Co je nutné vědět o časné Alzheimerově nemoci aneb přínosy a negativa časné diagnostiky AN

Transkript

1 MEZINÁRODNÍ CENTRUM KLINICKÉHO VÝZKUMU TVOŘÍME BUDOUCNOST MEDICÍNY Co je nutné vědět o časné Alzheimerově nemoci aneb přínosy a negativa časné diagnostiky AN Kateřina Sheardová Centrum pro poruchy paměti ICRC I. NK FN u sv. Anny v Brně

2 AD diagnosa per exclusionem NINDS ADRDA 1984, DSM VI TR 2000 Definitivní dg. pouze histopatologická Klinicky stanovitelná pouze pravděpodobná AD 1. Stanovení demence 2. Deficit musí progredovat alespoň rok a typicky nad 65 let 3. Nutno vyloučit jiná onemocnění která by mohla způsobit tento deficit. Mc Khann et al, NINCDS-ADRDA, 1984, Reisberg, APA 2006

3 Histopatologie AN Patologická bílkovina βamyloid Vzniká vadným štěpením APP působením β a γ sekretáz Dysfunkce neuronů Hyperfosforilace Tau proteinu Neurofibrilární klubka Synaptické dysfunkce Odumírání nervových buněk (atrofie)

4 Mezinárodní pracovní skupina pro vytvoření nových výzkumných kritérií AN Typické poškození paměti (epizodická paměť) + alespoň 1 biomarker -Nález v likvoru - MRI volumometrie hipocampů - perfuzní SPECT nebo změna metabolismu na PET v typických oblastech

5 Jack et al Neuropatologické změny jsou přítomny 10 i více let před klinickou manifestací nemoci

6

7 Core clinical criteria demence dle nových kritérií NAI - AA Přítomnost kognitivních nebo nově i BPSD symptomů Mají vliv na ADL Reprezentují jasný úbytek proti původnímu stavu dokumentován pacientem, osobou blízkou a skríningovým vyšetřením kognice nebo neuropsychol. vyšetřením Zahrnuje postižení alespoň 2 z následujících domén Paměť Exekutivní funkce Jazyk Visuosapaciální funkce A nově nebo behaviorání a psychiatrické symptomy McKhann et al., 2011

8 2011 nová dg kritéria Neuropatologické kontinuum!!! - Preklinická AD pozitivní biomarkery ale bez kognitivního deficitu - MCI due to AD MCI dle dg. kritérií, + pozitivita biomarkerů - Dementia due to AD core clinical criteria + začlenění biomarkerů do dg. (nicméně tyto stále ve výzkumu) McKhann et al., 2011, Albert et al., 2011, Sperling et al., 2011

9 AN už není pouze demence může se projevit i jinou doménou než pamětí

10 Změna postoje veřejnosti k AN Větší uvědomění veřejnosti o prodromálních stadiích Větší zájem o časnou diagnostiku Větší nároky na přesnější diagnostické metody Jak nám mohou pomoci biomarkery? Sofistikované diagnostické metody jen ve specializovaných centrech

11 Pomůže nám ligandový PibPET? Výskyt amyloid positivity je věkově specifický let 5% let 10% let 25% let >50% Dg. Nelze stanovit pouze na základě PET Pozitivní PiB PET je často i u DLB a cerebrální amyloidní angiopatie (naopak není u FTD) Rowe CC, Neurobiol Aging 2010;Morris JC, Ann Neurol 2010, Gomperts SN,Neurology 2008; johnson, Ann Neurol 2007,

12 PiB PET a AN demence Amyloidová nálož nekoreluje s tíží demence Rozložení Aβ hlavně F nikoli MZT struktury nekoreluje s klinikou S klinickými symptomy koreluje více atrofie hipokampu a rozložení tau 23% pac s typickou AN má negativní Pib PET u atypických forem Aβ Krolak Salmon, EUGMS 2014, Nelson, J Neuropathol Exp Neurol 2012, Tomiyama,Ann Neurol 2008

13 PiB PET u MCI a SCC PiB retence koreluje s objemem hipokampu a epizodickou pamětí u MCI a více u NC Great matter volume u NC, SCI, MCI i AD s atrofií T a P kortexu + gyr. angularis + předního cingula Mormino, Brain 2008, Chetelat 2010

14 Kritéria pro využití amyloid PET Alzheimer Imaging Task Force Vhodné využití 1. pac. s persistentní nebo progresivní MCI 2. pac.splňujíci core clinical critera pro možnou AN, ale s atypickým průběhem 3. pac. s progresivní demencí early onset < 65 Nevhodné využití U typické AN dle clinical core criteria K odhadu tíže demence Pouze na základě RA a APOE statu U pac s SMC bez obj. prokázaného deficitu U asymptomatických jedinců Keith, Alzheimer s and Dementia 2013

15 Limitace v ČR Ligandový PET (PiB 20 min poločas C 11 vázáno na přítomnost cyklotronu Nyní nová radiofarmaka s F minut poločas (florbetapir, florbetaben) umožňují komerční využití Zatím není v ČR k dispozici

16 Likvorová detekce Aβ 1. Invazivní vyšetření 2. rozdílné cutt off hodnoty v různých zemích i laboratořích Kombinace Aβ + tau + p-tau sensitivita a specificita % Hort, 2009, Hort 2010

17 Neuropsychologické testy nejlépe využitelné v klinické praxi Využívají se různé testy Posun k časnějším diagnózam ceiling effect - screening - diagnostic tests - sensitivita x specificita

18 Využití MRI Disproporční atrofie v mediálním, bazálním a laterálním Temporálním laloku, postižení parietální kůry Výhody V klinických podmínkách je MRI běžně dostupné (x CSF) Vyloučí jiné příčiny demence i MCI Snadné využití klinických škál Nevýhoda Pro časnou diagnostiku přínosnější opakovaná vyšetření

19 Klinické škálování MRI Hipokampus Parietální lalok Koedamovo skore Scheltensova škála

20 a a Jednoduché a relativně spolehlivé

21 Prevalence stížností na paměť a kognice u starší populace SCC = subjective cognitive complains jsou časté u starší populace Udávaná prevalence se v komunitních studiích liší 10% (Jungwirt et al. 2004, Jorm et al. 2006) 50% (Blazer et al. 1997) 80% (Koivisto et al. 1995, Balash et al 2013]

22 Subjektivně referované potíže s pamětí Úzkost/deprese AN patologie β Amyloid Jiná patologie Kognitivně zdraví MCI demence Jungwirt, Balash Y 2013, Jonker 2000, Wang 2004, Glodzik-Sobanska 2007, Amariglio 2012

23 Longitudinální studie NE (Jorm 1997, Flicker 1993, Taylor 1992) Predikuje SMC (SCC, SCI) kognitivní úbytek u CN? ANO (Jorm 2001, Shmand1996, 1997, Wang 2004) Při delším sledování u vyššího vzdělání a u starších Různé nástroje na detekci SCC otázka SCC ano x ne komplexní dotazník na kognitivní fce

24 gray matter volume SCC a biomarkery u CN (Jessen 2006, Saykin 2006, van Norden 2008) metabolismus P-T a parahipokampálně na PET (Mosconi 2008) mozková aktivace na fmri SCC a amyloidová nálož (Hohman 2011, Rodda 2011) Není větší (Chetelat 2010, Rodda 2010) Je větší jen u APOE 4+ (Rowe 2010) Je větší záleží však na otázce (Perrotin 2012, Amariglio 2012)

25 Kognitivní výkon Časová trajektorie Stížnosti pečovatele Subjektivní stížnosti Preklinická fáze Aβ42 a tau + Prodromální fáze MCI Klinická fáze Demence Roberts 2009

26 Záleží na otázce Časté/ málo prediktivní Zapomínání jmen Obecný pocit horší paměti než v mládí Občasný výpadek data Více prediktivní/ málo časté Pocit znepokojení nad horšením paměti Horší paměť než vrstevníci Ztrácení se na známých místech Kompozitní score více dotazníků Amariglio et al. 2011, Koppara et al. 2012

27 Zatím nemáme kauzální léky Chceme znát diagnosu co nejdříve? Nehrozí poškození pacienta při sdělení diagnozy před rozvinutím klinických příznaků V preklinickém a prodromálním stadiu nemoci umíme dg. stanovit jen s určitou mírou pravděpodobnosti

28 Survay z 5 Evropských zemí Interview Dates Total Interviews Margin of Error France February 7-14, /-4.3% Germany February 7-19, /-4.4% Poland February 7-10, /-4.3% Spain February 8-13, /-4.4% U.S. February 7-27, /-3.9% Chcete, aby vám lékař řekl diagnózu, pokud věří, že máte AN? Ano, chci to vědět Většina lidí by šla k lékaři pokud by měli symptomy onemocnění Většina dotazovaných by chtěla totéž pro člena rodiny Je velký zájem o časné testování AN France Germany Poland Spain France Germany Poland Spain Ne, nechci to vědět 3% 2% 2% 5% 97% 98% 96% 94% Five country AD survey, Courtesy of Dianne Gove, Alzheimer Europe

29 AN je zákeřně postupující nemoc Asymptomatičtí dospělí 20-30% amyloid = Preklinická AN Rizikové faktory/ deprese SMC Preventivní opatření? Čas Kauzální terapie? MCI 60-70% amyloid = prodromální AN demence - 20let -10 let 0 = diagnóza demence Hansson, et al. 2006, Okello et al., 2009, Jack et al., 2010, McKhann et al., 1984, Albert et al. 2011, McKhann, et al. 2011, Sperling et al., 2011, Dubois et al, 2007, Petersen et al., 2001

30 Dg. kritéria 2011 Budí otázky - Lze je realizovat mimo specializovaná centra? - Použitelná v současné klinické praxi? Především preklinická stadia? - Nemohou poškodit pacienta v nezkušených rukou? - Jsou dobrá pro pacienty? - Jsou dobrá pro zdravotní systém? McKhann et al., 2011, Albert et al., 2011, Sperling et al., 2011

31 Dg. kritéria 2011 využití pro klinickou praxi? - Umožňuje diagnostikovat a léčit co nejdříve - Naděje na nové terapie u dříve diagnostikovaných pacientů - Možnosti uplatnění preventivních strategií u prodromální event. preklinické AN - Využití MRI škálování i hodnocení CSF biomarkerů je komerčně dostupné

32 Dg. kritéria 2011 Nevýhody - Limitované využití preklinické AN a MCI před nalezením kauzálních léků - Kritéria spoléhají na amyloid (zatím veškeré antiamyloidní terapie selhaly) - Biomarkery nedokáží určit přesně, kdo s AN patologií opravdu rozvine klinicky onemocnění (chybí studie s histopatologickým potvrzením)

33 Anamnéza Dg. kritéria 2011 pro AN a MCI Doporučení stran využití v klinické praxi postupný začátek, plynulé horšení Neurologické vyšetření v úvodu bez topického nálezu Kognitivní vyšetření dominuje narušení paměti, postižení i dalších domén (možná i atypické formy) MRI mozku (CT) atrofie s převahou MT a P (využití škál), nepřítomnost jiných změn Lab bez patologie

34 Dg. kritéria 2011 pro AN a MCI Doporučení stran využití v klinické praxi Průkaz Aβ v ČR pouze z likvoru (platí však i pro PET) Ne u typické AN demence k určení tíže demence Ano u progredující MCI u early onset demence u možné AN s atypickým průběhem

35 Dg. kritéria 2011 pro preklinickou AN Doporučení stran využití v klinické praxi Nevyužívat diagnostiku preklinických stadií pro klinické účely Nepoužívat PET nebo likvor ke stanovení amyloidové nálože u asymptomatických jedinců s obavami nebo pozitivní RA Vhodná pouze pro výzkum Využití v klinických zkouškách nových léků