného regulátoru DFS a s aktivovanými regulátory DFS. Průměrné relativní změny iptp pro jednotlivé regulátory DFS vztažené k hodnotám pro nepodporované spontánní dechy jsou v Tabulce 2. Výsledky laboratorních simulací a animálního experimentu potvrdily obecnou schopnost DFS ve všech testovaných variantách redukovat navýšené dechové úsilí pacienta a v důsledku toho zvětšit dechový objem spontánních dechů. Laboratorní simulace ukázaly, že HF oscilace mají nepříznivý vliv na činnost regulátoru LQG1 s jedním řízeným ventilem. Zatímco při simulovaném spontánním dýchání bez HF oscilací dosahuje regulátor LQG1 lepších výsledků při redukci navýšeného dechového úsilí než regulátor PIDF50 se dvěma řízenými ventily, při simulovaném spontánním dýchání s HF oscilacemi jsou výsledky obou regulátorů přibližně stejné. Animální experiment potvrdil, že úspěšnost regulátorů LQG1 a PIDF50 při redukci navýšeného dechového úsilí je podobná. Hlavním zjištěním animálního experimentu je, že regulátor PIDF50SPEC, optimalizovaný pro řízení dvou ventilů při nižším nastaveném odporu exspiračního balónkového ventilu v pacientském okruhu, dosahuje lepších výsledků než regulátor LQG1. Ve vztahu k nepodporovanému spontánnímu dýchání redukuje PIDF50SPEC navýšený pressure-time produkt lépe než regulátor LQG1, a to o 9 % při inspiriu, o 23 % při exspiriu a o 15 % celkově. 19

3 2,5 CDP set = 10 cmh 2 O, Q bias = 25 L/min, simulace bez HF oscilací inspirium exspirium iptp (cmh 2 O s) 2 1,5 1 0,5 0 LQG1 LQG2 PI500 PIDF50 PI500SPEC PIDF50SPEC Obr. 7. Navýšený pressure-time produkt iptp pro simulované sinoexponenciální dechy bez HF oscilací s aktivovaným regulátorem DFS. Pracovní bod CDP set = 10 cmh 2O, Q bias = 25 L/min. Bez aktivovaného regulátoru byl iptp inspirační 6,4 cmh 2O s a iptp exspirační 5,4 cmh 2O s. 6 5 CDP set = 10 cmh 2 O, Q bias = 25 L/min, simulace s HF oscilacemi inspirium exspirium iptp (cmh 2 O s) 4 3 2 1 0 bez DFS LQG1 PIDF50 PIDF50SPEC Obr. 8. Navýšený pressure-time produkt iptp pro simulované sinoexponenciální dechy během HFOV bez aktivovaného regulátoru DFS a s aktivovanými regulátory DFS. Pracovní bod CDP set = 10 cmh 2O, Q bias = 25 L/min. 20

6 5 Animální experiment inspirium exspirium iptp (cmh 2 O s) 4 3 2 1 0 bez DFS LQG1 PIDF50 PIDF50SPEC Obr. 9. Navýšený pressure-time produkt při spontánním dýchání během HFOV bez aktivovaného regulátoru DFS a s aktivovanými regulátory DFS. Výsledky pro animální experiment na pěti zvířatech. Zobrazeny jsou aritmetické průměry z údajů pro jednotlivá zvířata doplněné o maximální a minimální hodnoty. Tabulka 2. Navýšený pressure-time produkt při kompenzaci spontánního dýchání během HFOV udaný pro regulátory DFS relativně k hodnotám bez aktivovaného DFS. Výsledky pro animální experiment na pěti zvířatech. Regulátor iptp (%) insp exsp celk LQG1 36 (28; 49) 69 (53; 84) 48 (37; 61) PIDF50 44 (35; 59) 79 (71; 89) 55 (47; 69) PIDF50SPEC 27 (21; 36) 46 (37; 51) 33 (26; 41) Pozn.: Hodnoty jsou udávány jako aritmetické průměry z relativních údajů pro jednotlivá zvířata pro spontánní inspirium (insp), spontánní exspirium (exsp) a pro celý spontánní dech (celk). 21

7 ZÁVĚR V disertační práci byla popsána nově vytvořená varianta Demand-flow systému (DFS) pro podporu spontánního dýchání dospělého pacienta během vysokofrekvenční oscilační ventilace (HFOV) se dvěma řízenými ventily, inspiračním a exspiračním. Umístění řízených ventilů umožňuje důsledně oddělit HFOV zajišťovanou ventilátorem SensorMedics 3100B od činnosti DFS. Pro vytvořený DFS byl navržen řídicí algoritmus, založený na kombinaci proporcionálně-integračně-derivačního regulátoru a filtru vysokofrekvenčních (HF) oscilací. Použitá filtrace HF oscilací spočívá v decimaci vstupního signálu a důsledném odstranění základní frekvence HF oscilací. Řídicí algoritmus byl optimalizován z hlediska rychlosti regulace středního distenzního tlaku v pacientském okruhu. S využitím laboratorních simulací a animálního modelu byly navržené regulátory pro variantu DFS se dvěma řízenými ventily porovnány mezi sebou a byly rovněž porovnány s variantou DFS pro jeden řízený ventil a regulátorem LQG1. Zkoumána byla rychlost regulace středního distenzního tlaku CDP v okruhu, vliv na průběh samotné HFOV a podpora spontánního dýchání při HFOV. Výsledky práce ukazují, že spontánní dýchání během HFOV je možné podporovat Demand-flow systémem se dvěma řízenými ventily, inspiračním a exspiračním, a efektivně snížit spontánní dechové úsilí pacienta. Pro správné fungování Demand-flow systému se dvěma řízenými ventily je nutné důsledně odfiltrovat HF oscilace ze signálu proximálního tlaku na vstupu regulátoru. Filtrace HF oscilací sice zpomaluje korekci středního distenzního tlaku regulátorem ve srovnání s konvenčními ventilátory, ale zajišťuje, že regulátor DFS nerozkmitá řízené ventily a svými zásahy do proximálního tlaku nenaruší průběh HFOV a navazující výměnu krevních plynů. Demand-flow systém se dvěma řízenými ventily a regulátorem PIDF50SPEC s důslednou filtrací HF oscilací redukuje navýšené dechové úsilí spontánně dýchajícího pacienta během HFOV v průměru o 15 % účinněji než dříve publikovaná varianta DFS s jedním řízeným ventilem a lineárně-kvadratickým řízením. Hlavním faktorem je potlačení vlivu HF oscilací na činnost DFS, které zlepšuje podporu spontánního nádechu i spontánního výdechu. Navržené řešení DFS se dvěma řízenými ventily má řadu výhod: Především umožňuje řízený exspirační ventil oddělit konstantní průtok pacientským okruhem Q bias od korekčních průtoků zajišťovaných řízenými ventily, což zvyšuje bezpečnost ventilace a komfort obsluhy HFO ventilátoru. Řízený exspirační ventil také přispívá k zajištění odvodu CO 2 a k redukci mrtvého prostoru v pacientském okruhu ventilátoru tím, že umožňuje trvalý průtok Q bias okruhem vyšší než 22

minimálně požadovaných 20 L/min. A konečně, v případě hypotetického hybridního režimu kombinujícího HFOV s aktivní podporou spontánního nádechu přetlakem by nezávislý exspirační ventil umožnil nouzovou exspiraci, např. z důvodu kašle pacienta, kdykoliv v průběhu ventilace, jak je obvyklé u konvenčních ventilátorů. Výsledky disertační práce mohou přispět k odvykání a extubaci pacienta přímo z HFOV a pomoci k pohledu na HFOV jako na plnohodnotnou techniku při respirační péči o specifickou skupinu pacientů s ARDS. 23

LITERATURA [1] DOSTÁL, P., V. ČERNÝ, R. PAŘÍZKOVÁ a V. ROGOZOV. Základy umělé plicní ventilace. 2. rozš. vyd. Praha: Maxdorf, c2005, 292 s. ISBN 80-734-5059-3. [2] LUMB, A. B. a J. NUNN. Nunn's applied respiratory physiology. 6th ed. Oxford: Butterworth-Heinemann, c2005, xiii, 501 p. ISBN 07-506-8791-6. [3] DAVID, M., N. WEILER, W. HEINRICHS, M. NEUMANN, T. JOOST, K. MARKSTALLER a B. EBERLE. High-frequency oscillatory ventilation in adult acute respiratory distress syndrome. Intens Care Med. 2003, 29(10): 1656-1665. ISSN 0342-4642. doi: 10.1007/s00134-003-1897-6. [4] Acute respiratory distress syndrome. JAMA. 2012, 307(23): 2526-2533. ISSN 0098-7484. doi: 10.1001/jama.2012.5669. [5] GATTINONI, L., P. PELOSI, P. M. SUTER, A. PEDOTO, P. VERCESI a A. LISSONI. Acute respiratory distress syndrome caused by pulmonary and extrapulmonary disease. Am J Resp Crit Care Med. 1998, 158(1): 3-11. ISSN 1073-449X. doi: 10.1164/ajrccm.158.1.9708031. [6] MOLONEY, E. D. a M. J. GRIFFITHS. Protective ventilation of patients with acute respiratory distress syndrome. Brit J Anaesth. 2004, 92(2): 261-270. ISSN 0007-0912. [7] SLUTSKY, A. S. a V. M. RANIERI. Ventilator-induced lung injury. New Engl J Med. 2013, 369(22): 2126-2136. ISSN 0028-4793. doi: 10.1056/NEJMra1208707. [8] Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. New Engl J Med. 2000, 342(18): 1301-1308. ISSN 0028-4793. doi: 10.1056/NEJM200005043421801. [9] SALMAN, D., S. J. FINNEY a M. J. D. GRIFFITHS. Strategies to reduce ventilator-associated lung injury (VALI). Burns. 2013, 39(2): 200-211. ISSN 0305-4179. doi: 10.1016/j.burns.2012.10.013. [10] MIRELES-CABODEVILA, E., E. DIAZ-GUZMAN, G. A. HERESI a R. L. CHATBURN. Alternative modes of mechanical ventilation: a review for the hospitalist. Clev Clin J Med. 2009, 76(7): 417-430. ISSN 0891-1150. doi: 10.3949/ccjm.76a.08043. [11] DOWNAR, J. a S. MEHTA. Bench-to-bedside review: high-frequency oscillatory ventilation in adults with acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2006, 10(6): 240. ISSN 1364-8535. doi: 10.1186/cc5096. 24

[12] CHAN, K. P. W. High-frequency oscillatory ventilation for adult patients with ARDS. Chest. 2007, 131(6): 1907-1916. ISSN 0012-3692. doi: 10.1378/chest.06-1549. [13] DERDAK, S., S. MEHTA, T. E. STEWART, T. SMITH, M. ROGERS, T. G. BUCHMAN, B. CARLIN, S. LOWSON, J. GRANTON, et al. High-frequency oscillatory ventilation for acute respiratory distress syndrome in adults. Am J Resp Crit Care Med. 2002, 166(6): 801-808. ISSN 1073-449X. doi: 10.1164/rccm.2108052. [14] FESSLER, H. E., D. N. HAGER a R. G. BROWER. Feasibility of very highfrequency ventilation in adults with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2008, 36(4): 1043-1048. ISSN 0090-3493. doi: 10.1097/01.CCM.0b013e318168fcab. [15] PACHL, J., K. ROUBÍK, P. WALDAUF, M. FRIC a V. ZÁBRODSKÝ. Normocapnic high-frequency oscillatory ventilation affects differently extrapulmonary and pulmonary forms of acute respiratory distress syndrome in adults. Phys Res. 2006, 55(-): 15-24. ISSN 0862-8408. [16] YOUNG, D., S. E. LAMB, S. SHAH, I. MACKENZIE, W. TUNNICLIFFE, R. LALL, K. ROWAN a B. H. CUTHBERTSON. High-frequency oscillation for acute respiratory distress syndrome. New Engl J Med. 2013, 368(9): 806-813. ISSN 0028-4793. doi: 10.1056/NEJMoa1215716. [17] FERGUSON, N. D., D. J. COOK, G. H. GUYATT, S. MEHTA, L. HAND, P. AUSTIN, Q. ZHOU, A. MATTE, S. D. WALTER, et al. High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. New Engl J Med. 2013, 368(9): 795-805. ISSN 0028-4793. doi: 10.1056/NEJMoa1215554. [18] TAKI, K. a D. T. HUANG. High-frequency oscillation in early adult respiratory distress syndrome. Crit Care. 2014, 18(3): 310. ISSN 1364-8535. doi: 10.1186/cc13919. [19] MEHTA, S., J. GRANTON, R. J. MACDONALD, D. BOWMAN, A. MATTE-MARTYN, T. BACHMAN, T. SMITH a T. E. STEWART. Highfrequency oscillatory ventilation in adults: the Toronto experience. Chest. 2004, 126(-): 518-527. ISSN 0012-3692. doi: 10.1378/chest.126.2.518. [20] ROUBÍK, K., J. PACHL a V. ZÁBRODSKÝ. Normocapnic high frequency oscillatory hyperventilation increases oxygenation in pigs. Phys Res. 2011, 60(-): 749-755. ISSN 1802-9973. [21] HUANG, C., H. LIN, S. RUAN, M. LEE, Y. TSAI a C. YU. Efficacy and adverse events of high-frequency oscillatory ventilation in adult patients with acute 25

respiratory distress syndrome: a meta-analysis. Crit Care. 2014, 18(3): R102. ISSN 1364-8535. doi: 10.1186/cc13880. [22] SHEKAR, K., A. R. DAVIES, D. V. MULLANY, R. TIRUVOIPATI a J. F. FRASER. To ventilate, oscillate, or cannulate? J Crit Care. 2013, 28(5): 655-662. ISSN 0883-9441. doi: 10.1016/j.jcrc.2013.04.009. [23] GOTHNER, M., D. BUCHWALD, A. SCHLEBES, J. T. STRAUCH, T. A. SCHILDHAUER a J. SWOL. Use of extracorporeal membrane oxygenation in combination with high-frequency oscillatory ventilation in post-traumatic ARDS. Acta Anaesth Scand. 2013, 57(3): 391-394. ISSN 0001-5172. doi: 10.1111/aas.12065. [24] GUO, R. a E. FAN. Beyond low tidal volumes. Clin Chest Med. 2014, 35(4): 729-741. ISSN 0272-5231. doi: 10.1016/j.ccm.2014.08.010. [25] DUGGAL, A., E. MIRELES-CABODEVILA, S. KRISHNAN a A. C. ARROLIGA. Acute respiratory distress syndrome: Implications of recent studies. Clev Clin J Med. 2014, 81(11): 683-690. ISSN 0891-1150. doi: 10.3949/ccjm.81a.14018. [26] FRIESECKE, S., S. STECHER a P. ABEL. High-frequency oscillation ventilation for hypercapnic failure of conventional ventilation in pulmonary acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2015, 19(1): 201. ISSN 1364-8535. doi: 10.1186/s13054-015-0935-4. [27] GAINNIER, M., A. ROCH, J.-M. FOREL, X. THIRION, J.-M. ARNAL, S. DONATI a L. PAPAZIAN. Effect of neuromuscular blocking agents on gas exchange in patients presenting with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2004, 32(1): 113-119. ISSN 0090-3493. doi: 10.1097/01.CCM.0000104114.72614.BC. [28] YOSHIDA, T., A. UCHIYAMA, N. MATSUURA, T. MASHIMO a Y. FUJINO. Spontaneous breathing during lung-protective ventilation in an experimental acute lung injury model. Crit Care Med. 2012, 40(5): 1578-1585. ISSN 0090-3493. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182451c40. [29] HERING, R., D. PETERS, J. ZINSERLING, H. WRIGGE, T. VON SPIEGEL a C. PUTENSEN. Effects of spontaneous breathing during airway pressure release ventilation on renal perfusion and function in patients with acute lung injury. Intens Care Med. 2002, 28(10): 1426-1433. ISSN 0342-4642. doi: 10.1007/s00134-002- 1442-z. [30] NEUMANN, P., H. WRIGGE, J. ZINSERLING, J. HINZ, E. MARIPUU, L. G. ANDERSSON, C. PUTENSEN a G. HEDENSTIERNA. Spontaneous breathing affects the spatial ventilation and perfusion distribution during 26

mechanical ventilatory support. Crit Care Med. 2005, 33(5): 1090-1095. ISSN 0090-3493. [31] PUTENSEN, C., T. MUDERS, D. VARELMANN a H. WRIGGE. The impact of spontaneous breathing during mechanical ventilation. Curr Opinion Crit Care. 2006, 12(1): 13-18. ISSN 1070-5295. [32] VARELMANN, D., T. MUDERS, J. ZINSERLING, U. GUENTHER, A. MAGNUSSON, G. HEDENSTIERNA, C. PUTENSEN a H. WRIGGE. Cardiorespiratory effects of spontaneous breathing in two different models of experimental lung injury: a randomized controlled trial. Crit Care. 2008, 12(6): R135. ISSN 1364-8535. doi: 10.1186/cc7108. [33] RITTAYAMAI, N. a L. BROCHARD. Recent advances in mechanical ventilation in patients with acute respiratory distress syndrome. Eur Respir Rev. 2015, 24(135): 132-140. ISSN 0905-9180. doi: 10.1183/09059180.00012414. [34] GLOVER, G., B. CONNOLLY, S. DI GANGI, L. AYERS, M. TERBLANCHE, R. BEALE a N. HART. An observational cohort study to determine efficacy, adherence and outcome of the early initiation of pressure support ventilation during mechanical ventilation. BMJ Open Respir Res. 2014, 1(1): e000028. ISSN 2052-4439. doi: 10.1136/bmjresp-2014-000028. [35] ROSE, L. Strategies for weaning from mechanical ventilation: a state of the art review. Intensive Crit Care Nurs. 2015, 31(4): 189-195. ISSN 0964-3397. doi:10.1016/j.iccn.2015.07.003. [36] PILLOW, J. J. Tidal volume, recruitment and compliance in HFOV: same principles, different frequency. Eur Respir J. 2012, 40(2): 291-293. ISSN 0903-1936. doi: 10.1183/09031936.00020012. [37] POULIN, V., R. VAILLANCOURT, J. SOMMA, N. GAGNÉ a J. S. BUSSIÈRES. High frequency ventilation combined with spontaneous breathing during bronchopleural fistula repair: a case report. Can J Anesth/J Can Anesth. 2009, 56(1): 52-56. ISSN 0832-610X. doi: 10.1007/s12630-008-9010-9. [38] VAN HEERDE, M., H. R. VAN GENDERINGEN, T. LEENHOVEN, K. ROUBÍK, F. B. PLÖTZ a D. G. MARKHORST. Imposed work of breathing during high-frequency oscillatory ventilation: a bench study. Crit Care. 2006, 10(1): R23. ISSN 1364-8535. doi: 10.1186/cc3988. [39] VAN HEERDE, M., K. ROUBÍK, V. KOPELENT, F. B. PLÖTZ a D. G. MARKHORST. Unloading work of breathing during high-frequency oscillatory ventilation: a bench study. Crit Care. 2006, 10(4): R103. ISSN 13648535. doi: 10.1186/cc4968. 27