Význam Ca 125 v diagnostice endometriózy

Transkript

1 Význam Ca 125 v diagnostice endometriózy Horváthová, K., Pilka, R. 1 Gynekologicko - porodnická klinika, FN a LF UP Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka Ph.D

2 Definice Přítomnost endometriu podobné tkáně mimo dělohu, způsobující chronickou zánětlivou reakci 1 Endometrióza: slovo odvozené ze starořečtiny: endo - uvnitř a metra - lůno (autor J.A.Sampson, 1921) vyskytuje se zejména u žen v reprodukčním věku, pocházejících ze všech etnických a sociálních skupin 1 příznaky onemocnění mohou mít dopad na celkový fyzický, mentální a sociální stav pacientek 1 1. Kennedy S, Berggvist A, Chapron C et al. Hum Reprod

3 Prevalence 5 10 % z populace žen 1,2 Cca 5,5 milionu žen v USA; cca 16 milionů žen v Evropě 3 V čím nižším věku onemocnění nastoupí, tím závažněji bude probíhat 4 Cca 50 % žen s dysmenorheou; 75 % žen s pánevní bolestí; % žen s infertilitou či sníženou fertilitou 5,6 1. Mounsey AL et al. Am Fam Phys 2006; 2. Eskenazi B & Warner ML. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 3. Taylor MM AORN 2003; 4. Ballweg ML et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003; 5. Child TJ et al. Drugs 2001; 6. Cramer DW et al. Ann N Y Acad Sci

4 Rizikové faktory endometriózy: Dřívější věk nástupu první menstruace Pozdější menopauza Krátké menstruační cykly Silné, prolongované menstruační krvácení Rodinná anamnéza 1. těhotenství po 30. roce věku

5 Protektivní faktory endometriózy časné těhotenství oligomenorhoe OC intenzivní cvičení

6 Etiologie Sampsonova teorie retrográdní menstruace - implantační teorie(1921) (Endometrióza však byla popsána již v roce 1860 rodákem z Hradce Králové, profesorem na vídeňském anatomickém ústavu Carl von Rokitanskym. Ten použil název cystosarcoma adenoides uterinum) vysvětluje vznik ložisek následkem implantace endometriálních buněk v průběhu menstruace, kdy dojde k obrácenému toku menstruační krve přes vejcovody do dutiny břišní. Endometriální buňky se usazují na peritoneu a vaječnících a pod vlivem steroidních hormonů rostou a dávají základ vzniku patologického ložiska. Tato teorie rozvoje endometriózy je nejznámější a nejvíce citovaná. Skutečná prevalence onemocnění by však v případě její platnosti byla vyšší, neboť k retrográdní menstruaci dochází u naprosté většiny žen. z ní odvozená novější

7 Etiologie Teorie tkáňového poškození a reparace (tissue injury and repair - TIAR) Leyendecker- (2009) - Vychází z rozdělení dělohy na archimetru, tu tvoří endometriální žlázky, stroma a subvaskulární vrstva a neometru tvořící vaskulární a supravaskulární vrstvu. Mezi archimetrou a neometrou dochází k dysperistaltice a tím ke vzniku mikrotraumat. Mikrotraumata mezi jednotlivými vrstvami děložní tkáně vedou ke zvýšené motilitě a výsledkem je zvýšená lokální produkce estrogenů. To vede ke zvýšení peristaltiky, deskvamaci a dislokaci bazálního endometria přes vejcovody a jejich diseminaci do dutiny břišní. Halbanova vaskulární teorie (1924) - endometriální buňky pronikají do lymfatických a krevních cév a rozšiřují se po celém organismu - u 30% žen s endometriózou jsou prokázána ložiska endometriózy v lymfatických uzlinách (imunologicky podmíněná angiogeneze, endometrióza v mozku) Meyerova metaplastická teorie (1919) - endometrióza vzniká metaplazií celomového epitelu diferenciací nediferencovaných buněk v peritoneální dutině v endometrium.

8 Etiologie Teorie přímé transplantace (1942) z traumatizované tkáně nebo během operace vysvětluje výskyt endometriózy v oblasti epiziotomie nebo jizvy po císařském řezu. Jedná se vlastně o autotransplantaci. Imunologická (1991) - zvýšení TNF a interleukinů 6, 8, 10 v peritoneální tekutině v přítomnosti endometriosy, elevace CA 125, Polygenní, genetická (2003) u příbuzenstva v první linii je endometrióza sedmkrát častější Teorie kmenových buněk (2009) - patří mezi nejmodernější hypotézy rozvoje endometriózy. Podle ní dochází k diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk kostní dřeně na endometriální tkáň. Tuto teorii podporují některé studie, ve kterých byla popsána po transplantaci kostní dřeně přítomnost endometria donora v endometriu akceptora.(2009)

9 Etiologie Neexistuje dosud definitivně platná teorie.

10 Nejčastěji postižené orgány Intenzita onemocnění se pohybuje od několika malých lézí jinak nepostižených pánevních orgánů po velké endometriotické cysty (endometriomy) a/nebo rozsáhlou fibrózu a tvorbu adhezí, způsobujících narušení anatomického rozložení orgánů v dutině pánevní. 1 Pánevní dutina (obr.1-10): Peritoneum, vaječníky, 56% Douglasův prostor, 25% uterosakrální ligamenta 63% Další orgány: Vagina, střeva, močový měchýř, močovody 21% Výjimečně postižené orgány: Plíce, mozek 1. Kennedy S, Berggvist A, Chapron C et al. Hum Reprod

11 Peritoneální, ovariální a rektovaginální endometrióza tři odlišné entity? Donnez, J., Nisolle, M., Fertil.Steril.,1997 Peritoneální endometrióza transplantační teorie Ovariální endometrióza coelomová metaplazie invaginovaných epiteliální inkluzí Rektovaginální (hluboká) endometrióza metaplázie zbytků Mülleriánských vývodů nebo metaplázie retrocervikální oblasti (Hluboká infiltrující endometrióza (DIE) - Konnickx, P.R., Martin, D.C., 1995 dnes adenomyosis externa)

12 Difuzní peritoneální endometrióza Zjizvení viscerálního peritonea při endometrióze

13 Peritoneální endometrióza při laparoskopii Zleva doprava a shora dolů: A, Kombinace 4 polyp-like lézí (šikmá šipka ),papulky (horizontální šipka), a modré léze (vertikální šipka). B, Adheze fixující pravý vaječník k zadní stěně děložní. C, Laparoskopický pohled na ploché červené implantáty. D, Hydrolaparoskopický pohled na stejné červené léze při hydroflotaci (je patrná mikrovaskularizace). E, Modré a černé svraštělé ( střelný prach nebo střelné léze). F,Stejné léze na pozadí bílé fibrózy. A C E B D F

14 Ovariální endometrióza při laparoskopii riosis.html

15 Endometrióza rektovaginálního septa

16 Hluboká endometrióza se stenózou ureteru Ur ureter, S striktura, R rektum, Ut - uterus

17 Endometrióza močového měchýře Pohled laparoskopem Pohled cystoskopem

18 Narůstající prevalence adenomyosis externa u pacientek s endometriózou

19 DIAGNOSTIKA Anamnéza Dysmenorrhea Dyspareunia Nevysvětlená sterilita Premenstruální špinění 2 dny Pánevní vyšetření Retroverted uterus Rektovaginální nodularita Dysmenorrhea Dyspareunia PM spotting 2 days Sensitivity Specificity PPV NPV Percent Correct (accuracy) 76% 58% 81% Heitmann et al, in press

20 DIAGNOSTIKA Zobrazovací metody UZV endometriomy MRI hluboká endometrióza us/pelvic1.html ant.nl/en/p4da490c32edcc /mri-detection-ofendometriosis.html

21 Prevalence a překrývání symptomů Pouze dysmenorhea 12,7% Pánevní bolest + dysmenorhea 25,2% Pouze pánevní bolest 6,5% Dyspareunia + pánevní bolest + dysmenorhea 34,4% Dysmenorhea + dyspareunie 6,5% Pouze dyspareunie 0,7% Pánevní bolest + dyspareunie 3,3% Sinaii N, Plumb K, Cotton L et al. Fertil Steril ,7% žen nehlásilo žádné bolestivé gynekologické problémy

22 Endometrióza Stupeň onemocnění a jeho klinické projevy vzájemně nekorelují Diagnóza pouze operativně (laparosopicky od 60.let)) Často záměna za PID (= pelvic inflamatory disease, zánětlivé onemocnění pánve), syndrom dráždivého tračníku a další diagnózy

23 Významné zpoždění stanovení dg. od prvních symptomů v průměru 6-11 let (Hadfield et al., 1996; Husby et al., 2003; Nnoaham et al., 2011). Doposud není možné předpovědět přítomnost endometriózy pouze na základě symptomů, gynekologického vyšetření, zobrazovacích metod a krevních testů. Diagnóza na základě symptomů je nespolehlivá U mnoha žen není během gyn.vyšetření zjištěna žádná abnormalita Vag.UZV spolehlivý pouze v dg.endometriomů, méně v dg.hluboké endometriózy Doposud nebyl nalezen žádný biomarker nebo panel biomarkerů jako ( 2010 al., neinvazivní test k diagnostice (May et

24 Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review (May et al, Hum Reprod, 2010) Systematický přehled literatury od 1/1984 do 8/2010 Klinické využití biomarkerů v séru, plazmě a moči >100 kandidátů We were unable to identify a single biomarker or panel of biomarkers that have unequivocally been shown to be clinically useful. Hum Reprod Update Nov-Dec; 16(6):

25 Evaluation of a panel of 28 biomarkers for noninvasive diagnosis of endometriosis 1 Zánětlivé a nezánětlivé markery plazmy, fáze menstruačního cyklu, QUADAS kritéria 2 modely čtyř biomarkerů: annexin V marker apoptózy, VEGF stimulace angiogeneze a cévní permaebility, CA 125 glykoprotein uvolňován při zánětu, glycodelin imunosuprese, angiogeneze a kontracepce, sicam-1 inhibice NK buněk. annexin V, VEGF, CA-125 and sicam-1/or glycodelin enabled the diagnosis of endometriosis undetectable by US with a sensitivity of 81 90% and a specificity of 63 81% 1 1 Vodolazkaia A., et al., Hum Reprod Sep.

26 CA 125 Membránový glykoprotein produkovaný buňkami orgánů vzniklých z embryonálního coelomu a Müllerových vývodů (endocervix, endometrium, vejcovody, peritoenum, pleura, perikard) Monitorování terapie karcinomů ovaria Nejvíc zkoumaný marker endometriosy nízká senzitivita - fluktuace hodnot v průběhu cyklu - fyziologicky zvýšený v úvodu těhotenství - zvýšené hladiny i jiných gynekologických i negynekologických onemocnění

27 CA 125 Lepší využití CA 125 v diagnostice stádií III a IV endometriózy ( 1998 al., než stádií I a II (Mol et Hodnota CA 125 je přesnější v diagnostice žen s pokročilejšími ( 2012 al., stádii nemoci (Maiorana et al., 2007 Ramos IM et Pacientky s předoperační hodnotou CA 125 >65IU/ml mají vyšší riziko výskytu závažných pánevních adhezí a zaslouží si tak předoperační střevní přípravu (Chen YM et al., Obstet Gynecol. ( Mar 2002

28 The use of serum CA 125 as marker for endometriosis in patients with dysmenorrhea for monitoring therapy and recurrence of endometriosis (Chen et al., Acta Obstet Gynecol Scand. 1998) 157 women with laparoscopy because of dysmenorrhea The serum concentration of CA 125 was prospectively studied by women with advanced endometriosis receiving danazol treatment Elevated CA-125 (>35 U/ml) was noted in 65/75 cases (86.70%) with advanced endometriosis Elevated CA-125 in only 15/56 patients (26.8%) with minimal and mild endometriosis In 10 women who underwent a LSK after one year while on treatment with Danazol, there was still an evience of endometriosis however all these women had normal values of CA women with elevated CA 125 levels before and 1 year after therapy were diagnosed with recurrence of ednometriosis by LSK 9 women with elevated CA 125 levels before treatment had normal CA 125 levels and no LSK finding of endometriosis after 1 year of treatment.

29 ( 2013 ) Mohamed L. et al, Gynecol Obstet

30 CA 125 serum values in surgically treated endometriosis patients and its relationships with anatomic sites of endometriosis and pregnancy rate In the present patients, there was a relationship between the serum CA-125 values and the location of endometriotic foci, with higher marker elevations in ovarian and mixed than in extraovarian forms. However, the location did not affect the fertility rate. (Patrelli et al., 2011)

31 Frequency of endometriotic lesions in peritoneum samples from asymptomatic fertile women and correlation with CA125 values METHODS: Eighty asymptomatic fertile patients who underwent tubal sterilization surgery were studied. Blood and peritoneum samples were collected. CA125 levels were measured from blood samples, and peritoneum biopsies were studied using histopathological tests. RESULTS: Histopathological evaluation of the peritoneum revealed that 16.25% of the patients had minimal or mild endometriosis. There was no statistically significant difference in CA125 levels between patients with and without endometriosis. CONCLUSION: The presence of endometriotic lesions in the peritoneum of fertile patients supports the hypothesis that incidental findings of minimal or mild endometriosis may not be of clinical significance, and that the progression of the disease probably occurs as a result of immunological and genetic abnormalities. Serum CA125 levels did not show any diagnostic significance with regard to detecting the disease Barbosa et al., 2009

32 CA 125 [U/ml] Korelace hladiny CA 125 a peroperačním nálezem (únor srpen 2014) 33 žen ve věku let (průměrný vek 31,8) 1 pacientka vyřazena pro pozitivní hcg 3 skupiny: pacientky s ovariální, peritoneální a hlubokou endometriózou Výsledky: 6 žen s endometriomem 15 žen s peritoneální endometriózou 7 žen s hlubokou endometriózou 4 pacientky se smíšenou formou endometriózy (RV septum + endometriom/peritoneální endometrióza) Skupina s hlubokou endometriózou a smíšenou formou 8/11 CA 125 > 35 U/ml Průměrná hodnota CA 125 byla ve skupině hluboké endometriózy 72,5 a u smíšené formy 133 IU)ml. 140,00 120,00 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 Průměrné hodnoty RV septum 72,53 Peritoneum 17,68 Endometriom 36,37 Typy endometriózy Smíšená forma [HODNOTA]

33 CA 125 [U/ml] 300 Srovnání hodnot CA RV septum Peritoneum Endometriom Smíšená forma Počet pacientů U ovariální endometriózy se hodnoty CA 125 v průměru pohybovaly na 36,37 U/ml, u peritoneální endometriózy byla průměrná hodnota CA ,68 U/ml.

34 Diskuze V klinické praxi doposud neexistuje žádný laboratorní test, který by byl klinicky užitečný k diagnostice endometriózy. Snaha najít vhodný panel markerů k časné diagnostice endometriózy, který by byl použitelný i v následném follow up pacientek léčených pro endometriózu Benefit u forem endometriózy, jejichž diagnóza nemůže být podpořena UZV nálezem peritoneální forma.

35 Závěr Zvýšené předoperační hodnoty CA 125 (>35 U/ml) korelují v našem souboru s přítomností hluboké Rektovaginální endometriozy, přičemž hodnoty >100 U/ml jsou podezřelé z přítomnosti smíšené formy endometriózy Hodnoty <35 U/ml hlubokou endometriózu nevylučují. Specificita CA 125 u hluboké rektovaginální endometriózy je v našem případě 88%, senzitivita 78%. U peritoneální a ovariální endometriózy nebyly signifikantně vyšší hladiny CA 125. V současné době probíhají odběry CA 125 v pooperačním období u všech pacientek.