Farmakoterapie diabetes mellitus. Základní přehled

Transkript

1 Farmakoterapie diabetes mellitus Základní přehled

2

3 Trocha fyziologie nikoho nezabije Normoglykémie ca 4-6 mmol/l Hypoglykemizující faktor - inzulín Hyperglykemizující faktory glukagon, katecholaminy, glukokortikoidy, růstový hormon Glykolýza odbourávání glukózy Glukoneogeneze novotvorba glukózy v koster. sv. Glykogeneze tvorba glykogenu z glukózy v játrech a svalech Glykogenolýza štěpení glykogenu na glukózu Utilizace glukózy na periferii

4 A, a2 - buňky - Glukagon B, b - buňky - Inzulín D, a1 - buňky - Somatostatin

5 Glukagon Základní hyperglykemizující hormon Syntetizován A-buňky Langerhansových ostrůvků, buňky žaludeční a střevní sliznice. Polypeptid (29AK) Identický u všech savců Sekrece řízena hladinou cukrů a AK v plazmě a somatostatinem(-)

6 Glukagon účinky a použití Účinky: Vazba na specifické receptory Zvyšuje produkci camp Podobný b-účinkům adrenalinu Fyziologický antagonista inzulínu, paradoxně zvyšuje jeho sekreci Terapeutické použití: Inzulínová hypoglykémie s poruchou vědomí Ukončení inzulínového šoku V gastroenterologii Léčba otravy beta-blokátory

7 Dílčí role somatostatinu Produkován D-buňkami pankreatu, hypothalamem a dalšími strukturami CNS Inhibuje uvolňování inzulínu, glukagonu a gastrinu Oktreotid syntetický derivát užití v terapii nádorů secernujících vazoaktivní intestinální peptid

8 Insulin v hlavní roli Polypeptid složený ze dvou řetězců (21 a 30 AK) spojených disulfidickými můstky (7-7, 19-20) Vzniká proteolýzou: preproinzulin proinzulin inzulin C-peptid

9 Sekrece inzulínu V pulzech po minutách jednotek denně (bazální + stimulovaná) Odpověď na zvýšenou koncentraci glukózy: rychlá uvolnění inzulínu z granulí pomalá syntéza de novo (trvá 1 hod) Mechanismus sekrece: vstup glukózy do B-buňky přenašečem Glut-2 glykolýza na Glu- 6-P uvolnění ATP a uzavření ATP sensitivních K + kanálů depolarizace membrány a otevření Ca 2+ kanálů degranulace a exocytóza insulinu spolu s C-peptidem vně B-buněk (viz následující obrázek)

10

11 Faktory ovlivňující syntézu a sekreci inzulínu + koncentrace glukózy v krvi (a rychlost její změny) aminokyseliny mastné kyseliny hormony GIT (gastrin, secretin, cholecystokinin) parasympathicus glukagon deriváty sulfonylmočoviny - insulin somatostatin sympatikus na a2 receptorech

12

13 Účinky insulínu

14 Mechanismus účinku

15 Insulinový receptor 200kDa Dva heterodimery spojené disulfidickými můstky a - podjednotka váže inzulín b - podjednotka autoforsforylace > fosforylace druhých poslů (IRS) > translokace glukózových transportérů

16 Diabetes mellitus příčina: relativní nebo absolutní nedostatek insulínu Nejčastější formy: 1. IDDM 1. typ autoimunitní, idiopatický, LADA 2. NIDDM 2.typ (s obezitou, bez) Gestační DM 2-3% nejč. po 20. týdnu, po porodu mizí

17 Diabetes mellitus Typ Typ 1 (IDDM) Typ 2 (NIDDM) Zastoupení 8-10 % cca 90% Nástup před 30. rokem po 40. roce Typ nástupu náhlý pozvolný Klinické symptomy polyurie, polydipsie často žádné Endogenní inzulín minimum přítomen, ale neúčinný Terapie inzulínem nezbytná nutná u 20-30% pacientů PAD ne ano Dieta společně s inzulínem samotná dieta často stačí

18 Farmakoterapie insulínem Léčba je navržena na základě potřeb pacienta Inzulínová resistence pacient potřebuje > 200 jednotek/den V klinickém použití purifikovaný hovězí, vepřový nebo rekombinantně připravený lidský Dávky se udávají v jednotkách FK Degradace v GIT > podáván v s.c. injekcích (nasální podání??) Poločas v krvi t 1/2 = 10 min (inaktivace játry a ledvinami) 10% vyloučeno močí Farmakoterapeutické režimy konvenční/intenzifikovaný

19 Typy insulínů Krátce působící Rozpustný inzulín (krystalický zink-inzulín - Regular) Nástup Maximu m Trvání Středně dlouze působící amorfní zink-inzulín suspense (Semilente, dep) Isophan (NPH) inzulín (s protaminem) Dlouhodobě působící krystalický zink-inzulín suspenze, insulin glargin (Ultralente, Lantus)

20 Typy insulínů

21 Nežádoucí účinky insulinoterapie Hypoglykémie nejčastější a nejzávažnější (glukóza, glukagon) Alergie (starší přípravky) Lipodystrofie (hyper/hypo) v místě injekce (prevence střídáním místa vpichu) Rezistence (protilátky, genetické mutace, metabolické příčiny)

22 Perorální antidiabetika (PAD) Inzulinová sekretagoga Deriváty sulfonylurey zvýšení bazální sekrece inz., podávání cca 30 min před jídlem Glinidy zvýšení postprandiální sekrece inz., podávání před jídlem Inkretinová analoga a inhibitory DPP-IV mimikování přirozených střevních inkretinů nebo inhibice jejich odbourávání ve střevě Inzulinové senzitizéry (ovlivnění glykémie i inzulinové rezistence) Biquanidy podávání při jídle nebo po něm Thiazolidindiony (glitazony) podávání s jídlem i bez jídla - nezávislé Inhibitory vstřebávání glukózy ve střevě bezprostředně před jídlem nebo na počátku jídla Inhibitory reabsorbce glukózy v ledvinách (glifloziny) snížení glykosurického prahu

23 Deriváty sulfonylmočoviny

24 Deriváty sulfonylmočoviny Mechanismus účinku - stimulace sekrece inzulínu vazbou na ATP sensitivní K + kanál KI: DM 1. typ, těhotenství, závažné operace Nežádoucí účinky hypoglykémie, disulfiramová reakce PK vysoká vazebnost na plazmatické bílkoviny - metabolismus v játrech, exkrece močí/žlučí Interakce kompetice o vazebná místa/enzymy/exkreci

25 Interakce derivátů sulfonylurey

26 Biguanidy Metformin Mechanismus účinku ne zcela známý, zvýšení citlivosti k inzulínu ve svalech, zpomalení resorpce v GITu Indikace lék 1.volby u pacientů diabetu 2. typu, též přidáván k insulinoterapii ke snížení inzulinové rezistence KI: ren a jat.selhání, gravidita, alkoholismus, NYHA III a IV srd. selhání, aplikace jod kontrastních látek PK nízká vazebnost na plazmatické bílkoviny - exkrece močí v nemetabolizované podobě Nežádoucí účinky poruchy GITu, průjmy, laktátová acidóza u poruch ledvin (fenformin, buformin stažen z trhu)

27 Nesulfonamidová PAD Glinidy - repaglinid, nateglinid blokáda K+ ATP kanálů, velmi krátký efekt, stimulace prandiální sekrece, zábrana protrahované hypoglykémie Thiazolidindiony (dnes pouze pioglitazon) MÚ snížení resistence tkání vůči inzulínu (sensitizace inzulínových receptorů). Účinek zprostředkován PPARg receptory, pozvolný nástup netloustne se po nich KI: srd selhání, gravidita, laktace Vedlejší účinky hepatotoxicita (troglitazon stažen z trhu), Ca močového měchýře (rosiglitazon stažen z trhu), anémie

28 Inkretiny GLP-1 glukagon like peptid - žaludek, plíce, pankreas, CNS Poločas přirozené biodegradace 2 minuty u pac. 2. typu snížení produkce odpovídá na prandiální podnět stim. syntézy a uvolnění insulínu inhibice uvolnění glukagonu zpomalení žaludeční propulze inaktivace DPP-IV (dipeptidylpeptidáza) selektivní pro střevo

29 Analoga inkretinů Exenatid ze slin ještěrky Heloderma suspectum, která přijímá potravu 4 krát ročně Parenterální podání poločas 4 hodiny dnes výhradně kombinace s metforminem Vedl.výhoda: snížení hmotnosti pacienta Další látky: liraglutid, lixisenatid

30 Inhibitory DPP-IV Sitagliptin Januvia 1 krát denně s kombinaci s MET Vildagliptin Galvus Účinek podobný jako GLP-1 agonisté, inhibice DPP je nespecifická, bohužel nejen DPP-4, ale i DPP-8,9 zvýšení celkového kardiovaskulárního rizika Saxagliptin nová látka specifická vůči DPP-4

31 Inhibitory alfa-glukosidázy Akarbóza Mechanismus účinku zpomalení/omezení vstřebávání sacharidů v tenkém střevě Indikace léky 1. volby u diabetiků 2. typu léčených dietou, kombinace s PAD nebo inzulínem Vedlejší účinky meteorismus, flatulence, poruchy GIT Pozn.: hypoglykémii nelze upravit kostkovým cukrem nutno podat glukózu

32 Inhibitory reabsorbce glukózy v ledvinách - glifloziny Dapagliflozin (Forxiga) selektivní a reverzibilní inhibitor společného transportéru pro sodík a glukosu (SGLT2) zvyšuje sekreci glukózy ledvinami bez rizika hypoglykémie snižuje glykémii nezávisle na inzulínu snižuje hmotnost o 4-5kg/rok NÚ: urogenitální infekce (zatím nejsou příliš zkušenosti) Empagliflozin až o 30% snížení CV rizika

33 Další látky s pozitivním vlivem na glykemický profil Orlistat zábrana absorbce cukrů a tuků v GITu Methylhydroxychalkon skořice 1-6g extraktu snižuje glykémii o 18-29% spolu s LDL a TAG Sladidla aspartam, acesulfam, sacharin, cyklamát, steviol, liquiritin. Potraviny s nízkým glykemickým indexem