ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû. pro JUBILEJNÍ XV. JIHOâESKÉ ONKOLOGICKÉ DNY konané ve dnech fiíjna 2008 v âeském Krumlovû

Transkript

1 ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû pro JUBILEJNÍ XV. JIHOâESKÉ ONKOLOGICKÉ DNY konané ve dnech fiíjna 2008 v âeském Krumlovû

2 OBSAH ONKOLOGIE I, v bûr ãlánkû, 2008, vy lo REGISTROVÁNO U MINISTERSTVA KULTURY âr, POD âíslem MK âr E 5372, ISSN editel nakladatelství a vydavatelství PharmDr. Rostislav Šimek éfredaktor Mgr. Helena Koblihová Redakãní rada Pfiedseda Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha âestn pfiedseda PharmDr. Josef Suchopár FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY âlenové redakãní rady Prof. MUDr. Jaroslav Blaho, DrSc. Interní klinika VLA JEP a Osteocentrum ÚVN, Praha Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc. Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Na Bulovce, Praha Prof. MUDr. Milan Luká, CSc. Klinické centrum ISCARE I.V.F. Lighthouse, Praha Prof. MUDr. Milan Kri ka, DrSc. Farmakologick ústav Lekárskej fakulty UK, Bratislava Prof. MUDr. Jifiina Martínková, CSc. Lékafiská fakulta Univerzity Karlovy, Hradec Králové Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Prof. MUDr. Franti ek Perlík, DrSc. Farmakologick ústav 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Jifií Raboch, DrSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesafi, DrSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Jaromír vestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU, Brno Doc. RNDr. Jifií Vlãek, CSc. Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy, Hradec Králové Prof. MUDr. Jifií Vorlíãek, CSc. Interní hematoonkologická klinika, FN Brno Poradní sbor: Doc. MUDr. Karel Dohnal, CSc. MUDr. Karel Filip, CSc., MBA PharmDr. Pavel Grodza Mgr. Jaroslav Hofiej í Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc. Prof. MUDr. Václav Jirásek, CSc. Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. MUDr. Zdenûk Kalvach, CSc. Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. Prof. MUDr. Josef Kouteck, DrSc. Prof. MUDr. Milo Kr iak, DrSc. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. RNDr. Dan Nekvasil Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk, CSc. Prof. MUDr. Oldfiich O Èádal, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Paliãka, CSc. Prof. MUDr. Jaroslav Páv, DrSc. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Doc. PharmDr. Miloslava Rabi ková, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Stanûk, CSc. Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. PharmDr. Juraj S kora MUDr. Milan míd, CSc. Doc. MUDr. Oldfiich Vinafi, DrSc. Prof. MUDr. Franti ek Vosmík, DrSc. Doc. MUDr. Franti ek Vyhnánek, CSc. Prof. MUDr. Max Wenke, DrSc. Prof. MUDr. Jifií Widimsk, FESC. Prof. MUDr. Zdenûk Zadák, CSc. Epidemiologie nejčastějších urologických malignit P. Du ek... V3 Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny L. PetruÏelka... V7 Sorafenib J. Barto... V19 Sunitinib D. Branãíková, D. Adámková Krákorová... V29 Biologická léčba karcinomu prsu T. Büchler... V35 Lapatinib K. Petráková, R. Demlová... V45 Farmakoterapie karcinomu prostaty M. Matou ková... V51 Postavení docetaxelu v terapii karcinomu prostaty M. Matou ková... V57 Docetaxel + prednison v léčbě hormonálně independentního karcinomu prostaty Studie XRP6976J/4001 M. Matou ková, M. Hanu, V. Králová, P. Du ek, M. Kohoutek, L. OstfiíÏková... V60 V bûr ãlánkû ONKOLOGIE I finanãnû podpofiily spoleãnosti: GlaxoSmithKline, s. r. o. BAYER s.r.o. Pfizer, spol. s r.o. ROCHE s.r.o. sanofi-aventis, s. r. o. Odborná redakce: Mgr. Magda Vytfiísalová Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Grafická úprava a obálka: Ivana Patoãková, Ivan Hofiej í Reklama a marketing: Mgr. Hana Frycová Vydává: Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s. r. o., 6x roãnû Remedia dvoumûsíãník pro lékafie a farmaceuty zamûfien na farmakoterapii. V rámci postgraduálního vzdûlávání se snaïí pfiispívat k udrïení a zvy ování odborn ch znalostí ve v ech oblastech farmakoterapie se zamûfiením na bezpeãné a racionální pouïívání léãiv a terapeutick ch postupû v praxi. Vychází od roku âasopis je strukturován do stál ch rubrik. âtenáfiûm pfiedkládá aktuální informace v souladu se souãasn mi poznatky zpracovávané na imi pfiedními odborníky v dané problematice. OÏivení ãlánkû dobrou grafickou úpravou doprovodn ch schémat patfií k tradici ãasopisu. Zárukou objektivity pfiíspûvkû je nezávislé recenzní fiízení. Ve v bûrech mají ãlánky jiné grafické zpracování, obsahovû jsou totoïné s pûvodnû publikovan m sdûlením. Copyright: 2005 Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s.r.o. Îádná ãást z obsahu tohoto ãasopisu, reprintu, suplementa nesmí b t kopírována a rozmnoïována za úãelem dal ího roz ifiování v jakékoliv formû ãi jak mkoliv zpûsobem, aè jiï mechanick m nebo elektronick m, vãetnû pofiizování fotokopií, nahrávek, informaãních databází na magnetick ch nosiãích bez písemného souhlasu vlastníka autorsk ch práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek ãi jednotliv ch ãlánkû je oprávnûna pouze redakce ãasopisu. Vydavatel nenese zodpovûdnost za údaje a názory autorû jednotliv ch ãlánkû nebo inzercí. Souãasnû si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy ãlánkû. Své pfiíspûvky do ãasopisu REMEDIA zasílejte na adresu redakce, která rovnûï vyfiizuje korespondenci t kající se Va ich názorû, námûtû ãi kritik. Návrhy na inzerci zasílejte tamtéï. Adresa redakce: REMEDIA, s.r.o., Záhfiebská 148/50, Praha 2 tel.: , fax: remedia@remedia.cz Inzerce: mobil: ; hana.frycova@remedia.cz Předplatné: Celoroãní poplatek bez po tovného ãiní 390 Kã pro studenty (s potvrzením o studiu) a 480 Kã pro ostatní pfiedplatitele. Pro pfiedplatitele ze Slovenské republiky ãiní celoroãní poplatek bez po tovného 480 Sk pro studenty a 600 Sk pro ostatní pfiedplatitele. SloÏenky a faktury na pfiedplatné jsou na kaïd dal í rok zasílány automaticky. âasopis si mûïete v âr objednat na adrese: REMEDIA, Záhfiebská 148/50, Praha 2, pfiíp. na telefonních ãíslech , ; fax: ; mobil: Pro Slovenskou republiku vyfiizuje objednávky: PANAX Co, s.r.o. Mi íkova 28/b, Bratislava, tel.: ; panax@panax.sk Podávanie novinov ch zásielok povolené Riaditeºstvom po tovej prepravy Bratislava ã.j. 468-RPP/95 z Distribuci v âr zafiizuje agentura DUPRESS, v SR zafiizuje PANAX Co, s.r.o., Bratislava.

3 Epidemiologie nejãastûj ích urologick ch malignit MUDr. Pavel Dušek Urologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Souhrn Dušek P. Epidemiologie nejčastějších urologických malignit. Remedia 2008; 18: Nejčastějším urologickým zhoubným nádorem je karcinom prostaty. V incidenci následuje karcinom močového měchýře a karcinom parenchymu ledviny, který je z této skupiny onemocnění spojen s nejvyšší mortalitou. Křivka incidence všech tří onemocnění u nás i ve světě stále stoupá, ale křivka mortality buď stagnuje nebo klesá. Klíčová slova: incidence mortalita karcinom prostaty karcinom močového měchýře karcinom ledviny. Summary Dušek P. Epidemiology of the most common urological malignancies. Remedia 2008; 18: The leading urological malignancy is prostate cancer followed by urinary bladder cancer and renal parenchyma cancer, the last associated with the highest mortality rate in this group. The incidence curves for all three diseases in the Czech Republic as well as in the world show an ever increasing trend but the mortality rates either remain the same or are decreasing. Key words: incidence mortality prostate cancer urinary bladder cancer kidney cancer. Přehledy-názory-diskuse Nejãastûj ími urologick mi zhoubn mi nádory jsou nádory prostaty, moãového mûch fie a ledvin. Karcinom ledviny Karcinom parenchymu ledviny (RCC) tvofií 85 % v ech maligních nádorû ledvin. Souãasnû tvofií 2 3 % v ech solidních nádorû u dospûl ch. Po karcinomu prostaty a karcinomu moãového mûch fie je tfietím nejãastûj ím urologick m nádorem, ale jednoznaãnû je z této skupiny spojen s nejvy í mortalitou. PfiibliÏnû 40 % nemocn ch s RCC zemfie na své onemocnûní, v porovnání s 20 % z tûch, co onemocní karcinomem prostaty nebo moãového mûch fie [1]. Jeho nejvût í v skyt je mezi rokem Ïivota, ale vûbec není vzácností nález RCC u nemocného ve ãtvrtém decenniu. Opakovanû se také setkáváme s nov mi nemocn mi v niï- ích vûkov ch skupinách (v tfietím, ale i druhém decenniu). Zhoubn nádor ledviny se vyskytuje dvakrát ãastûji u muïû neï u Ïen. KaÏdoroãnû je zji tûno v Evropské unii dvacet tisíc a v USA tfiicet tisíc nov ch nemocn ch s touto diagnózou [1]. Jak vypl vá z údajû International Agency for Research on Cancer (IARC) z roku 2002, pfii srovnání incidence nádorû ledvin zaujímá âeská republika v poãtu nov ch onemocnûní celosvûtovû první místo. K srovnání v skytu onemocnûní mezi jednotliv mi zemûmi se vyuïívá incidence pfiepoãtené na svûtov standard (ASR-W). Vûkovû standardizovaná incidence (Age Standardized Rate, ASR) je váïen m prûmûrem vûkovû specifick ch incidencí. Vyjadfiuje, jak by byl poãet pfiípadû na osob, kdyby zkoumaná populace mûla stejnou vûkovou strukturu jako populace standardu. Pfii v poãtech se pouïívá evropsk (E) nebo svûtov (W) standard teoretická populace pfiibliïnû odpovídající pomûrem poãtû osob ve vûkov ch kategoriích pfiíslu né reálné populaci. Takto vypoãítaná hodnota ASR je pouze odhadem skuteãné populaãní hodnoty, kdy pfiesnost tohoto odhadu je vyjádfiena intervalem spolehlivosti, kter s urãitou pravdûpodobností (standardnû 95 %) obsahuje tuto skuteãnou populaãní hodnotu [2]. Incidence parenchymov ch zhoubn ch nádorû ledvin [2] u nás v roce 2005 pfiedstavovala 26,8/ osob a mortalita ve stejném období 11,34/ osob. Pfii rozli ení podle pohlaví byla v této dobû udávána incidence onemocnûní u muïû Graf 1 Zhoubné nádory ledvin vývoj incidence a mortality v ČR; podle [2] Dušek, et al., Graf 2 Zhoubné nádory ledvin vývoj indexu mortalita/incidence v ČR; podle [2] Dušek, et al., Epidemiologie nejčastějších urologických malignit V3

4 Přehledy-názory-diskuse 34,82/ a u Ïen 19,32/ Hrubá mortalita byla u muïû 14,67 a u Ïen 8,15 ve stejném roce. Nejvy í incidence onemocnûní je u nás mezi rokem a nejvy í mortalita mezi rokem Ïivota. Pfii posouzení ãasového v voje v celé na í populaci incidence RCC neustále stoupá, ale mortalita zvolna klesá (graf 1). Pfies urãité v kyvy má v poslední dobû kfiivka vyjadfiující ãasov v voj indexu mortalita/incidence (pomûr poãtu zemfiel ch k poãtu novû diagnostikovan ch nemocn ch) klesající charakter (graf 2). V uvedeném roce byl u nás hlá en novû diagnostikovan nádor ledviny u 1742 muïû a u 1014 Ïen. Na více neï 100% zv ení incidence zhoubn ch nádorû parenchymu ledviny v posledních dvaceti letech se podílí jistû více faktorû, které v ak zatím nejsme schopni dobfie definovat. V znamné zv ení absolutního poãtu diagnostikovan ch karcinomû ledviny u nás dnes jiï jistû nelze pfiiãítat jen náhodné diagnostice asymptomatick ch nádorû. Navíc dochází-li k uvedenému nárûstu za situace, kdy sousední Slovensko se v znamnûji neli- í od okolních zemí Nûmecka, Rakouska a Polska (tab. 1). Asi 4 % nádorû ledvin jsou oznaãována jako hereditární, ostatní jsou sporadické. Zastoupení nemocn ch s generalizovan m onemocnûním v dobû diagnózy kolísá u rozliãn ch autorû od 13 % do 48 % [3]. V roce 2005 byly u nás vzdálené metastázy pfiítomny u 378 z 2756 novû hlá en ch nemocn ch (13 %). Tab. 1 INCIDENCE KARCINOMU LEDVINY VE VYBRAN CH EVROPSK CH ZEMÍCH âr Slovensko Nûmecko Rakousko Polsko incidence (ASR-W) 21,1 13,7 12,3 12,2 13,5 ASR-W vûkovû standardizovaná incidence (pfiepoãteno na svûtov standard) podle [2] Du ek, et al., 2008 Tab. 2 KARCINOM PROSTATY V âr INCIDENCE A MORTALITA VE VZTAHU K VùKU vûk incidence (hrubá) % mortalita (hrubá) % ,54 0,09 0,16 0, ,41 0,53 1,27 0, ,03 2,03 3,75 1, ,12 5,69 11,69 3, ,25 10,83 29,67 6, ,13 18,02 68,57 12, ,35 24,06 141,11 20, ,02 21,14 252,52 24, ,53 12,14 402,85 19, ,75 5,42 536,17 11,48 podle [2] Du ek, et al., 2008 Karcinom moãového mûch fie Nádory moãového mûch fie jsou druhou nejãastûj í urologickou malignitou a sedm m nejãastûj ím zhoubn m nádorem vûbec (3,2 %). Pfiedstavují 7 % v ech zhoubn ch nádorû u muïû a 3 % u Ïen. V roce 2000 bylo toto onemocnûní ve svûtû novû diagnostikováno u muïû a u Ïen. Pomûr mezi poãtem muïû a Ïen s nádorem moãového mûch fie je udáván 3 : 1. PrÛmûrn vûk v dobû zji tûní onemocnûní je 65 let. Pfii jeho záchytu má 85 % nemocn ch zji tûno lokální onemocnûní a 15 % nemocn ch má pfiítomny buì uzlinové nebo vzdálené metastázy. Nejvy í incidence karcinomu moãového mûch fie je v Evropû, severní Americe a v Austrálii. V Evropû, kde je sedmou nejãastûj í malignitou u muïû a ãtrnáctou u Ïen, kaïdoroãnû zemfie na toto onemocnûní pfiibliïnû muïû a Ïen. Nejvy í mortalita je v evropsk ch zemích pozorována ve státech jiïní a v chodní Evropy u muïû a v zemích severní a v chodní Evropy u Ïen. V Ïebfiíãku zemí podle mortality jsou na prvním místû dán tí muïi a Ïeny. NejniÏ í mortalita je u muïû ve Finsku a u Ïen na Ukrajinû [4]. Incidence zhoubn ch nádorû moãového mûch fie v âr v roce 2005 pfiedstavo- Graf 3 Zhoubné nádory močového měchýře vývoj incidence a mortality v ČR; podle [2] Dušek, et al., Graf 4 Zhoubné nádory močového měchýře vývoj indexu mortalita/incidence v ČR; podle [2] Dušek, et al., V4 Epidemiologie nejčastějších urologických malignit

5 Přehledy-názory-diskuse Graf 5 Zhoubné nádory močového měchýře mortalita v evropských zemích v roce 2000; podle [4] Tyczynski, Parkin, Tab. 3 KARCINOM PROSTATY V âr INCIDENCE A MORTALITA V ROCE 1994 A 2005 rok incidence mortalita (hrubá) (hrubá) ,46 16, ,81 16,36 podle [2] Du ek, et al., 2008 Graf 6 Karcinom prostaty vývoj incidence a mortality v ČR; podle [2] Dušek, et al., vala 24,16/ osob (36,52/ muïû, 12,38/ Ïen). Mortalita byla u nás ve stejné dobû 7,77/ osob (11,81/ muïû, 3,91/ Ïen). Nejvy í incidence i mortalita je u nás ve vûkové skupinû let [2]. Pfies rostoucí incidenci onemocnûní u obou pohlaví (graf 3) zûstává mortalita na stejné úrovni a index mortalita/incidence vykazuje klesající trend (graf 4). Pfii srovnání s evropsk mi zemûmi [2, 4] je âeská republika na ãtrnáctém místû v incidenci a na estnáctém místû v mortalitû (graf 5). V roce 2005 bylo u nás diagnostikováno toto onemocnûní u 2477 pacientû. U 1127 nemocn ch se jednalo o I. klinické stadium (45 %) a 119 nemocn ch (5 %) mûlo v dobû diagnózy jiï nález metastáz. Karcinom prostaty V souãasné dobû patfií karcinom prostaty nejãastûj í urologick maligní nádor mezi hlavní problémy medicíny u muïû. Roãnû je diagnostikován pfiibliïnû u 2,6 milionu evropské muïské populace. Mezi zhoubn mi nádory muïû zaujímá s 11 % tfietí místo za plicními nádory (22 %) a nádory kolona a rekta (12 %) [5]. Karcinom prostaty je zodpovûdn za úmrtí 9 % muïû na zhoubné nádory v Evropské unii [6]. Jeho incidence vykazuje velké regionální rozdíly. V Evropû je nejvy í incidence karcinomu prostaty ve v carsku (90,9; ASR-W), následují skandinávské zemû s maximem ve Finsku (80,4; ASR-W) a Norsku (81,8; ASR-W). Ve védsku byl v roce 2004 karcinom prostaty (36 %) nejãastûj ím zhoubn m nádorem u muïû [7]. NejniÏ í incidence onemocnûní je udávána naopak ve státech na jihu Evropy. âeská republika [2] se svou incidencí karcinomu prostaty 38,1 (ASR-W) fiadí zhruba doprostfied (16. místo) Ïebfiíãku evropsk ch zemí. Na pofiadí zemí v tomto Ïebfiíãku má nepochybnû vliv nejen úroveà samotného zdravotnictví, ale i úroveà zdravotní statistiky v pfiíslu ném státû. Vy í v skyt onemocnûní je také pozorován v rozvinut ch zemích, kde karcinom prostaty pfiedstavuje 15 % v ech maligních nádorû muïû [8]. Incidence karcinomu prostaty stoupá s vûkem, s vrcholem v sedmém a osmém decenniu. Tfii ãtvrtiny nemocn ch s tímto onemocnûním jsou v dobû diagnózy star í edesáti pûti let. V ostatních zemích svûta karcinom prostaty téï vykazuje regionální rozdíly, s nejniï í incidencí v Asii, zejména v Japonsku a âínû. Na této skuteãnosti se podílejí pfiedev ím genetické a environmentální faktory. Celosvûtovému Ïebfiíãku vévodí USA s incidencí 124,8 (ASR-W). Vrchol kfiivky vyjadfiující v voj incidence karcinomu prostaty v této zemi byl zaznamenán v roce 1992, pfiibliïnû pût let poté, co bylo do klinické praxe zavedeno vy etfiení prostatického specifického antigenu (PSA). V následujících letech pak tato kfiivka zaãala klesat. Riziko vzniku onemocnûní je u bíl ch AmeriãanÛ 17,6 % a u AfroameriãanÛ 20,6 %, s rizikem úmrtí na tento nádor 2,8 % pro první a 4,7 % pro druhou skupinu osob. Incidence a mortalita karcinomu prostaty vykazuje tedy rasové rozdíly a je zfiejmé, Ïe Afroameriãané mají prokazatelnû nejvy í udávanou incidenci karcinomu prostaty na svûtû. V âeské republice [2] byla v roce 2005 (poslední dostupná data) incidence karcinomu prostaty 96,87/ , s absolutním poãtem 4846 nov ch nemocn ch. U 10 % nemocn ch byly v dobû hlá ení onemocnûní pfiítomny vzdálené metastázy, v porovnání s témûfi 23% zastoupením Epidemiologie nejčastějších urologických malignit V5

6 Přehledy-názory-diskuse Graf 7 Karcinom prostaty regionální přehled hrubé incidence v ČR dle přepočtu na světový standard (ASR-W) za období ; podle [2] Dušek, et al., tliv ch krajích rizikovost v skytu zhoubného nádoru. Je v ak ovlivnûna i dal ími faktory jako napfiíklad rozdíly v demografické struktufie populací v jednotliv ch krajích. S tûmito rozdíly je nutno poãítat pfii interpretaci tûchto dat. Kfiivka v voje mortality na karcinom prostaty nekopíruje jeho zvy ující se incidenci, i navzdory tomu, Ïe jsme podle letos publikované anal zy [9] v voje mortality zafiazeni do skupiny zemí se vzrûstající mortalitou a incidencí karcinomu prostaty. Podle volnû dostupn ch dat [2] kfiivka mortality v posledních deseti letech stagnuje a index mortalita/incidence, vyjadfiující pomûr poãtu zemfiel ch k poãtu novû diagnostikovan ch nemocn ch, má u nás od roku 1989 jednoznaãnû sestupn trend (graf 8). Na modelu seversk ch zemí Evropy lze dokumentovat v voj incidence a mortality karcinomu prostaty ve vyspûl ch zemích za posledních dvacet let. Stejnû jako v dal ích rozvinut ch státech do lo v devadesát ch letech v tomto regionu k vzestupu incidence po zavedení PSA do praxe. Postupnû se ale nárûst úmrtnosti zastavil a pak zaãal klesat [10, 11], coï je dáváno do souvislosti s kurativním efektem léãby onemocnûní v jeho ãasn ch stadiích [9]. Závûr Trend incidence u tfií nejãastûj ích urologick ch malignit vykazuje vzrûstající charakter, ale kfiivka vyjadfiující mortalitu na tato onemocnûní nekopíruje stoupající kfiivku incidence. V voj kfiivky indexu mortalita/ incidence pro v echna tfii onemocnûní má klesající trend. Jak m zpûsobem se na tomto poklesu mûïe podílet skladba zastoupení jednotliv ch stadií, nelze z v e uveden ch dat urãit. Zfiejmé je jen vy í zastoupení niï ích klinick ch stadií onemocnûní u nádorû ledvin a moãového mûch fie, u nádorû prostaty je v období pfiibliïnû shodné. Pfievzato z Remedia 4/2008. Graf 8 Karcinom prostaty vývoj indexu mortalita/incidence v ČR; podle [2] Dušek, et al., o deset let dfiíve. I u nás stoupá incidence onemocnûní s vûkem (tab. 2), s vrcholy mezi sedmdesát m a osmdesát m rokem. Mortalita pfiedstavovala ve stejném roce 28,52/ s absolutním poãtem 1427 úmrtí na toto onemocnûní. PfiestoÏe incidence karcinomu u nás stále stoupá, rostoucí trend mortality je pozvoln (graf 6) a v roce 2005 byla mortalita stejná jako v roce 1994 (tab. 3). Na této skuteãnosti se jistû podílí niï í procento nemocn ch s metastatick m onemocnûním. I v âeské republice vykazuje v skyt onemocnûní regionální rozdíly (graf 7). Dle komentáfie autorû uvedeného grafu [2] vyjadfiuje incidence a mortalita dané diagnózy v jedno- Literatura [1] Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol 2001b; 166: [2] Du ek L, et al. Epidemiologie zhoubn ch nádorû v âeské republice in nav tíveno [3] Kawaciuk I. Prognóza karcinomu ledviny. Praha, Galén [4] Tyczynski JE, Parkin DM. Bladder cancer in Europe. ENCR 3, Sept in [5] Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in Eur J Cancer 2002; 38: [6] Black RJ, Bray F, Ferlay J, Parkin DM. Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for Eur J Cancer 1997; 33: [7] Cancer incidence in Sweden The National Board of Health and Welfare: Stockholm [8] Parkin DM, Bray FJ, Devesa SS. Cancer burden in the year The global picture. Eur J Cancer 2001; 37 (Suppl.): S4 66. [9] Bouchardy C, Fioretta G, Rapiti E, et al. Recent trends in prostate cancer mortality show a continuous decrease in several countries. Int J Cancer 2008; 123: [10] Kvale R, Auvinen A, Adami HO, et al. Interpreting trends in prostate cancer incidence and mortality in the five Nordic countries. J Natl Cancer Inst 2007; 99: [11] Damber JE, Aus G. Prostate cancer. Lancet 2008; 371: V6 Epidemiologie nejčastějších urologických malignit

7 Nové moïnosti systémové léãby karcinomu ledviny Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Ústav radiaãní onkologie FNB a 1. LF UK, Praha Souhrn Petruželka L. Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny. Remedia 2008; 18: Incidence zhoubných nádorů ledvin je v celosvětovém měřítku nejvyšší v České republice. Léčba karcinomů ledviny závisí na klinickém stadiu a celkovém stavu nemocného. Základem léčby pacientů s nemetastazujícím onemocněním je chirurgická intervence (nefrektomie). Současné možnosti systémové léčby nemocných s metastazujícím, recidivujícím nebo neresekabilním konvenčním karcinomem ledviny spočívají v aplikaci cytokinů a/nebo v molekulární biologické léčbě. Jako slibné se jeví tyrozinkinázové inhibitory VEGF receptoru (sorafenib, sunitinib), monoklonální protilátky neutralizující cirkulující VEGF (bevacizumab) či inhibitory mtor kinázy (temsirolimus). Klíčová slova: karcinom ledviny interleukin 2 (IL-2) interferon α (IFN-α) sorafenib sunitinib bevacizumab temsirolimus. Přehledy-názory-diskuse Summary Petruželka L. New therapeutic options in the treatment of kidney cancer. Remedia 2008; 18: The incidence of malignant kidney tumors in the Czech Republic is higher than in any other country in the world. The kidney cancer treatment depends on stage of disease and the patient's general condition. Surgical intervention (nephrectomy) is the primary option in patients with non-metastatic disease. The current options for systemic treatment in patients with metastatic, recurrent or unresectable conventional kidney cancer are cytokines and/or molecular biological therapy. Other promising options are VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors (sorafenib, sunitinib), anti-vegf monoclonal antibody (bevacizumab) or mtor kinase inhibitors (temsirolimus). Key words: kidney cancer interleukin 2 (IL-2) interferon α (IFN-α) sorafenib sunitinib bevacizumab temsirolimus. Úvod Zhoubné nádory ledvin tvofií asi 1 3 % ze v ech maligních onemocnûní. Incidence zhoubn ch nádorû ledvin je v celosvûtovém mûfiítku nejvy í v âeské republice [1]. Ve svûtov ch statistikách byl v posledních tfiech dekádách zaznamenán postupn 3% vzestup incidence [2]. Vzestup incidence lze vysvûtlit ãetnûj- ím záchytem asymptomatick ch stadií onemocnûní v souvislosti s ãastûj ím pouïíváním neinvazivních zobrazovacích metod pro oblast bfiicha [3]. Zdali je toto vysvûtlení klinicky relevantní, je nejisté [4]. Pomûr v skytu u muïû a Ïen je 1,6. V posledních letech se tento pomûr zaãíná vyrovnávat [5]. Nejvíce nádorû je diagnostikováno mezi ãtyfiicát m a edesát m rokem Ïivota, ale onemocnûní se mûïe vyskytnout v jakékoliv vûkové skupinû [6, 7]. Mezi rizikové faktory patfií koufiení, obezita, sedav zpûsob Ïivota. Dal ími rizikov mi faktory jsou zv ená expozice azbestu, kadmiu, polycyklick m uhlovodíkûm a dlouhodobé uïívání diuretik a analgetik s obsahem fenacetinu [8]. U jedné tfietiny nemocn ch je choroba diagnostikována v lokálnû pokroãilém nebo diseminovaném stadiu. U % nemocn ch se po chirurgickém v konu objeví metastatick rozsev [9]. Základní klinická symptomatologie historicky uvádûná ve v ech uãebnicích je bolest zad, hematurie a hmatná masa nádoru. Tato symptomatologie je známkou lokálnû pokroãilého onemocnûní. Nejãastûj ími místy metastatického postiïení jsou plíce, kosti, lymfatické uzliny, nadledviny, mûkké tkánû a mozek. Dûlení nádorû ledvin (viz tab. 1) vychází z Heidelberské klasifikace, která odráïí v sledky molekulárnû-genetick ch vy etfiení tûchto nádorû. Mezi maligní parenchymální nádory patfií konvenãní renální karcinom, papilární renální karcinom, chromofobní renální karcinom, karcinom ze sbûrn ch kanálkû, medulární karcinom a neklasifikovateln renální karcinom [7]. Konvenãní svûtlobunûãn karcinom je nejãastûj ím zhoubn m nádorem ledviny a tvofií kolem 75 % v ech nádorû [10]. Papilární karcinomy jsou zastoupeny v %. Von HippelÛv-LindauÛv syndrom Von Hippelova-Lindauova (VHL) choroba je hereditární nádorov syndrom, kter byl poprvé popsán koncem devatenáctého století. Jedná se o autozomálnû dominantní onemocnûní. Nemocní s VHL chorobou mají zv ené riziko onemocnûní rûzn mi typy nádorû vãetnû konvenãního karcinomu ledviny (vyskytuje se u jedné tfietiny nemocn ch) [11]. Tumor supresorov VHL gen lokalizovan na chromozomu 3p25 byl popsán v roce Objev vztahu VHL supresorového genu, hypoxií indukovaného faktoru α (HIFα) a vaskulárního endotelového faktoru (VEGF) v patogenezi konvenãního renálního karcinomu umoïnil identifikovat klíãové signální cesty pro cílenou léãbu [12]. VHL gen zodpovídá za syntézu VHL proteinu (pvhl), kter je kritickou komponentou bunûãné signální cesty zaji Èující dostupnost kyslíku pro genovou expresi regulovanou transkripãním faktorem HIF (hypoxií indukovan faktor). Nejménû u 60 % svûtlobunûãn ch renálních karcinomû je VHL gen inaktivován. BuÀky s inaktivním VHL genem nadmûrnû akumulují HIFα pfii normální tenzi kyslíku a dochází ke zv ené expresi genû regulovan ch HIF vãetnû genû kódujících angiogenní faktory. Zv ení aktivity HIF pûsobí zv ení exprese VEGF (vaskulární endotelov rûstov faktor), PDGF (destiãkov rûstov faktor) a TGF-α (transformující rûstov faktor α). VEGF stimuluje rûst nov ch cév, PDGF stimuluje rûst peri- Tab. 1 HEIDELBERSKÁ KLASIFIKACE NÁDORÒ LEDVIN maligní parenchymální nádory konvenãní (svûtlobunûãn ) renální karcinom papilární renální karcinom chromofobní renální karcinom karcinom ze sbûrn ch kanálkû a medulární karcinom neklasifikovateln renální karcinom podle [7] Dvofiáãek, et al., 2005 Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny V7

8 Přehledy-názory-diskuse Tab. 2 PROGNOSTICKÉ FAKTORY METASTAZUJÍCÍHO ONEMOCNùNÍ PS v konnostní stav (performance status podle Karnofského) < 80 % LDH > 1,5krát horní limit normy hemoglobin < dolní limit normy korigovaná koncentrace kalcia > 10 mg/dl (2,5 mmol/l) absence nefrektomie LDH laktátdehydrogenáza podle [17] Motzer, et al., 1999 Tab. 3 RIZIKOVÉ SKUPINY PODLE P ÍTOMNOSTI PROGNOSTICK CH FAKTORÒ riziková skupina poãet nepfiízniv ch medián doby pfieïití prognostick ch faktorû (mûsíce) pfiíznivá 0 20 intermediární 1 nebo 2 10 nepfiíznivá 3 a více 4 podle [17] Motzer, et al., 1999 cytû, které podporují v voj nov ch cév. TGF-α mûïe stimulovat nádorov rûst. Zmínûné rûstové faktory a jejich receptory byly identifikovány jako moïné terãové struktury pro cílenou molekulární biologickou léãbu [13, 14]. Prognostické faktory Klinické stadium (TNM) je nejv znamnûj ím prognostick m faktorem pro dobu pfieïití pacientû s renálním karcinomem. V klinickém stadiu I (T1N0) je ve vût inû publikovan ch souborû 5letá doba pfieïití více neï devadesátiprocentní. V klinickém stadiu II (T2N0) pfieïívá 5 let 75 % aï 95 % nemocn ch a v tfietím klinickém stadiu (T3N0 nebo T3N1) u nemocn ch po nefrektomii se pûtiletá doba pfieïití pohybuje v rozmezí od 59 do 70 % [15]. Medián doby pfieïití nemocn ch ve IV. klinickém stadiu (T4N2 nebo M1) je pouze 16 aï 20 mûsícû. Pfii diseminovaném onemocnûní je pûtiletá doba pfieïití zaznamenána u ménû neï 10 % nemocn ch [16]. Na základû retrospektivních anal z pacientû s metastazujícím renálním karcinomem byly identifikovány dal í klinické charakteristiky, podle kter ch lze nemocné zafiadit do skupin s rozdílnou prognózou [17]. Prognostická kritéria vypracovaná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) byla pouïita v klinick ch studiích fáze III pfii hodnocení nov ch léãiv. Základní prognosticky nepfiíznivé faktory u metastazujícího onemocnûní uvádí tab. 2. Zafiazení do rizikové skupiny urãuje poãet rizikov ch faktorû, viz tab. 3. Prognózování renálních karcinomû není ukonãeno. Pro klinickou studii hodnotící mtor inhibitor temsirolimus byla tfieba k zafiazení do prognosticky nejménû pfiíznivé skupiny pfiítomnost alespoà tfií faktorû z esti uveden ch v tab. 4 [18]. Souãasné moïnosti léãby karcinomu ledviny Léãba karcinomu ledviny závisí na klinickém stadiu a celkovém stavu nemocného zahrnujícím pfiidruïená onemocnûní a celkov funkãní stav. Chirurgie je kurativní modalitou pro vût inu nemocn ch s nemetastazujícím onemocnûním a je preferována pro léãbu nemocn ch v klinickém stadiu I, II a III. Základem chirurgické intervence je nefrektomie provedená otevfienou cestou nebo laparoskopicky. Popis chirurgick ch technik je detailnû propracován v urologické odborné literatufie [7]. U nemocn ch se synchronním v skytem metastáz by mûla b t vïdy zvaïována cytoredukãní nefrektomie. Primární nádor velmi zfiídka odpovídá na systémovou léãbu. Odstranûní primárního nádoru pfied zahájením imunoterapie je vhodné u vybran ch nemocn ch pfied plánovanou imunoterapií zejména pfii plicním metastatickém rozsevu [19]. V klinick ch studiích bylo prokázáno pfii cytoredukãní nefrektomii následované terapií interferonem α prodlouïení doby do progrese onemocnûní a zlep ení celkové doby pfieïití ve srovnání s nemocn mi, u kter ch byl ponechán intaktní primární nádor [20, 21]. V znam cytoredukãní nefrektomie u nemocn ch léãen ch molekulární biologickou léãbou je zatím nejist. Pfied novou érou molekulární bioterapie byla základem systémové léãby nemocn ch s metastazujícím konvenãním karcinomem ledviny imunoterapie rekombinantním interleukinem 2 (IL-2) a interferonem α (IFN-α) [22 25]. Konvenãní chemoterapie je prakticky neúãinná [8]. Gestageny mají pouze roborující efekt. Cytokiny Pfii minimální úãinnosti konvenãní chemoterapie byla imunoterapie cytokiny historicky hlavní systémovou modalitou. Souãasné roz ífiené moïnosti systémové léãby nemocn ch s metastazujícím, recidivujícím nebo neresekabilním konvenãním karcinomem ledviny spoãívají v aplikaci cytokinû a/nebo v molekulární biologické léãbû [8]. V blízké budoucnosti je potfiebné správnû vymezit skupinu nemocn ch, u kter ch se dá oãekávat léãebn prospûch z podávání cytokinû a jejich zafiazení do nového algoritmu léãby metastazujícího karcinomu ledviny. Úãinnost IFN-α byla potvrzena v Cochranovû metaanal ze z roku 2005, srovnávající v sledky léãby interferonem s kontrolami bez imunoterapie [22]. Bylo prokázáno prodlouïení mediánu doby pfieïití o 3,8 mûsíce (p = 0,007). Celkem bylo hodnoceno 376 nemocn ch léãen ch IFN-α, v kontrolní skupinû bylo rovnûï 376 nemocn ch. Poãet objektivních léãebn ch odpovûdí vyznûl v raznû ve prospûch léãby IFN-α (13,9 % vs. 2,2 %), obdobné bylo i jednoleté pfieïití (53 % vs. 43 %). Pfii rozdíln ch dávkovacích schématech se poãet objektivních léãebn ch odpovûdí pohybuje kolem 15 %; medián doby do dosaïení léãebné odpovûdi je kolem ãtyfi mûsícû, ale vût ina odpovûdí je parciálních a zfiídka pfietrvávají po dobu del í neï jeden rok. Nejãastûji pouïívaná denní dávka se pohybuje v rozmezí 5 10 MIU s.c. Mezi neïádoucí úãinky patfií chfiipkové symptomy (horeãky, zimnice, únavnost, myalgie a artralgie), úbytek hmotnosti, dysgeusie, depre- Tab. 4 DEFINICE PROGNOSTICKY NEP ÍZNIVÉ SKUPINY P I INDIKACI LÉâBY TEMSIROLIMEM LDH > 1,5krát horní limit normy hemoglobin < dolní limit normy korigovaná koncentrace kalcia > 10 mg/dl (2,5 mmol/l) interval < 1 rok od diagnózy k rozvoji metastatického onemocnûní v konnostní stav podle Karnofského 70 % 2 místa metastatického postiïení LDH laktátdehydrogenáza podle [18] Hudes, et al., 2007 V8 Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny

9 Přehledy-názory-diskuse se, anémie, leukopenie a abnormální hodnoty jaterních testû. NeÏádoucí úãinky se mohou více projevit u star ích osob, ale mají tendenci k oslabení s prodluïujícím se ãasem chronické léãby. Pfii klinickém hodnocení nov ch léãiv je v klinick ch studiích fáze III monoterapie interferonem α stále pouïívána jako srovnávací rameno s mediánem doby bez progrese onemocnûní kolem 5 mûsícû pfii mediánu pfieïití 12 mûsícû [12]. Rekombinantní IL-2 indukuje imunitní odpovûì vedoucí k regresi nádoru, která mûïe b t u nûkter ch nemocn ch (< 10 %) dlouhodobá. Monoterapie vy í i.v. dávkou IL-2 je upfiednostàována více na americkém neï evropském kontinentû, kde je ãastûji uïíván IL-2 v niï í dávce aplikované subkutánnû. Pfiímé srovnání rozdílného dávkování IL-2 bylo publikováno v roce V sledky studií vyznûly ve prospûch vy í dávky IL-2, ale je nutné pfiipomenout aï Ïivot ohroïující rizika tohoto léãebného postupu [23, 26]. Léãba IL-2 je spojena s fiadou neïádoucích úãinkû jako hypotenze, srdeãní arytmie, metabolická acidóza, horeãky, nauzea a zvracení, dyspnoe, edémy, oligurie a renální selhání, neurotoxicita a koïní komplikace. Vysokodávkované reïimy vyïadují podpûrnou léãbu na jednotkách intenzivní péãe. VyuÏití biomarkerû pro volbu léãby je jednou z moïn ch cest pro predikci léãebné odpovûdi na IL-2. Pfiíkladem je stanovení exprese karbonické anhydrázy IX (CA IX), která je exprimována u vût iny konvenãních renálních karcinomû. Vysoká exprese je spojena s pfiíznivûj í prognózou a vût í pravdûpodobností odpovûdi na imunoterapii [27]. Klinické studie s podáváním kombinace IL-2 a IFN-α vyznûly ve prospûch kombinované léãby, celková doba pfieïití ale ovlivnûna nebyla [25]. Nové léãebné moïnosti neznamenají úplné opu tûní terapie cytokiny. Cytokiny jsou úãinné u limitované podskupiny nemocn ch s metastazujícím karcinomem ledviny v pfiíznivém v konnostním stavu (PS, performance status podle ECOG: 0 nebo 1) a s omezen m rozsahem choroby (jedno místo orgánového postiïení). U správnû vybrané skupiny nemocn ch lze oãekávat léãebn prospûch pfii léãbû IFN-α a IL-2. Pfii v bûru terapeutického postupu je tfieba vycházet z prognostického odhadu a dûlení do tfií základních prognostick ch skupin [12]. U nemocn ch patfiících do nepfiíznivé prognostické skupiny nelze oãekávat pfiínos léãby cytokiny a u intermediární rizikové skupiny není efekt podávání cytokinû téï jednoznaãn. Léãba cytokiny (IL-2) musí b t bedlivû zvaïována u nemocn ch s komorbiditami (onemocnûní kardiální, plicní, renální, hepatální a onemocnûní CNS). Po podání IFN-α mûïe dojít ke zhor- ení kvality Ïivota nemocn ch projevujícímu se únavov m syndromem, neuropsychiatrick m onemocnûním a autoimunitními komplikacemi. Do budoucna lze odhadnout, Ïe léãba cytokiny bude vhodná pro % v ech nemocn ch s metastazujícím karcinomem ledvin. Sarkomatoidní typ renálního karcinomu Sarkomatoidní rysy je moïné pozorovat u v ech typû renálních karcinomû. V znam imunoterapie u nemocn ch se sarkomatoidní variantou renálního karcinomu je nejasn. Byly zaznamenány objektivní léãebné odpovûdi pfii vysokodávkovaném IL-2 (ORR, overall response rate %). U nádorû s pfievahou sarkomatoidních rysû byly zaznamenány léãebné odpovûdi téï po chemoterapii na bázi antracyklinû. Chemoterapii je moïno u tohoto typu nádoru pouïít jako alternativu k podávání imunoterapie. Nové moïnosti léãby Molekulární konsekvence abnormální funkce VHL genu zpûsobují nadmûrnou produkci VEGF (vaskulární endotelov rûstov faktor) a aktivaci fiady signálních cest. VEGF je pravdûpodobnû nejdûleïitûj ím rûstov m faktorem nádorové angiogeneze, má dûleïitou úlohu v ovlivnûní nádorového rûstu vût iny solidních nádorû. Zmapování dostfiediv ch signálních cest poãínajících VEGF receptory umoïnilo definovat terãové struktury, jejichï zásah mûïe vést k pfieru ení signální cesty pro angiogenezi. Jako nejslibnûj í se jeví tyrozinkinázové inhibitory zastavující pfienos signálu smûrem od intracytoplazmatické ãásti VEGF receptoru (sorafenib, sunitinib) a monoklonální protilátky neutralizující cirkulující VEGF (bevacizumab). Alternativní signální cesta je zprostfiedkována pomocí (mtor) proteinu ovlivàujícího signální cestu fosfatidylinositol 3-kinázy a Akt kinázy a je regulována PTEN tumor supresorov m genem. Inhibice této cesty (temsirolimus) vede ke sníïení proteiny zprostfiedkované translace a k následné inhibici angiogeneze a nádorové proliferace. Viz obr. 1. Na rozdíl od jiï uveden ch agens cílené léãby nebyla v klinick ch studiích zatím prokázána úãinnost léãiv ovlivàujících receptory pro epidermální rûstov faktor (cetuximab, gefitinib) vãetnû duálního inhibitoru tyrozinkinázy (TKI) lapatinibu. Sorafenib Multikinázov inhibitor sorafenib, dfiíve oznaãovan téï BAY , byl pûvodnû vyvinut jako inhibitor Raf kinázy. Inhibuje kinázovou aktivitu Raf-1 a B-Raf ( wild typ a V600E mutaci), stejnû jako MEK a ERK fosforylaci u rûzn ch linií nádorû a xenograftû [28 30]. Sorafenib pûsobí dále inhibiãnû na receptorové kinázy receptorû pro endotelov rûstov faktor (VEGFR) 1, 2 a 3, destiãkov rûstov faktor (PDGFR), c-kit a Flt-3. V echny tyto receptory pûsobí v procesech proliferace nádorov ch bunûk a angiogeneze [31]. Klinické studie Do 4 studií fáze I bylo zafiazeno celkem 163 nemocn ch s cílem stanovit dávkování vyuïitelné pro klinické studie fáze II. NeÏádoucí úãinky byl zaznamenány u tfií ãtvrtin subjektû a byly pfieváïnû mírné nebo stfiední intenzity. Nejãastûji se vyskytujícími neïádoucími úãinky byly prûjmy (~50 % nemocn ch), projevy koïní toxicity (~50 %), únavnost (~40 %), anorexie (~40 %), alopecie (~25 %) a nauzea (~20 %). Nejãastûj ím projevem limitujícím dávku (G3) byly prûjmy, únavnost a koïní zmûny. V echny neïádoucí úãinky byly reverzibilní a odeznûly po ukonãení léãby sorafenibem. Na základû získan ch v sledkû bylo pro studie fáze II doporuãeno dávkování 400 mg dvakrát dennû kontinuálnû bez pfieru ení [32 35]. V multicentrické randomizované klinické studii fáze II oznaãované jako RDT (Randomized Discontinuation Trial) byla poprvé doloïena úãinnost sorafenibu u metastazujícího karcinomu ledviny [36]. Do klinické studie fáze II bylo zafiazeno celkem 202 nemocn ch. Zafiazení do klinické studie nebylo limitováno histologick m typem choroby, ale u vût iny nemocn ch se jednalo o konvenãní karcinom ledviny. V ichni nemocní byli PS < 1 a u 56 % z nich byla provedena nefrektomie. Vût ina nemocn ch dostala sorafenib ve druhé nebo ve tfietí linii léãby. K hodnocení léãebné odpovûdi bylo pouïito modifikovan ch kritérií WHO. U 11 % nemocn ch bylo dosaïeno objektivní léãebné odpovûdi (regrese > 50 %). Uspofiádání klinické studie umoïnilo oddûlit stabilizující efekt léãby (SD = stable disease) od pomalu progredující nádorové choroby. 36 % nemocn ch (s doloïenou objektivní léãebnou odpovûdí 25 %) pokraãovalo v léãbû do progrese nebo projevû toxicity. U nemocn ch (n = 65) se SD byla po 12 t dnech provedena druhá dvojitû slepá randomizace mezi pokraãováním v léãbû nebo podáváním placeba. Po 24 t dnech bylo 50 % nemocn ch léãen ch sorafenibem bez známek progrese ve srovnání s 18 % v rameni s placebem. Rozdíly byly statisticky v znamné (p = 0,007). Del í medián doby bez progrese choroby (PFS) ve skupinû léãené sorafenibem (24 vs. 6 t dnû, HR 0,29; p = 0,0001) potvrdil úãinek sorafenibu na stabilizaci onemocnûní. Souhrnnû se skupinou nemocn ch s doloïenou objektivní regresí byl medián PFS 40 t d- V10 Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny

10 nû. Nejvíce se vyskytujícími neïádoucími projevy byly rash (62 %), palmoplantární erytrodysestezie (téï ne zcela správnû naz vaná hand-foot syndrom, HF sy, 61 %) a únava (56 %). Klinická studie RDT prokázala efekt sorafenibu u pfiedléãen ch pfii pfiijatelné toxicitû. V sledky byly podkladem pro zahájení randomizované fáze III dvojitû slepé placebem kontrolované studie se sorafenibem TARGET (Treatment Approaches in RCC Global Evaluation Trial). Do klinické studie bylo zafiazeno celkem 905 nemocn ch s konvenãním karcinomem ledviny po selhání první léãebné linie bûhem posledních 8 mûsícû, PS 0 a 1, pfiíznivé nebo intermediární prognostické skupiny. U vût iny nemocn ch byla provedena nefrektomie. Nemocní byli randomizováni k podávání sorafenibu (400 mg 2krát dennû p.o.) nebo placeba. Primárním cílem byla celková doba pfieïití a sekundárním období bez progrese onemocnûní (PFS). Interim anal za celkové doby pfieïití prokázala sníïení rizika úmrtí pfii léãbû sorafenibem ve srovnání s placebem (HR 0,72; CI 0,54 0,94; p < 0,02). Medián doby bez progrese onemocnûní byl ve skupinû se sorafenibem 5,5 mûsíce a 2,8 mûsíce ve skupinû s placebem (HR 0,44; CI 0,35 0,55; Přehledy-názory-diskuse Obr. 1 Terčové struktury molekulární léčby. EGF epidermální růstový faktor; EGFR receptor pro EGF; SDF stromal cell-derived factor; CXCR4 povrchový receptor SDF; PI3K fosfatidylinositol-3-kináza; Akt (PKB) proteinkináza B; mtor mammalian target of rapamycin; HIF hypoxií indukovaný faktor; pvhl von Hippelův-Lindauův protein; VEGF vaskulární endotelový růstový faktor; VEGFR receptor VEGF Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny V11

11 Přehledy-názory-diskuse p < 0,01). Následnû bylo povoleno podávání sorafenibu u nemocn ch, ktefií dostávali placebo. Definitivní v sledky potvrdily pfiínos sorafenibu pro prodlouïení PFS a pfii druhé anal ze téï i prodlouïení doby pfieïití [37]. Nejãastûji se vyskytujícími neïádoucími úãinky pfii léãbû sorafenibem byly prûjmy, rash, únava a syndrom palmoplantární dysestezie. Hypertenze a kardiální ischémie byly vzácnû se vyskytujícími neïádoucími úãinky, ãastûji ve skupinû se sorafenibem. U nepfiedléãen ch nemocn ch byl v randomizované studii fáze II srovnáván sorafenib s monoterapií interferonem u pacientû s konvenãním renálním karcinomem (RCC). Celkem 189 nemocn ch bylo randomizováno ke kontinuální aplikaci sorafenibu (400 mg p.o. 2krát dennû) nebo IFN-α v dávce 9 MIU s.c. 3krát t dnû, s moïností eskalace dávky na 600 mg nebo zámûny IFN za sorafenib (400 mg 2krát dennû) pfii progresi choroby. Objektivní regrese nádoru byla ãetnûj í u pacientû léãen ch sorafenibem (68 %) neï pfii léãbû IFN (39 %). Primárním cílem byla doba bez progrese onemocnûní (PFS), kde nebyly zaznamenány statisticky v znamné rozdíly. Medián PFS byl 5,7 mûsíce pfii léãbû sorafenibem a 5,6 mûsíce ve skupinû léãené interferonem. Pfii vyhodnocení druhé ãásti studie byl pfii selhání úvodní léãby medián PFS 5,3 mûsíce pfii zapoãetí léãby sorafenibem po selhání terapie interferonem. Medián PFS pfii eskalované dávce sorafenibu byl 3,6 mûsíce. Eskalace dávky sorafenibu byla velmi dobfie tolerována. NeÏádoucí úãinky byly obdobné, s ãastûj- ím v skytem koïní toxicity a prûjmû pfii léãbû sorafenibem a s vy ím v skytem chfiipkov ch pfiíznakû pfii léãbû IFN [38]. Dal í klinická studie prokázala moïnost zv ení dávky na 600 mg p.o dvakrát dennû a 800 mg p.o dvakrát dennû pfii dobré toleranci, kdyï bylo pfii eskalaci v mûsíãních odstupech dosaïeno dávky 800 mg u 41 ze 43 nemocn ch (93 %). I pfii malém poãtu nemocn ch jsou zajímavé dosaïené v sledky s 55 % objektivních odpovûdí pfii 16 % kompletních remisí [39]. V roce 2007 byly zvefiejnûny první v sledky hodnocení sekvenãního podání sorafenibu a sunitinibu. Byly doloïeny objektivní léãebné odpovûdi u nemocn ch po selhání léãby sorafenibem a obrácenû. V sledky podporují moïnost sekvenãního pouïití obou tyrozinkinázov ch inhibitorû, i pfies obdobné cílové struktury zásahu [40, 41]. Jednou z moïn ch budoucích cest bioterapie pokroãilého renálního karcinomu je kombinovat více biologick ch agens, a tak umoïnit zásah na více signálních transdukãních uzlech (vertikální blokáda) nebo zásah na stejné úrovni, ale s rûzn m mechanismem (horizontální blokáda). Z klinick ch studií fáze I nelze zatím vyvodit Ïádné závûry. Z pouïit ch kombinací se jednalo o temsirolimus s bevacizumabem nebo sorafenibem. Bevacizumab byl také kombinován se sunitinibem. U vût iny tûchto kombinací dochází k nárûstu toxicity. Kombinace sorafenibu s bevacizumabem nebo temsirolimem bude pfiedmûtem randomizované klinické studie fáze II (E2804). Adjuvantní indikace Vzhledem k úãinnosti u metastazujícího onemocnûní byly zahájeny klinické studie v adjuvantní indikaci u nemocn ch s resekovan m karcinomem ledviny. Cílem klinické studie SORCE je porovnat u nemocn ch vysokého a intermediárního rizika následnû po nefrektomii sorafenib v jednoletém nebo tfiíletém podávání s ramenem, v nûmï bylo podáváno placebo. Klinická studie ASSURE (ECOG 2805) srovnává po nefrektomii sunitinib (50 mg dennû po 4 t dny ze 6t denního cyklu), sorafenib (800 mg dennû kontinuálnû) s ramenem s podávan m placebem. Lze oãekávat téï klinické studie v neoadjuvantním podání umoïàující hodnocení aktivity in vivo a identifikaci biomarkerû léãebné odpovûdi a vyhodnocení úãinnosti nov ch léãiv u neoperovan ch nemocn ch. Sunitinib Sunitinib (dfiíve oznaãovan SU11248) je perorální inhibitor mnoha receptorov ch kináz s prokazatelnou antiangiogenní a antitumorózní aktivitou doloïenou na fiadû in vitro a in vivo modelû. In vitro bylo prokázáno, Ïe sunitinib inhibuje fosforylaci ligand- -dependentních VEGFR-2 a PDGFR, stejnû jako VEGF indukovanou proliferaci endotelov ch bunûk a PDGF indukovanou proliferaci my ích fibroblastû. Mechanismus úãinku sunitinibu spoãívá ve víceãetném zásahu signálních struktur. Mezi cílové struktury patfií jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy receptory pro rûstov faktor z destiãek (PDGFR-α a PDGFR-β), receptory pro vaskulární endoteliální rûstov faktor (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3), receptory faktoru kmenov ch bunûk (kit), Fms podobné tyrozinkinázy 3 (Flt3, Fms-like tyrosine kinase-3), receptory kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro neurotrofick faktor odvozen od gliálních bunûk (RET, glial cell-line derived neurotrophic factor receptor) [13]. Klinické studie fáze I V fiadû preklinick ch studií byla u sunitinibu prokázána regrese experimentálních nádorû a antiangiogenní efekt u rûzn ch nádorov ch linií [42 44]. RÛzná dávkovací schémata byla hodnocena v klinick ch studiích fáze I a pro studie fáze II bylo doporuãeno dávkování 50 mg p.o. dennû po dobu 4 t dnû s následnou dvout denní pauzou (schéma 4/2). Klinické studie fáze II a III Do dvou klinick ch studií fáze II bylo zafiazeno celkem 169 nemocn ch pfii pouïití estit denního dávkovací cyklu s ãtyfit denním podáváním 50 mg sunitinibu následovan m dvout denní pauzou. Do obou klinick ch studií byli zafiazováni nemocní refrakterní k cytokinûm s mûfiitelnou lézí pro sledování léãebné odpovûdi. Na ASCO 2007 bylo prezentováno aktualizované vyhodnocení obou studií (tzv. poolovaná anal za). Medián celkového pfieïití byl 22 mûsícû, objektivní odpovûì 45 % a medián doby bez progrese byl 8,4 mûsíce. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky v tûchto klinick ch studiích vût inou stupnû 1 a 2 byly únavov syndrom, prûjmy, nauzea a stomatitida. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky stupnû 3 a 4 byly lymfopenie (30 %), elevace lipázy (21 %) a amylázy (8 % bez klinick ch známek pankreatitidy). U 5 % nemocn ch byl zaznamenán asymptomatick pokles ejekãní frakce levé komory o více neï 20 %. Do klinické studie fáze III se sunitinibem bylo zafiazeno 750 nemocn ch s dfiíve systémovû neléãen m metastazujícím karcinomem ledviny. Nemocní byli randomizováni budˇ k opakovan m 6t denním cyklûm podávání sunitinibu nebo k léãbû interferonem α (IFN-α) v dávce 9 MIU s.c. tfiikrát t dnû. Primárním cílem bylo stanovení doby pfieïití bez progrese onemocnûní (PFS). Sekundárními cíli byly poãet objektivních léãebn ch odpovûdí, celková doba pfieïití a profil neïádoucích úãinkû. Medián PFS byl signifikantnû del í v rameni se sunitinibem (11 mûsícû) neï v rameni s IFN-α (5 mûsícû). Podávání sunitinibu bylo spojeno s vy ím poãtem objektivních léãebn ch odpovûdí ve srovnání s léãbou IFN-α (31 % vs. 6 %, p < 0,001). Hodnocení neïádoucích úãinkû prokázalo signifikantnû vy í poãet nemocn ch s únavov m syndromem stupnû 3 nebo 4 v rameni s IFN-α (12 % vs. 7 %), zatímco v skyt prûjmû byl ãetnûj í v rameni se sunitinibem (p < 0,05). Nejãastûj ími neïádoucími úãinky v rameni se sunitinibem (stupeà 3 4) byly neutropenie (12 % ), trombocytopenie (8 %), hyperamylasémie (5 %), prûjmy (5 %), HF syndrom (5 %) a hypertenze (8 %). Nemocní léãení sunitinibem mûli pfii hodnocení pomocí FACT-G dotazníku signifikantnû vy í kvalitu Ïivota (p < 0,001). Nové vyhodnocení dat této klinické studie bylo prezentováno na ASCO 2007 [45]. Pfii novém vyhodnocení bylo zaznamenáno 46 % objektivních léãebn ch odpovûdí v rameni se sunitinibem (174 nemocn ch) ve srovnání s 12 % v rameni s interferonem α (p < 0,000001). Medián doby trvání léãebné odpovûdi byl 10,8 mûsíce v pfiípadû léãby V12 Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny

12 Přehledy-názory-diskuse Tab. 5 BIOLOGICKÁ CÍLENÁ LÉâBA NOVÁ LÉâIVA A CÍLOVÉ STRUKTURY agens everolimus pazopanib axitinib vatalanib VEGFR trap sunitinibem, resp. 4,1 mûsíce pfii podávání interferonu α. Medián období bez progrese onemocnûní vyznûl téï ve prospûch sunitinibu ve v ech tfiech prognostick ch skupinách (podle MSKCC) od nejpfiíznivûj í k prognosticky nejzávaïnûj í: 14,5 vs. 7,9, 10,6 vs. 3,8 a 3,7 vs. 1,2 mûsíce. Souhrnnû byly nejãastûj ími pozorovan mi neïádoucími úãinky spojen mi s podáváním sunitinibu celkové symptomy (únavnost/astenie), gastrointestinální symptomy (nevolnost, prûjmy, stomatitida, dyspepsie), dermatologické neïádoucí projevy (dermatitida, koïní diskolorace, vlasová depigmentace) a myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie). Vzhledem k poklesu LVEF (ejekãní frakce levé komory) zaznamenaném v klinick ch studiích je doporuãováno provádût echokardiografické vy etfiení pfied zahájením a v prûbûhu léãby. Doporuãeno je téï pravidelné monitorování krevního tlaku a standardní léãba hypertenze. Nejãastûji se vyskytujícím neïádoucím úãinkem stupnû 4 bylo zv - ení hladiny lipázy, které nebylo doprovázeno pfiíznaky pankreatitidy. Temsirolimus Temsirolimus pûsobí jako inhibitor mtor. Polypeptidová kináza mtor (the mammalian target of rapamycin) je cílovou strukturou bioregulaãní léãby renálního karcinomu. Je komponentou transdukãní cesty fosfoinositid 3-kinázy (PI3-kináza)/Akt a pûsobí pfii regulaci translace, degradace proteinû a proteinové signalizace. VEGF podmínûná aktivace proliferace endotelov ch bunûk potfiebuje aktivní PI3-kinázu; mtor kináza byla téï identifikována jako aktivátor HIF. PÛsobí jako molekulární stabilizátor zabraàující degradaci a zvy ující aktivitu HIF [46 48]. Klinické studie V randomizované klinické studii fáze II byl u 111 nemocn ch s refrakterním renálním karcinomem pouïit k léãení temsirolimus ve tfiech dávkov ch úrovních (25, 75 a 250 mg/t den). U 7 nemocn ch byla zaznamenána parciální objektivní léãebná mechanismus úãinku mtor inhibitor VEGFR, PDGFR, c-kit TKI VEGFR a PDGFR TKI VEGFR, PDGFR, c-kit TKI inhibitor VEGF ligandy mtor mammalian target of rapamycin; VEGFR receptor pro endotelov rûstov faktor; PDGFR receptor pro destiãkov rûstov faktor; TKI inhibitor tyrozinkinázy odpovûdˇ a u jednoho nemocného byla odpovûì kompletní. Nebyly zaznamenány rozdíly mezi dávkováním. Medián doby do progrese byl 5,8 mûsíce a medián doby pfieïití 15 mûsícû [49]. V klinické studii fáze I/II byl temsirolimus kombinován s IFN u 71 nemocn ch s metastazujícím renálním karcinomem. Parciální objektivní léãebné odpovûdi dosáhlo 11 % nemocn ch s mediánem doby do progrese 9,1 mûsíce [50]. V sledky byly základem k iniciaci studie fáze III. V klinické studii fáze III byli nemocní prognosticky nejménû pfiíznivé skupiny (viz v e) randomizováni do 3 ramen: 1. temsirolimus v monoterapii 25 mg t dnû i.v., 2. temsirolimus 15 mg t dnû i.v. plus IFN-α 6 MIU 3krát t dnû s.c., 3. IFN- -α monoterapie 3 18 MIU 3krát t dnû s.c. Temsirolimus byl podáván v 30 60minutové infuzi do progrese nebo nezvládnutelné toxicity. Doporuãena byla premedikace antihistaminiky. Celkem bylo do klinické studie zafiazeno 626 nemocn ch. V echna 3 ramena byla dobfie vybalancována se 70 % nemocn ch prognosticky nejménû pfiíznivé skupiny, v 80 % se jednalo o konvenãní renální karcinomy a u 67 % nemocn ch byla provedena nefrektomie, 70 % nemocn ch bylo mlad ích 65 let a 69 % pacientû tvofiili muïi. Objektivní léãebná odpovûì byla zaznamenána u 7 %, 9 % a 11 % nemocn ch léãen ch IFN-α, temsirolimem a kombinovanou léãbou. Medián PFS byl statisticky rozdíln : v rameni s temsirolimem byl 3,7 mûsíce, v kombinovaném rameni 3,7 mûsíce a pfii monoterapii IFN-α 1,9 mûsíce (p = 0,0001); medián doby pfieïití pak charakterizovaly ãasové údaje 10,9, 8,4 a 7,3 mûsíce pro jednotlivá ramena. Rozdíl mezi monoterapií temsirolimem a IFN byl statisticky signifikantní (10,9 vs. 7,3 mûsíce; HR = 0,73; p = 0,0069). NeÏádoucí úãinky stupnû 3 nebo vy í byly pozorovány u 69 % nemocn ch léãen ch temsirolimem oproti 85 % a 87 % nemocn ch, u kter ch byl v léãbû pouïit IFN (p < 0,001). Nejãastûji se vyskytujícím typem neïádoucích úãinkû stupnû 3 byla astenie, zaznamenaná ménû ãasto pfii monoterapii temsirolimem (12 %) neï v ramenech s IFN (~30 %). Rash se vyskytoval ãasto pfii monoterapii temsirolimem (37 % vs. 5 % pfii léãbû IFN-α a 16 % pfii podávání kombinace). Nejãastûj ími neïádoucími úãinky stupnû 3 nebo 4 spojen mi s léãbou temsirolimem byly rash, stomatitida, bolest, infekce, periferní otoky, trombocytopenie nebo neutropenie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie a hyperglykémie. Pro neïádoucí úãinky bylo nutné léãbu pfieru it u 7 %, 14 % a 22 % nemocn ch v rameni s temsirolimem, IFN-α a kombinací. Kombinace temsirolimu a IFN nevedla k signifikantnímu prodlouïení pfieïití (OS) pfii srovnání se samostatn m IFN a její podávání bylo spojeno s nárûstem neïádoucích úãinkû [18, 51]. Na základû v e uveden ch v sledkû vydala FDA v kvûtnu 2007 povolení pro temsirolimus v první linii systémové léãby metastazujícího renálního karcinomu u nemocn ch s 3 nepfiízniv mi prognostick mi faktory z 6 celkov ch, viz tab. 4 4 faktory podle pûvodních kritérií MSKCC vyjma nefrektomie s pfiidáním faktorû zahrnujících poãet metastaticky postiïen ch míst ( > 1) a intervalu od diagnózy k zahájení systémové léãby (< 1 rok). Dal í klinické studie by mûly definovat moïnost pouïití temsirolimu v první linii léãby také u nemocn ch intermediární prognostické skupiny, v kombinaci s dal ími biologick mi léãivy a v sekvenãní léãbû po podání sunitinibu nebo sorafenibu. Bevacizumab Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka s vazbou na v echny izoformy vaskulárního endotelového faktoru VEGF. V klinické studii fáze I byla dávka 10 mg/kg kaïdé 2 t dny dobfie tolerována s pfiijatelnou toxicitou [52, 53]. Protinádorová aktivita byla u renálního karcinomu demonstrována pfii monoterapii bevacizumabem v klinické studii fáze II randomizované proti placebu s nízkou dávkou 3 mg/kg nebo s vy í dávkou 10 mg/kg podávanou kaïdé 2 t dny. Celkem 116 nemocn ch bylo randomizováno do 3 ramen k léãbû niï í dávkou bevacizumabu (n = 37) nebo vy í dávkou bevacizumabu (n = 39) nebo k podávání placeba (n = 40). Nejvût- í úãinnosti bylo dosaïeno v rameni s vy - í dávkou bevacizumabu (10 % parciálních objektivních odpovûdí) a doba do progrese byla ve srovnání s placebem v tomto rameni signifikantnû del í (4,8 vs. 2,5 mûsíce). Nebyly zaznamenány rozdíly mezi niï í dávkou bevacizumabu a placebem. Rozdíly v dobû pfieïití nebyly statisticky signifikantní. K nejãastûj ím neïádoucím úãinkûm patfiila hypertenze (36 %), asymptomatická proteinurie (64 %), hematurie (13 %) a epistaxe (20 %), které se nejãetnûji vyskytovaly ve V14 Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny

13 skupinû léãené vy í dávkou bevacizumabu [54]. Klinická studie hodnotící bioregulaãní kombinovanou léãbu pfiidáním erlotinibu k bevacizumabu neprokázala Ïádn pfiínos této biokombinace [55, 56]. Byly uspofiádány dvû randomizované klinické studie fáze III hodnotící úãinnost IFN-α s bevacizumabem anebo bez bevacizumabu u nepfiedléãen ch nemocn ch s metastazujícím renálním karcinomem Cancer and Leukemia Group B (CALGB) a Roche B (AVOREN). Do randomizované dvojitû zaslepené placebem kontrolované klinické studie fáze III AVO- REN bylo zafiazeno celkem 649 nemocn ch s metastazujícím konvenãním renálním karcinomem. Zafiazováni byli nemocní po nefrektomii, histologicky s adenokarcinomem z jasn ch bunûk v dobrém stavu v konnosti (PS podle Karnofského 70 %), ktefií nebyli dfiíve systémovû léãeni. Vyluãovacím kritériem byla pfiítomnost metastáz v CNS. Podle prognostick ch kritérií MSKCC mûla vût ina nemocn ch intermediární riziko (50 60 %). V nepfiíznivé prognostické skupinû bylo ménû neï 10 % nemocn ch. U v ech zafiazen ch nemocn ch byla provedena nefrektomie. Nemocní byli randomizováni v pomûru 1 : 1 do ramena s IFN-α (9 MIU 3krát t dnû) plus placebo nebo kombinace bevacizumabu (10 mg/kg i.v. kaïdé 2 t dny) s IFN (9 MIU 3krát t dnû). V sledky vyznûly ve prospûch ramena s kombinovanou léãbou jak v délce období bez progrese (PFS), tak v poãtu objektivních léãebn ch odpovûdí [57]. V rameni s kombinovanou léãbou bylo dosaïeno 31 % objektivních léãebn ch odpovûdí oproti 13 % v rameni s IFN (p < 0,0001). Trvání léãebné odpovûdi se v obou skupinách pohybovalo mezi mûsíci. Pfiidání bevacizumabu k IFN signifikantnû prodlouïilo PFS (10,2 vs. 5,4 mûsíce, HR = 0,63, p < 0,0001). Rozdíly v celkové dobû pfieïití nebyly v dobû anal zy signifikantní. Byl pozorován pouze trend ke zlep ení celkové doby pfieïití (p = 0,0670). Tolerance léãby odpovídala neïádoucím úãinkûm bevacizumabu a interferonu. V sledky odpovídají pfiedchozím zji tûním z klinick ch studií fáze II [57]. Zlep ení léãebn ch v sledkû bylo zaznamenáno v této klinické studii u nemocn ch pfiíznivé a intermediární prognostické skupiny (podle MSKCC). V prognosticky nepfiíznivé skupinû nebylo doloïeno prodlouïení PFS ve srovnání s monoterapií IFN. Ve studii nebylo samostatné rameno s monoterapií bevacizumabem, takïe nelze hodnotit efekt pfiidání IFN k bevacizumabu. Pfiínos IFN je nejist. Jsou zapotfiebí dal í studie s monoterapií bevacizumabem, aby bylo moïno vyhodnotit, zda je úãinnûj í monoterapie bevacizumabem, nebo léãba kombinací bevacizumabu a IFN-α. Biologická cílená molekulární léãba nová léãiva v klinick ch studiích V klinick ch studiích je v souãasnosti hodnocena úãinnost fiady nov ch biologick ch léãiv, jako je pazopanib, everolimus (RAD 001), AZD 2171, axitinib (AG ) a perifosin, viz tab. 5. Pazopanib je perorální víceterãov kinázov inhibitor s obdobn m mechanismem zásahu jako sunitinib a sorafenib (bez zásahu Raf) inhibující VEGFR-1, 2 a 3, PDGFR a/b a c-kit. V interim anal ze klinické studie fáze II byla zaznamenána vysoká klinická aktivita [58]. V ichni nemocní dostávali 800 mg/d p.o. pazopanibu prvních 12 t dnû, po této dobû byli nemocní se stabilizovan m onemocnûním randomizováni v pomûru 1 : 1 k pokraãování v léãbû pazopanibem nebo k podávání placeba. 67 % nemocn ch v této studii nebylo pfiedléãeno, u 33 % selhala jedna linie léãby (23 % cytokiny, 8 % bevacizumab, 2 % selhání obou léãebn ch reïimû). Pfii kontrole nezávislou komisí ve 12. t dnu byla zaznamenána parciální léãebná odpovûì u 40 % nemocn ch a 42 % onemocnûní bylo hodnoceno jako stabilizovaná (n = 60). Na základû této první anal zy bylo rozhodnuto o pfieru ení studie a v em nemocn m byla nabídnuta terapie pazopanibem. Mezi nejãastûj í neïádoucí úãinky patfiila elevace transamináz, prûjmy, únavnost a nauzea. Dal í randomizovaná studie s pazopanibem byla v souãasnosti ukonãena a oãekává se vyhodnocení v sledkû. Everolimus (RAD001) je perorální analog rapamycinu. Tento mtor inhibitor má obdobn úãinek jako temsirolimus. Na preklinick ch modelech byla demonstrována dávkovû závislá protinádorová aktivita a aditivní antiproliferaãní efekt na nádorov ch bunûãn ch liniích [59, 60]. Nádorová regrese byla dokumentována v klinick ch studiích fáze I/II u metastazujícího renálního karcinomu. V klinické studii fáze II u nemocn ch s pokroãil m renálním karcinomem bylo zaznamenáno 32 % objektivních léãebn ch odpovûdí. Léãba se ukazuje jako dobfie tolerovatelná, i kdyï byly zaznamenány závaïné neïádoucí úãinky vãetnû pneumonitidy a mukozitidy, dále pak koïní rash a metabolické abnormality [61]. V souãasnosti je everolimus porovnáván s placebem v mezinárodní klinické studii fáze III u nemocn ch s metastazujícím renálním karcinomem po selhání léãby sorafenibem, sunitinibem nebo obûma. AZD2171 je multikinázov inhibitor VEGFR-1 a 2, PDGFR-β, c-kit a Flt-4 (fms- -like tyrosine kinase-4), kter byl testován ve dvou klinick ch studiích [62]. Axitinib (AG ) je perorální multikinázov TKI proti VEGFR-1, VEGFR-2 a PDGFR-β. V klinické studii fáze II u 52 pacientû s pokroãil m cytokin refrakterním renálním karcinomem léãen ch axitinibem podávan m v ãtyfit denních cyklech v dávce 5 mg dvakrát dennû bylo dosaïeno 24 (46 %) parciálních objektivních léãebn ch odpovûdí [63]. Medián PFS nebyl dosaïen pfii 12 18mûsíãním sledování. Hypertenze stupnû 3/4 byla nejv znamnûj ím projevem toxicity. Tato nejzávaïnûj- í toxicita byla pozorována u 15 % nemocn ch. Nebyla zaznamenána neutropenie ani trombocytopenie stupnû > 1. V sledky klinické studie fáze II s axitinibem u nemocn ch se sorafenib-refrakterním renálním karcinomem byly téï publikovány [64]. Celkem bylo do studie zafiazeno 62 nemocn ch. V ichni nemocní byli pfiedléãeni sorafenibem a 9 z 62 nemocn ch bylo léãeno téï sunitinibem. Parciální léãeb- Přehledy-názory-diskuse Tab. 6 KARCINOM LEDVINY RANDOMIZOVANÉ KLINICKÉ STUDIE FÁZE III studie léãebná linie poãet pacientû experimentální rameno kontrolní rameno medián PFS medián OS Motzer [45] první 750 sunitinib IFN-α 11 vs. 5,1* mûs. NA Escudier [37] druhá 905 sorafenib placebo 24 vs. 12* t dnû 17,8 vs. 14,3 mûs. Escudier [57] první 649 bevacizumab + IFN IFN-α 10,2 vs. 5,4* mûs. NA Hudes [18] první (vysoké riziko) 626 temsirolimus** IFN-α 3,7 vs. 1,9* mûs. 10,9 vs. 7,3 mûs. * statisticky signifikantní; ** temsirolimus + IFN nemá signifikantní vliv na OS; OS doba pfieïití; PFS období bez progrese choroby; NA údaj není k dispozici Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny V15

14 Přehledy-názory-diskuse né odpovûdi bylo dosaïeno u 14 % nemocn ch a 36 % pacientû dosáhlo stabilizace choroby. S léãbou spojené neïádoucí úãinky stupnû 3/4 byly hypertenze (16 %), únavnost (14 %) a palmoplantární syndrom (14 %). NeÏádoucí úãinky byly zvládnutelné a nejvût ím problémem byla indukovaná hypertenze. Perifosin je víceterãov inhibitor se spektrem zásahové aktivity zahrnující Akt, MAP kinázu a c-jun N terminální kinázu (JNK). Perifosin mûïe zvy ovat protinádorovou aktivitu VEGFR, PDGFR a mtor inhibitorû [65]. Tab. 7 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY BIOLOGICKÉ LÉâBY RENÁLNÍCH KARCINOMÒ neïádoucí úãinky bevacizumab sunitinib sorafenib temsirolimus únavov syndrom rash + HF syndrom + + hypertenze prûjmy + + stomatitida + myelosuprese + metabolick syndrom + epistaxe/krvácení + proteinurie + HF syndrom palmoplantární erytrodysestezie (téï ne zcela správnû naz vaná hand-foot syndrom) Závûr U sorafenibu a sunitinibu byla poprvé prokázána klinická úãinnost v druhé linii léãby pacientû s cytokin refrakterním karcinomem ledviny. Vzhledem k neïádoucím úãinkûm léãby IL-2 a interferonem bylo dal- ím krokem ovûfiení úãinnosti v první linii léãby. Je vhodné pfiipomenout, Ïe vût ina studií zvolila jako kontrolní rameno léãbu interferonem α. IL-2 v monoterapii nebo v kombinaci nebyl pouïit v Ïádné ze studií fáze III. Klinické studie prokázaly postupnû úãinnost sunitinibu, sorafenibu a temsirolimu v léãbû první linie. Pouze studie s temsirolimem byla zamûfiena na nemocné v prognosticky nejménû pfiíznivé skupinû. Jako poslední byla ovûfiena úãinnost kombinované léãby bevacizumabem a IFN-α. Souhrn nejdûleïitûj ích studií fáze III uvádí tab. 6. Postavení vysokodávkovaného IL-2 v první linii zûstává otevfiené pfii známém riziku neïádoucích úãinkû a zároveà i pfii známé moïnosti dosáhnout dlouhotrvající kompletní remise, která se v ak t ká ménû neï 10 % nemocn ch [8, 23]. Jako pravdûpodobné se jeví vyuïití IL-2 v rûzn ch dávkovacích schématech v druhé linii systémové léãby. U biologické léãby je zajímavou otázkou sekvenãní aplikace, která je pravdûpodobná pfii nezkfiíïené rezistenci (napfi. sorafenib/sunitinib po bevacizumabu, sorafenib po sunitinibu atd.). Cílená molekulární léãba není bez neïádoucích úãinkû, které mají odli né spektrum ve srovnání s konvenãní chemoterapií. Srovnání neïádoucích úãinkû biologické léãby renálních karcinomû viz tab. 7. Jak vypl vá z mechanismu úãinku, je pravdûpodobnû nejvíce perspektivní cestou adjuvantní podání nov ch léãiv. U karcinomû ledviny do souãasné doby nebyl prokázán pfiínos jakékoliv adjuvantní léãby. Klinické studie s nov mi biologick mi léãivy jiï byly zahájeny. Pfievzato z Remedia 1/2008. Aktuální data k dané problematice byla zvefiejnûna na ASCO v ãervnu Literatura [1] Epidemiologie zhoubn ch nádorû v âeské republice. [2] Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA 1999; 281: [3] Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166: [4] Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst 2006; 98: [5] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2007; 57: [6] Boyiazdzis M, Bates S. Renal cell carcinoma. In Hematology-oncology therapy, ed, by M.M. Boyiadzis, P.F. Lebowitz, J.N. Frame, T. Fojo. McGraw Hill Medical Publishing Division, [7] Dvofiáãek J, Babjuk M, et al. Onkourologie, Praha, Galén a Nakladatelství Karolinum [8] Bukowski RM, Wood LS. Renal cell carcinoma: State of the art diagnosis and treatment. Clinical Oncology 2007; 10: [9] Schoffski P, Dumez H, Clement P, et al. Emerging role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of advanced renal cell cancer: a review Annals of Oncology 2006, 17: [10] Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1996; 335: [11] Maher ER, Yates JR, Harries R, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990; 77: [12] Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: [13] PetruÏelka L. Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny. Remedia 2007; 17: [14] Kim WY, Kaelin WG. Molecular pathways in renal cell carcinoma rationale for targeted therapy. Semin Oncol 2006; 33: [15] Gilbert SM, Murphy AM, Katz AE, et al. Reevaluation of TNM staging of renal cortical tumors: recurrence and survival for T1N0M0 and T3aN0M0 tumors are equivalent. Urology 2006; 68: [16] Mekhail TM, Abou-Jawde RM, Boumerhi G, et al. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 832. [17] Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: [18] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356; [19] NCCN Practice Guidelines in Oncology v [20] Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patiens with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: [21] Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, et al. Resection of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1998; 16: [22] Coppin C, et al. Cochrane Database Syst Rev [23] Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: [24] Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al. Outpatient subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha for metastatic renal cell cancer: five-year follow- -up of the Cytokine Working Group Study. Cancer J Sci Am 1997; 3: [25] Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: [26] McDermott DF, Regan MM, Clark JI, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: [27] Atkins M, Regan M, McDermott D, et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: [28] Karasarides M, Chiloeches A, Hayward R, et al. B-RAF is a therapeutic target in melanoma. Oncogene 2004; 23: [29] Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY exhibits broad spectrum oral antitumor V16 Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny

15 activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004; 64: [30] Ahmad T, Eisen T. Kinase inhibition with BAY in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 6388S 6392S. [31] PetruÏelka L. Sorafenib. Remedia 2007; 17: [32] Awada A, Hendlisz A, Gil T, et al. Phase I safety and pharmacokinetics of BAY administered for 21 days on/7 days off in patients with advanced, refractory solid tumours. Br J Cancer 2005; 92: [33] Clark JW, Eder JP, Ryan D, et al Safety and pharmacokinetics of the dual action raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, BAY , in patients with advanced, refractary solid tumors. Clin Cancer Res 2005 ;11: [34] Moore M, Hirte HW, Siu L, et al. Phase I study to determine the safety and pharmacokinetics of the novel Raf kinase and VEGFR inhibitor BAY , administered for 28 days on/7 days off in patients with advanced, refractory solid tumors. Ann Oncol 2005; 16: [35] Strumberg D, Richly H, Hilger RA, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the Novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY in patiens with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol 2005; 23: [36] Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: [37] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Treatment Approaches in Renal cancer Global Evaluation Trial (TARGETs): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of sorafenib, an oral multi-kinase inhibitor in advanced renal cell carcinoma. Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal- -Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: [38] Szczylik C, Temkov T, Staehler M, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: Final results. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25S: 241s. [39] Amato RJ, Harris P, Dalton M, et al. A phase II trial of intra-patient dose-escalated sorafenib in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (MRCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25S: 241s. [40] Dham A, Dudek AZ. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25S: 261s. [41] Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: Retrospective analysis in 90 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25S: 244s. [42] Abrams TJ, Lee LB, Murray LJ, et al. SU11248 inhibits kit and platelet-derived growth factor receptor {beta} in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 2003; 2: [43] O'Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, et al. SU11248 is a novel flt3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood 2003; 101: [44] Mendel DB, Laird AD, Xin X, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: Determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res 2003; 9: [45] Motzer RJ, Figlin RA, et al. Sunitinib versus interferon alfa as first line tretament of metastatic renal cell carcinoma: Updated results and analysis of prognostic factors. PASCO 2007; abstr [46] Yu Y, Sato JD. MAP kinases, phosphatidylinositol 3-kinase, and p70 S6 kinase mediate the mitogenic response of human endothelial cells to vascular endothelial growth factor. J Cell Physiol 1999;178: [47] Gibbons JJ, Discafani C, Peterson R. The effect of CCI-779, a novel macrolide anti-tumor agent, on growth of human tumor cells in vitro and in nude mouse xenografts in vivo (abstract 1000). Proc Am Assoc Cancer Res 1999; 40: [48] Hudson CC, Liu M, Chiang GG, et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 2002; 22: [49] Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: [50] Smith JW, Ko YJ, Dutcher J, et al. Update of a phase 1 study of intravenous CCI-779 given in combination with interferon-alpha to patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 385s (suppl; abstr. 4513). [51] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. A Phase III, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) or the combination of TEMSR with IFN in the treatment of first-line, poor-risk patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC). J Clin Oncol 2006; 24: 930s (suppl; abstr LBA4). [52] Gordon MS, Karbolin K, Talpaz M, et al. Phase I safety and pharmacokinetics study of recombinant anti-vascular endothelial growth factor in patiens with advanced cancer. J Clin Oncol 2001; 19: [53] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: [54] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl Med 2003; 349: [55] Bukowski RM, Kabbinavar F, Figlin RA, et al. Bevacizumab with or without erlotinib in metastatic renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24 (suppl.): 222s. Abstract [56] Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR, et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol 2005; 23: [57] Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A, et al. A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-α2a vs placebo/interferon-α2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma (abstract 3). J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 2s. [58] Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, et al. Pazopanib (GW786034) is active in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Interim results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Proc Am Soc Clin Oncol. 2007; 25S: 242s. Abstract [59] Boulay A, Zumstein-Mecker S, Stepha C, et al. Antitumor efficacy of intermittent treatment schedules with rapamycin derivative RAD001 correlates with prolonged inactivation of ribosomal protein S6 kinase 1 in peripheral blood mononuclear cells. Cancer Res 2004; 64: [60] Di Cosimo S, Matar P, Rojo F, et al. Schedule dependent effects of the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitory gefitinib in combination with the mammalian target of rapamycin (mtor) inhibitor everolimus (RAD001) (abstract 3074). Proc Am Soc Clin Oncol : 213s. [61] Jac J, Giessinger S, Khan M, et al. A phase II trial of RAD001 in patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (MRCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25S: 261s. Abstract [62] Rini B, Rixe O, Bukowski R, et al. AG , a multitarget tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates antitumor activity in a phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (abstract 4509). J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 380s. [63] Sridhar SS, Hotte SJ, Mackenzie MJ, et al. Phase II study of the angiogenesis inhibitor AZD2171 in first line, progressive, unresectable, advanced metastatic renal cell carcinoma (RCC): a trial of the PMH Phase II Consortium. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25S: 258s. Abstract [64] Rini BI, Wilding GT, Hudes G, et al. Axitinib (AG ; AG) in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (RCC) refractory to sorafenib (abstract 5032). J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 242s. [65] Stephenson J, Schreeder M, Waples J, et al. Perifosine (P), active as a single agent for renal cell carcinoma (RCC), now in phase I trials combined with tyrosine kinase inhibitors (TKI). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25S: 659s. Abstract Přehledy-názory-diskuse Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny V17

16 Sorafenib MUDr. Jiří Bartoš Oddûlení klinické onkologie, Krajská nemocnice Liberec Souhrn Bartoš J. Sorafenib. Remedia 2008; 18: Sorafenib je celosvětově prvním schváleným zástupcem cílené biologické léčby pokročilého renálního (mrcc) a hepatocelulárního (HCC) karcinomu. Za několik málo let prokázal svoji vysokou účinnost a bezpečnost nejen v rozsáhlém výzkumném programu, ale i v reálné klinické praxi. V současné době probíhá celá řada studií hodnotících sekvenční léčbu, možnou kombinaci sorafenibu s dalšími terapeutickými postupy a rovněž prosté zvýšení dávky. Sorafenib je též studován u dalších nádorových onemocnění, jako je např. nemalobuněčný karcinom plic, melanom, kolorektální karcinom. V celé paletě současné biologické léčby mrcc a HCC se sorafenib jeví jako nejlépe snášený, což je u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním dalším nesporným přínosem této perorální farmakoterapie. Klíčová slova: sorafenib renální karcinom hepatocelulární karcinom inhibitory tyrozinkinázy. Lékové profily Summary Bartoš J. Sorafenib. Remedia 2008; 18: Sorafenib is the first targeted biological therapy approved worldwide for metastatic renal cell carcinoma (mrcc) and hepatocellular carcinoma (HCC). Over a couple of years, it has proved highly effective and safe not only in extensive studies but also in clinical practice. A number of trials are currently underway to test sequence therapy, candidate combinations of sorafenib with other therapeutic options or sorafenib at increased dosage. Sorafenib is also studied in other cancers such as non-small cell lung carcinoma, melanoma and colorectal cancer. Sorafenib, an oral drug, currently appears to be the best tolerated biological therapy for mrcc and HCC and is of unquestionable benefit to patients with advanced cancer. Key words: sorafenib renal cell carcinoma hepatocellular carcinoma tyrosine kinase inhibitors. Farmakologická skupina Sorafenib je multikinázov inhibitor, kter má antiproliferaãní a antiangiogenní vlastnosti [1, 2]. ATC kód je L01XE05 [3]. Chemické a fyzikální vlastnosti Sorafenib je chemicky 4-(4-{3-[4-chlo- ro-3-(trifluoromethyl)fenyl]ureido}fenoxy)- -N 2 -methylpyridin-2-karboxamid. V tabletách pfiípravku je pfiítomen ve formû tosylátu (obr. 1). Sumární vzorec: C 21 H 16 ClF 3 N 4 O 3. C 7 H 8 O 3 S Molekulová hmotnost: 637,0 Sorafenib tosylát je bílá aï naïloutlá látka nerozpustná ve vodn ch roztocích, mírnû rozpustná v ethanolu a rozpustná v PEG 400. povrchu endoteliálních bunûk (resp. jejich intracelulárních kináz) a zvy uje mikrovaskulární permeabilitu pro plazmatické proteiny, indukci dûlení a migraci endoteliálních bunûk, ochranu endoteliálních bunûk pfied apoptózou a stárnutím [5 10]. Pfiedpoklad v voje sorafenibu pûvodnû smûfioval pouze k inhibici Raf serin/threonin kinázy (c-raf). Teprve pfii dal ím v zkumu byla prokázána jeho iroká multikinázová inhibiãní aktivita nejen k b-raf ( wild-type a V599E mutace), ale i k ERK fosforylaci v rûzn ch liniích nádorû. Bylo zji tûno, Ïe sorafenib inhibuje aktivaci (fosforylaci) kináz v celé MAPK signální dráze [11]. Navíc sorafenib dále prokazatelnû inhibuje tyrozinkinázy receptorû pro endoteliální rûstov faktor (VEGFR) 2 a 3, destiãkov rûstov faktor (PDGFR), fibroblastov rûstov faktor (FGFR-1), c-kit, Flt-3 a pro p38α, viz tab. 1 [11 17]. Sorafenib tedy ovlivàuje nejen proces nádorové angiogeneze, ale i vlastní nádorovou proliferaci (obr. 2), a zaujímá tak z pohledu duálního mechanismu úãinku unikátní postavení mezi ostatními pouïívan mi zástupci biologické léãby. Farmakokinetické vlastnosti Základní farmakokinetické parametry sorafenibu jsou pfiehlednû shrnuty v tab. 2 [18 20]. Mechanismus úãinku, farmakodynamika Mezi nejdûleïitûj í patofyziologické ãinitele nádorového onemocnûní patfií angiogeneze a samotná proliferace bunûk tumoru. Proliferace nádorov ch bunûk je z velké ãásti zaji Èována mitogenní signální cestou prostfiednictvím proteinkináz aktivovan ch mitogeny (MAPK). Klíãov m a prvním prvkem této cesty vedoucí k nádorovému bujení je pak Raf serin/threonin kináza [4]. V pfiípadû angiogeneze je povaïován za primární mediátor VEGF (vaskulární endoteliální rûstov faktor). VEGF úãinkuje prostfiednictvím VEGF receptorû (VEGFR) na C 21 H 16 ClF 3 N 4 O 3. C7 H 8 O 3 S m. h. 637,0 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec sorafenibu. Sorafenib V19

17 Lékové profily Absorpce Pfii perorálním podávání je sorafenib pomûrnû dobfie vstfiebáván, relativní biologická dostupnost ãiní %, maximální plazmatické koncentrace je dosa- Ïeno pfiibliïnû za 3 hodiny. Po podání tablet je stfiední relativní biologická dostupnost % v porovnání s perorálním roztokem. Podání spoleãnû s velmi tuãn m jídlem sniïuje jeho absorpci pfiibliïnû o 30 % ve srovnání s podáním nalaãno. Po pfiekroãení dávky 400 mg dvakrát dennû narûstají stfiední c max a AUC pomaleji neï pfiímou úmûrou. Distribuce In vitro se sorafenib váïe na lidské proteiny z 99,5 %. Opakované podávání sorafenibu po dobu 7 dní vedlo k 2,5 7násobné akumulaci ve srovnání s podáním jedné dávky. Ustáleného stavu dosahuje plazmatická hladina sorafenibu do 7 dní s tím, Ïe maximální stfiední koncentrace nedosahuje dvojnásobku údolní stfiední koncentrace. Metabolismus Sorafenib je metabolizován primárnû v játrech, kde podléhá oxidaãní pfiemûnû pomocí CYP3A4, stejnû jako glukuronidaci prostfiednictvím UGT1A9. Sorafenib tvofií pfiibliïnû % z analytû cirkulujících v krevní plazmû v ustáleném stavu. Bylo identifikováno 8 metabolitû sorafenibu, pfiitom pût z nich bylo detekováno v plazmû. Hlavní metabolit sorafenibu pfiítomn v plazmû, pyridin-n-oxid, vykazuje in vitro podobné vlastnosti jako sorafenib. Tento metabolit tvofií asi 9 16 % analytû v obûhu v ustáleném stavu. Poloãas eliminace sorafenibu je pfiibliïnû hodin. Exkrece Po perorálním podání 100 mg sorafenibu ve formû roztoku bylo 96 % dávky vylouãeno bûhem 14 dní, pfiitom se 77 % dávky vylouãilo stolicí a 19 % moãí ve formû glukuronidovan ch metabolitû. Nezmûnûn sorafenib, v mnoïství 51 % z dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moãi, coï naznaãuje, Ïe biliární exkrece nezmûnûné látky mûïe pfiispût k eliminaci sorafenibu. Léčivý přípravek obsahující sorafenib aktuálně dostupný v ČR. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Anal za demografick ch dat ukazuje, Ïe není Ïádn vztah mezi farmakokinetikou sorafenibu a vûkem (aï do 65 let), pohlavím nebo tûlesnou hmotností. Ve ãtyfiech klinick ch studiích fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientû s mírnou nebo stfiednû tûïkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientû s normální funkcí ledvin. Ve studii, která se zab vala klinickou farmakologií (jednotlivá dávka 400 mg sorafenibu), nebyla pozorována souvislost mezi expozicí sorafenibu a renální funkcí u subjektû s normální renální funkcí a u subjektû s mírn m, stfiednû tûïk m nebo tûïk m renálním postiïením. Nejsou k dispozici Ïádné údaje o farmakokinetice sorafenibu u dialyzovan ch pacientû. U pacientû s hepatocelulárním karcinomem s mírnou nebo stfiednû tûïkou Tab. 1 SELEKTIVITA SORAFENIBU K JEDNOTLIV M KINÁZÁM typ kinázy c-raf 6 b-raf, wild-type 22 b-raf mutantní, V599E 38 VEGFR-2 90 mvegfr-2 6 mvegfr-3 12 mpdgfr-β 57 Flt-3 58 c-kit 68 P38 38 FGFR poruchou funkce jater byly hodnoty expozice sorafenibu srovnatelné a v rozmezí hodnot pozorovan ch u pacientû bez poruchy funkce jater. Nejsou k dispozici Ïádné údaje t kající se pacientû s tûïkou poruchou funkce jater (stupeà C dle Childovy- -Pughovy klasifikace). Sorafenib je pfieváïnû eliminován játry a expozice mûïe b t u tûchto pacientû zv ena [18]. IC 50 (nmol/l) EGFR, HER-2, ERK1, MEK1, IGFR-1, c-met, c-yes, PKB, PKA, cdk1/cyklin B, PKCα, PKCγ, pim-1 > cdk cyklin-dependentní kináza (cyclin-dependent kinase); EGFR receptor pro epidermální rûstov faktor (epidermal growth factor receptor); ERK kináza regulovaná extracelulárním signálem (extracellular signal-regulated kinase); FGFR-1 receptor 1 pro fibroblastov rûstov faktor (fibroblast growth factor receptor-1); HER-2 receptor 2 pro lidsk epidermální rûstov faktor (human epidermal growth factor receptor 2); IC 50 koncentrace sorafenibu, která inhibuje kinázovou aktivitu o 50 %; IGFR receptor pro inzulinu podobn rûstov faktor (insulin-like growth factor receptor); mpdgfr my í receptor pro destiãkov rûstov faktor (mouse platelet-derived growth factor receptor); PKA proteinkináza A (protein kinase A); PKB proteinkináza B (protein kinase B); PKC proteinkináza C (protein kinase C); m my í; MEK1 mitogeny aktivovaná proteinkináza 1 (mitogen-activated protein kinase 1); VEGFR receptor pro vaskulární endoteliální rûstov faktor (vascular endothelial growth factor receptor) podle [16, 17] Rini, 2006; Beeram, et al., 2005 V20 Sorafenib

18 Klinické zku enosti Preklinické sledování Sorafenib byl vyvinut jako inhibitor Raf-1 (c-raf) vysoce úãinn in vitro. Následnû pak byl objeven v e zmiàovan úãinek na wild-type b-raf, b-raf V599E mutaci (v souãasné dobû naz ván b-raf V600E), VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- -β, RET tyrozinkinázy, c-kit a Flt-3 receptorové tyrozinkinázy. V preklinick ch testech byl podrobnû popsán nejen mechanismus úãinku sorafenibu a jeho primární vliv na potenciální klinické ukazatele, jako je inhibice bunûãného rûstu a indukce apoptózy, ale rovnûï byl demonstrován vliv na zmen ení nádorové hmoty i na inhibici neovaskularizace na zvífiecích modelech nádorû ledvin, prsu, pankreatu, stfiev, ovarií a plic (nemalobunûãn plicní karcinom) [11, 21]. Studie fáze I Klinické studie fáze I hodnotily bezpeãnost (maximální tolerovanou dávku), optimální schéma léãby a farmakokinetiku sorafenibu u 173 pacientû s rûzn mi typy solidních nádorov ch onemocnûní. Rozpûtí hledané optimální dávky bylo od 50 mg kaïd ch 5 dní do 800 mg 2krát dennû [19, 20, 22, 23]. Jako optimální dávkování z hlediska bezpeãnosti bylo zvoleno podávání 400 mg 2krát dennû. Vzhledem k pfiíznivému bezpeãnostnímu profilu bylo zhodnoceno, Ïe není tfieba pfieru ovat terapii v cyklech a sorafenib je moïno podávat kontinuálnû. Incidence závaïn ch neïádoucích pfiíhod sice narûstala s dávkou od 400 mg podávan ch 2krát dennû (14,6 %) pfies 600 mg 2krát dennû (22,5 %) do 800 mg 2krát dennû (30,8 %), pfiesto recentní data ze studií fáze II ukazují na v raznû se zvy- ující úãinnost s dávkou aï 800 mg 2krát dennû, která je tolerována vysok m procentem (~ 80 %) pacientû [24, 25]. Z hlediska úãinnosti (dle kritérií RECIST) bylo hodnoceno 11 pacientû s mrcc. Jeden pacient dosáhl ãásteãné odpovûdi trvající 104 dní a dal í 2 pacienti zaznamenali stabilizaci onemocnûní trvající déle neï 2 roky [19, 20, 22]. Studie fáze II klinického hodnocení Ve studiích fáze I bylo zji tûno, Ïe sorafenib má primárnû v znamn vliv na stabilizaci onemocnûní. Na základû této skuteãnosti bylo rozhodnuto hodnotit jeho úãinnost v randomizované studii fáze II s pfieru ením léãby randomized discontinuation trial (RDT). Design studie spoãí- Lékové profily Obr. 2 Zjednodušené schéma mechanismu účinku sorafenibu. Sorafenib ovlivňuje jak proces nádorové angiogeneze (inhibice tyrozinkinázy receptorů pro VEGF a PDGF a inhibice signální cesty Raf/MEK/ERK těchto receptorů), tak i vlastní nádorovou proliferaci (inhibice tyrozinkináz receptorů Flt-3 a c-kit a inhibice Raf signální cesty Raf/MEK/ERK těchto receptorů). VEGF vaskulární endoteliální růstový faktor; PDGF destičkový růstový faktor; EGF epidermální růstový faktor; PDGFR receptor pro PDGF; VEGFR receptor pro VEGF Sorafenib V21

19 Lékové profily Tab. 2 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY SORAFENIBU biologická dostupnost F (%) maximální plazmatická koncentrace c max po dávce 400 mg 2krát dennû (mg/l) 9,35 9,9 ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) ~3 vazba na plazmatické proteiny (%) 99,5 plocha pod kfiivkou sérové koncentrace AUC pfii podání 400 mg 2krát dennû (mg. h/l) 71,7 metabolismus indukce hepatálních enzymû eliminaãní poloãas t 1/2 (h) exkrece (%) podle [18 20] SPC Nexavar, 2007; Awada, et al., 2005; Strumberg, et al., 2005 val v úvodní fázi, kdy byli v ichni pacienti léãeni sorafenibem po dobu 12 t dnû a ti, ktefií dosáhli stabilizace onemocnûní, byli následnû randomizováni do skupiny uïívající sorafenib nebo do skupiny dostávající placebo. Pacienti, ktefií dosáhli zmen- ení nádoru o více neï 25 %, pokraãovali v léãbû sorafenibem v otevfiené fázi studie. V RDT multicentrické studii byla poprvé doloïena úãinnost sorafenibu u metastazujícího karcinomu ledviny [26 28]. Do studie bylo zafiazeno celkem 202 nemocn ch, kter m byl podáván sorafenib ve standardní dávce 400 mg 2krát dennû. Primárním cílov m ukazatelem bylo procento pacientû bez progrese po 24 t dnech léãby. Po 12 t dnech léãby zaznamenalo 25% zmen ení nádoru 73 nemocn ch (36 %). Po 24 t dnech terapie bylo bez progrese 50 % pacientû v rameni se sorafenibem a 18 % v rameni s placebem (p = 0,0077). Doba do progrese onemocnûní (PFS, progression-free survival) byla 24 t dnû v léãené skupinû a 6 t dnû v placebové skupinû (p = 0,087). Studie fáze III klinického hodnocení Studie TARGET je dosud nejvût í provedenou studií s cílenou biologickou léãbou (n = 903) u mrcc [29, 30]. V ichni nemocní byli PS < 1 (performance status, v konnostní stav pacienta) a u 56 % byla provedena nefrektomie. Vût ina nemocn ch dostala sorafenib ve druhé linii léãby (56 %) anebo ve tfietí linii léãby (34 %). Primárním endpointem bylo celkové pfieïití (OS), sekundárním ukazatelem pfieïití bez progrese (PFS). Sorafenib (400 mg 2krát dennû) prokázal v znamnû vy í úãinek na PFS oproti placebu (25 vs. 12 t dnû, HR = 0,48; 95% CI 0,32 0,73) a sníïil úmrtnost ve srovnání s placebem o 39 % (95% CI CYP3A4, UGT1A9 ne 77 stolice, 19 moã 0,54 0,94; p = 0,02). Parciální objektivní léãebné odpovûdi bylo dosaïeno u 10 % nemocn ch léãen ch sorafenibem (2 % pfii podávání placeba, p < 0,001). Celkovû sorafenib prodlouïil v porovnání s placebem stfiední dobu pfieïití o 23 %; 19,3 vs. 15,9 mûsíce (HR = 0,77; 95% CI 0,63 0,95; p = 0,02). Uvedená anal za pfieïití byla provedena 6 mûsícû po pfievedení (crossover) poloviny pacientû z placebové skupiny na léãbu sorafenibem, coï navíc mohlo nepfiíznivû zkreslit v sledek v neprospûch sorafenibu [31]. V rámci studie TAR- GET bylo téï provedeno validizované vyhodnocení kvality Ïivota (QoL) a bylo zji - tûno, Ïe sorafenib ve srovnání s placebem nemá negativní vliv na QoL (mûfieno dle FKSI, FACT-G metodologie), naopak prokazuje pozitivní úãinek na vybrané parametry QoL u nemocn ch s mrcc: uïívání si Ïivota (p = 0,0219), ka el (p < 0,0001), krat í dech (p < 0,0312), obavy ze zhor- ení zdravotního stavu (p = 0,0009), zatí- Ïení horeãkou (p = 0,0016) [32]. Studie ARCCS (The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib) a EU-ARCCS jsou rozsáhlá otevfiená sledování fáze III provedená v USA a v Evropû, která pfiinesla unikátní poznatky o úãinku sorafenibu v prostfiedí skuteãného Ïivota. Do studií byli zavzati pacienti s mrcc, ktefií se nemohli zúãastnit jin ch sledování se sorafenibem a zároveà jim tak byla umoïnûna léãba touto biologickou terapií je tû pfied její registrací. Do studie EU-ARCCS bylo zahrnuto 1155 pacientû (25 % Ïen) s pokroãil m karcinomem ledviny, neúspû nou více neï jednou pfiedchozí systémovou terapií nebo byla-li indikace k léãbû cytokiny pro nû nevhodná. Z celkového poãtu mûlo 85 % pacientû ECOG PS 0 1, ECOG PS 2 pak mûlo 15 % nemocn ch. Histologicky pfievládal svûtlobunûãn typ karcinomu (75 %), papilární typ byl pfiítomen u 10 % pacientû a sarkomatoidní u 5 % nemocn ch. Nefrektomii prodûlalo 90 % pacientû a 28 % pacientû nemûlo v anamnéze pfiedchozí protinádorovou systémovou farmakoterapii. Klinick benefit z léãby (CR + PR + SD 8 t dnû; CR complete response, úplná léãebná odpovûì; PR partial response, ãásteãná léãebná odpovûì; SD stable disease, stabilizace onemocnûní) zaznamenalo 72,8 % pacientû a léãba byla pfiínosem pro v echny podskupiny pacientû bez ohledu na vûk, v konnostní stav, histologii, místo metastáz a pfiedchozí terapii. Medián PFS byl 6,8 mûsíce (95% CI 6,2 7,5 mûsíce). Byla zaznamenána vysoká kontrola onemocnûní i u pacientû s pfiedchozí terapií sunitinibem (n = 62) a bevacizumabem (n = 39), a to ve v i 51,6 % a 71,8 % [33]. Data z USA nabízí studie ARCCS, do které bylo zahrnuto 2502 pacientû star- ích 15 let s neresekovateln m, rekurentním nebo pokroãil m RCC, s ECOG PS 0 2, s mozkov mi metastázami nebo bez nich, léãen ch v 1. nebo ve 2. a dal í linii sorafenibem. Klinick pfiínos z léãby byl pfiítomen u 84 % pacientû a opût se v raznû neli il u rûzn ch podskupin bez ohledu na linii léãby, vûk ãi histologii [34]. Ojedinûlá data byla zaznamenána i u kohorty pacientû s mozkov mi metastázami: ãásteãná odpovûì byla zaznamenána u 2 % a stabilizace onemocnûní u 70 % subjektû hodnocení [35]. Renální karcinom 1. linie léčby Ve studii TARGET (n = 903) [29] byla sledována v znamná podskupina (n = 161) pacientû bez pfiedchozí léãby cytokiny. Sorafenib prokázal vyznamnû vy í úãinek na PFS v porovnání s placebem (25 vs. 12 t dnû, HR = 0,48; 95% CI 0,32 0,73). Statisticky v znamn profit z léãby byl zaznamenán i u skupiny pacientû s dobrou a stfiední prognózou dle MSKCC. Na základû subanal zy studie TARGET registrovala FDA sorafenib jako první lék cílené biologické léãby v 1. linii mrcc [36]. Ve v e zmiàované multicentrické randomizované klinické studii fáze II oznaãované jako RDT [26] (n = 202) bylo 32 pacientû léãeno v 1. linii. Medián PFS byl u této skupiny v délce 40 t dnû, u skupiny 17 pacientû zahrnut ch do open-label fáze pak trval dokonce 64 t dnû. Kontrola onemocnûní (disease control rate, DCR = CR + PR + SD) byla zaznamenána u 75 % pacientû [37]. V jiné studii fáze II klinického hodnocení byl sorafenib podáván v 1. linii pacientûm s mrcc (n = 26) a ECOG PS 0 1, pro které byla terapie zaloïená na cytokinech nevhodná. Klinick benefit (CR + PR + SD) byl zaznamenán u 68 % pacientû. Sorafenib byl dobfie tolerován [38]. V22 Sorafenib

20 Lékové profily Dal í studie fáze II hodnotila úãinek sorafenibu ve srovnání s interferonem α (IFN-α) u 189 pacientû s mrcc v 1. linii léãby. Kontrola onemocnûní byla zaznamenána u 79 % pacientû léãen ch sorafenibem v porovnání se 64 % pacientû léãen ch IFN. Medián PFS byl 5,7 mûsíce (CI 5,0 7,4) pro sorafenib a 5,6 mûsíce pro IFN (CI 3,7 7,4); 50 pacientû, u kter ch do lo k progresi po léãbû IFN, bylo pfievedeno na léãbu sorafenibem. U této skupiny byl zaznamenán PFS 5,3 mûsíce (CI 3,6 6,1). Skupinû, u níï do lo pfii léãbû sorafenibem k progresi onemocnûní (n = 44), byla zv ena dávka na 600 mg 2krát dennû a PFS byl zaznamenán ve v i 3,6 mûsíce (CI 1,9 5,3). Terapie sorafenibem vykazovala dobr bezpeãnostní profil a pacienti léãení tímto pfiípravkem mûli signifikantnû lep í kvalitu Ïivota (FKSI, p = 0,015) ve srovnání s IFN [25, 39]. Ve studii ARCCS byl sorafenib v 1. linii léãby podáván 1239 pacientûm. Kontrola onemocnûní byla zaznamenána u 83 % nemocn ch (CR 0,1 %, PR 4,1 %, SD 78,8 %); PFS dosáhl 35,1 t dne (95% CI 32,7 41,9). Z neïádoucích úãinkû stupnû 3 aï 4 byly zji tûny: palmoplantární syndrom (7,7 %), únava (4,7 %), hypertenze (3,8 %), zarudnutí/deskvamace (5,2 %), dehydratace (2,9 %), prûjem a dyspnoe (2,6 %). Sorafenib byl dobfie tolerován [40]. V otevfieném sledování EU-ARCCS bylo zafiazeno 281 pacientû bez pfiedchozí terapie (1. linie léãby); DCR dosáhlo 71 % pacientû [33, 41]. Dal í studie fáze II zab vající se kombinací terapie IFN a standardní dávkou sorafenibu (400 mg 2krát dennû) probûhla u pacientû (n = 50) v 1. linii léãby. Jedna skupina byla randomizována k monoterapii sorafenibem, druhá skupina byla léãena sorafenibem + IFN 0,5 MIU 2krát dennû s.c. V sledky ve skupinû s monoterapií sorafenibem byly: CR 4 %, PR 28 %, SD 56 %, PD (progrese onemocnûní) 12 %, PFS 9,3 mûsíce [42]. Stále probíhající studie (1. linie léãby) fáze II u 63 pacientû s mrcc bez pfiedchozí farmakoterapie obsahuje 2 ramena léãby: v prvním rameni dostávají pacienti sorafenib 400 mg 2krát dennû + IFN 9 MIU 3krát t dnû, ve druhém rameni sorafenib 400 mg 2krát dennû + IFN 3 MIU 5krát t dnû. PFS zatím nebyl dosaïen. Slibné v sledky ov em napovídá DCR: první rameno 58,1 % (95% CI 40,7 75,5), druhé rameno 75,0 % (95% CI 60,0 90,0; p = ns) [43]. Sorafenib prokázal úãinnost v 1. linii léãby v klinick ch studiích u témûfi 1800 pacientû s mrcc, z léãby mûli v razn prospûch i pacienti s dobrou a stfiední prognózou (dle kritérií MSKCC). Sekvenční terapie MoÏnost sekvenãního podání inhibitorû tyrozinkinázy sorafenibu a sunitinibu byla provûfiována ve dvou men ích studiích. V první studii bylo 37 pacientû (29 muïû, 8 Ïen) s pokroãil m karcinomem ledvin rozdûleno do dvou skupin, z nichï první byla léãena sorafenibem (n = 23) a druhá sunitinibem (n = 14). Léãba trvala do progrese onemocnûní nebo do neakceptovatelné toxicity a poté byli pacienti v kaïdém z ramen reciproãnû pfievedeni na léãbu druh m pfiípravkem. DosaÏen medián délky kontroly onemocnûní byl v rameni sorafenib sunitinib 42 t dnû a v rameni sunitinib sorafenib 30,5 t dne [44]. Druhá studie retrospektivnû sledovala 90 nemocn ch s mrcc ve 4 centrech. V ichni pacienti dostali sekvenãní léãbu sorafenibem a sunitinibem, 68 pacientû dostalo v první linii sorafenib a 22 jich bylo Tab. 3 ÚâINNOST SEKVENâNÍ LÉâBY INHIBITORY TYROZINKINÁZY U MRCCI sorafenib sunitinib medián OS (t dny) nebylo dosaïeno 70 sunitinib sorafenib sorafenib sunitinib sunitinib sorafenib medián PFS (t dny) ãásteãná odpovûì 11 (16)* 10 (15) 5 (23) 2 (9) stabilní onemocnûní 45 (66) 35 (51) 12 (54) 12 (55) progrese onemocnûní 10 (15) 17 (25) 5 (23) 8 (36) nehodnoceno 2 (3) 6 (9) prûmûrné trvání (t dny) * poãet pacientû, v závorce procenta z celkového poãtu pacientû; OS celkové pfieïití; PFS doba do progrese onemocnûní podle [45] Sablin, et al., 2007 nejprve léãeno sunitinibem. DosaÏen medián PFS byl v rameni sorafenib sunitinib 51 t dnû a v rameni sunitinib sorafenib 39 t dnû. Medián celkového pfieïití byl ve skupinû sunitinib sorafenib 70 t dnû, ve skupinû sorafenib sunitinib v dobû anal zy nebyl dosaïen, viz tab. 3 [45]. Uvedená data ukazují na absenci zkfií- Ïené rezistence sorafenibu a sunitinibu, a tudíï podporují sekvenãní podávání obou inhibitorû tyrozinkinázy u nemocn ch s mrcc. Jako v hodnûj í se jeví podání sorafenibu následované podáním sunitinibu [44]. K pfiesnému urãení optimální sekvence bude ov em zapotfiebí vût ích prospektivních randomizovan ch kontrolovan ch studií. Vertikální kombinace ovlivnění VEGF na více úrovních Duální VEGF inhibici vyhodnocovala pilotní studie fáze I/II, která ovûfiovala úãinnost léãby kombinací sorafenib + bevacizumab u 46 pacientû s pokroãil m karcinomem ledviny. U 89 % pacientû bylo zaznamenáno zmen ení nádoru. Jako optimální dávka se ukazuje 5 mg/kg bevacizumabu podan ch jednou za 2 t dny a 200 mg sorafenibu jednou dennû [46, 47]. V souãasnosti téï probíhají u pacientû s mrcc studie fáze II srovnávající úãinnost kombinací bevacizumab + sorafenib vs. bevacizumab + temsirolimus vs. sorafenib + temsirolimus vs. bevacizumab v monoterapii; studie ECOG E2804 (BeST) [48] a studie fáze III bevacizumab + IFN vs. bevacizumab + temsirolimus [49]. Eskalace dávky Zhodnotit úãinek sorafenibu v závislosti na v i podané dávky mûla za cíl studie fáze II u 44 pacientû se svûtlobunûãn m mrcc. Nemocní dostávali sorafenib v poãáteãní dávce 400 mg 2krát dennû zvy ované dle sná enlivosti ve 4t denních cyklech na 600 mg 2krát dennû a následnû aï na 800 mg 2krát dennû. Celkem 91 % pacientû bylo moïno zv it dávku na 1200 mg/den nebo 1600 mg/den a 78 % tolerovalo dávku 1600 mg/den. PFS byl zaznamenán ve v i 8,4+ mûsíce a OS 11,5+ mûsíce. Úplná odpovûì na léãbu byla zaznamenána u 7 pacientû (16 %) a 52 % nemocn ch mûlo PR nebo CR. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky byly hypofosfatémie, koïní reakce na rukou a nohou, anémie, prûjem a únava. Autofii studie obecnû hodnotili sná enlivost sorafenibu jako dobrou [24, 50]. Zvy ováním dávky se zab vala i studie fáze II srovnávající sorafenib a INF-α (n = 189). U 44 z 97 pacientû byla po progresi zv ena dávka sorafenibu na 600 mg 2krát dennû a byla zaznamenána dal í aditivní stabilizace onemocnûní (PFS = 3,6 mûsíce, CI 1,9 5,3 mûsíce) [25]. V24 Sorafenib