BOLEST, KOUØENÍ A NIKOTIN

Transkript

1 BOLEST, KOUØENÍ A NIKOTIN PAIN, SMOKING AND NICOTINE IVAN VRBA 1,2, FUAD LOTH ALRADHI 2, DRAHOSLAVA HRUBÁ 2 1 Nemocnice Na Homolce, ARO, Praha 2 MU, Lékaøská fakulta, Ústav preventivního lékaøství, Brno SOUHRN Aèkoliv bolest i kouøení jsou velmi bìžné a celosvìtovì rozšíøené, je stále dost málo známo o jejich vztahu. Dosavadní poznatky nasvìdèují tomu, že kuøáci mají èastìjší výskyt bolestí jak chronických (zejména myoskeletálních), tak akutních v pooperaèním období. U aktivních kuøákù byly nalezeny vztahy mezi dávkou (poètem dennì vykouøených cigaret a dobou kouøení), zaèátkem pravidelného kouøení v mladším vìku a výskytem bolesti. Výskyt bolesti byl dokonce signifikantnì vyšší i pøi expozici nekuøákù i kuøákù pasivnímu kouøení. V kontrastu s epidemiologickými studiemi, experimentální i klinické studie vìtšinou prokázaly analgetický úèinek pøi podání samotného nikotinu. Nìkteré klinické studie potvrdily, že pøípravky náhradní nikotinové terapie, které se bìžnì používají pro mírnìní abstinenèních pøíznakù pøi odvykání kouøení, mají analgetické úèinky a snižují spotøebu opioidních analgetik pøi léèbì pooperaèních bolestí. V souèasné dobì však není ještì možné doporuèit rutinní užívání nikotinu k pooperaèní léèbì bolesti. Pro pøípadné širší terapeutické využití nikotinu v léèbì pooperaèní bolesti je tøeba ještì podrobnìji studovat rozdíly mezi kuøáky a nekuøáky, muži a ženami, souvislosti mezi dávkou a úèinkem, rychlostí distribuce (rychlá versus pomalá) a další ovlivòující faktory. Klíèová slova: pooperaèní bolest, kouøení, nikotin, nikotinová léèba, odvykání kouøení SUMMARY Although both pain and smoking are very common and worldwide prevalent, we have only a little information about their relationship. Present knowledge indicates the higher frequency and intensity of both chronic (namely musculosceletal) and acute (postoperative) pain among smokers. A dose-response relationships (according to number of daily smoking cigarettes and years of smoking), an earlier smoking debut, and frequency of pain were described. Even exposure of both non-smokers and smokers to passive smoking was associated with significant increasing of pain frequency. In contrast to the epidemiology, experimental and clinical studies described the analgetic effect of treatment by single nicotin. Some clinical studies indicated that products of nicotin replacement therapy used for moderating withdrawal symptoms during smoking cessation had analgetic effects and decreased the amount of opioids in post-operative analgesic treatment. Presently, the routine treatment of post-operative pain by nicotine cannot be recommended. Before the possible using of nicotine for post-operative pain treatment it is necessary to study in more detail the differences between smokers and non-smokers, men and women, associations between dose and effect, speed of distribution (fast vs. slow) and other affecting factors. Key words: postoperative pain, smoking, nicotine, nicotine treatment, smoking cessation Úvod Kouøení tabáku je spojeno se vznikem rùzných onemocnìní, vèetnì nádorových. Kouøení je významný rizikový faktor pro vznik nádoru plic, jícnu a nádorù ústní dutiny (pharyngu a laryngu), kardiovaskulárních onemocnìní, chronické obstrukèní plicní choroby, osteoporózy, katarakty a pro nárùst komplikací v tìhotenství (Keating a Lyseng-Wiliamson, 2010). Kouøení je velký celosvìtový zdravotní, sociální i ekonomický problém. Aèkoliv prevalence kouøení v mnohých vyvinutých státech klesá, v rozvojových zemích naopak narùstá poèet kuøákù a stává se velkou zdravotní i finanèní zátìží pro zdravotní systém a celou spoleènost. V roce 2000 zemøelo na následky kouøení pøedèasnì 4,83 milionù lidí, zejména na kardiovaskulární onemocnìní, chronickou obstrukèní chorobu plic a plicní nádory (Ezzati a Lopez 2004). U kouøení cigaret vzniká velké množství rùzných volných radikálù, zvláštì peroxidy, alkoxylové a alkylové radikály a volné hydroxylové radikály. Kouøení poškozuje intracelulární antioxidaèní rovnováhu, snižuje hladinu glutathionu, kyseliny askorbové, glutathion peroxidázy a katalázy. Volné radikály oxidují a mutují kyselinu desoxyribonukleovou, což zvyšuje výskyt nádorových onemocnìní. Volné radikály a reaktivní kyslíkové radikály snižují fertilitu spermatozoí, mohou poškodit vývoj fétu, podporují vznik neurologických a psychiatrických onemocnìní a vyvolávají bolest (Holeèek a Rokyta, 2008). Cigaretový kouø je smìsí až 5000 rùzných chemických látek, z nichž je nejvíce studován nikotin, mimo jiné i vzhledem k tomu, že je užíván k tlumení abstinenèních pøíznakù u závislých kuøákù odvykajících kouøení. Nikotin je psychoaktivní komponenta cigaretového kouøe, která stimuluje centrální nikotinové (acetylcholinové) recep- BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 163

2 tory. Tyto receptory hrají urèitou roli v ovlivnìní bolesti v rùzných èástech centrálního nervového systému, což bylo prokázáno v rùzných bolestivých modelech (Chen a Pan, 2001). Vztahy mezi bolestí a kouøením epidemiologické studie Nikotin má rùzné psychofyziologické úèinky u lidí (Miyazaki et al., 2009). Aèkoliv jak bolest, tak i kouøení jsou velmi bìžné a celosvìtovì rozšíøené, je stále dost málo známo o jejich vztahu. To, že urèité souvislosti existují, vychází i z dlouhodobì prokázaných vztahù mezi nikotinovou závislostí a závislostí na alkoholu, depresemi a úzkostnými stavy (2009). Tyto psychogenní a psychiatrické poruchy bývají provázeny bolestí (Katona et al., 2005). Je známé, že bolest má úzký vztah k depresivním a úzkostným onemocnìním a stavùm závislosti na lécích. Dalším ukazatelem vztahu mezi závislostí na nikotinu a bolestí je, že u abstinenèních pøíznakù pøi odvykání od závislosti na nikotinu se objevuje bolest, napø. bolest hlavy a hrudníku. Vztah je závislý na velikosti dávky nikotinu, má spoleènou biologickou podstatu a opioidní peptidy hrají v tomto vztahu významnou roli (Berrendero et al., 2005). Bylo zjištìno, že souèasní silní kuøáci mají vìtší rozsah bolesti a vìtší intenzitu bolesti ve srovnání s nekuøáky (Goldberg et al., 2000; Palmer et al., 2003; John et al., 2006 a, b; Pisinger et al., 2010). U nikotinu byl opakovanì prokázán analgetický efekt (Flood a Daniel, 2004). Bylo zjištìno analgetické spolupùsobení morfinu a nikotinu. Morfin aktivuje descendentní inhibièní systém, což zvyšuje uvolòování endogenního acetylcholinu v míše a tím vzniká analgetický efekt aktivací muskarinových a nikotinových receptorù (Chen a Pan, 2001). Campbell et al. (2006) zjistil, že kombinace alkoholu a nikotinu má synergický antinociceptivní úèinek, který je alespoò èásteènì zprostøedkován endogenním opioidním systémem a aktivací μ receptorù. Tyto nálezy podporují závìr, že kouøení zvyšuje vnímání bolesti u jinak zdravé populace. Mladší kuøáci mají silnìjší bolest než srovnatelní vìkovì starší kuøáci (Daniel et al., 2009). Naopak analgetický úèinek nikotinu asi závisí na dávce, u silných kuøákù je výraznìjší než u slabších kuøákù. Studie Johna s kol. z roku 2009 na více než 4000 kuøácích prokázala, že teprve kouøení 20 a více cigaret dennì prokazatelnì pùsobí analgeticky. I další studie se zabývaly otázkami, zda jsou rozdíly mezi kuøáky a nekuøáky ve frekvenci symptomù bolesti a v subjektivním vnímání pocitù bolesti. Tyto studie popisují vyšší frekvenci a intenzitu bolesti s potøebou užívání vyššího množství opioidních analgetik u kuøákù (Weingarten et al., 2008; Daniel et al., 2009). Studie, zahrnující více než 4000 dospìlých respondentù (18 64 let), našla statisticky významnì èastìjší výskyt bolestí u závislých kuøákù než u kuøákù, kteøí nemìli diagnostikovanou závislost na kouøení (odds ratio-pomìr šancí /OR/ 4,2 95 %, confidence interval interval spolehlivosti /CI/ 2,0 9,0) a také u kuøákù, kteøí mìli 4 a více abstinenèních pøíznakù v porovnání s kuøáky, u nichž se abstinenèní pøíznaky nevyskytovaly (OR 3,6 95 %, CI 1,5 8,7) (John et al., 2009). Jsou však i studie, které naopak žádné rozdíly ve vnímání bolesti mezi kuøáky a nekuøáky nenašly (Olson et al., 2009; Brattwall et al., 2010). Jedna z nejnovìjších publikací popisuje výsledky randomizované populaèní studie v Dánsku, Inter99, zahrnující témìø 6800 osob støedního vìku (30 60 let). Její autoøi hodnotili frekvenci a intenzitu bolesti na 6 rùzných místech tìla u nikdy nekouøících osob, bývalých, obèasných a stávajících kuøákù a kromì toho i u osob rùznì exponovaných pasivnímu kouøení (Pisinger et al., 2010). Po standardizaci vzdìlání, profese, rodinného stavu a body mass indexu našli velmi významné asociace: nejnižší intenzitu a frekvenci bolesti udávali nekuøáci; u bývalých, obèasných i stávajících kuøákù byly bolesti signifikantnì èastìjší; frekvence bolesti u kuøákù významnì souvisela s dávkou, mìøenou jak množstvím cigaret vykouøených za den, tak s poètem krabièek vykouøených za život; vyšší frekvence bolesti se vyskytovala také u tìch kuøákù, kteøí zaèali kouøit v mladším vìku, v porovnání s tìmi, kteøí zaèali pozdìji; frekvence bolesti rovnìž souvisela s expozicí pasivnímu kouøení: u nekuøákù byla signifikantnì vyšší u tìch, kteøí byli dennì minimálnì 5 hodin v zakouøeném prostøedí, u kuøákù byly statisticky významné rozdíly už po hodinové expozici. Výsledky této velmi preciznì pojaté studie ukazují na vysokou pravdìpodobnost kauzálních vztahù mezi kouøením a bolestí. Bolest a myoskeletální onemocnìní Z epidemiologických studií vyplývá, že kouøení cigaret souvisí s výskytem bolestivých myoskeletálních onemocnìní (John et al., 2006a). Již do roku 2000 bylo publikováno minimálnì 40 epidemiologických studií, které dávaly do souvislosti kouøení cigaret a nespecifické bolesti zad a i další onemocnìní zad (Goldberg et al., 2000). Kuøáci používají analgetickou terapii daleko èastìji než nekuøáci (John et al., 2006). U kuøákù nacházíme tìžší onemocnìní zad, nižší kvalitu života podle dotazníku SF-36 a nižší funkèní aktivitu než u nekuøákù. Souèasní i bývalí kuøáci mají vìtší výskyt bolestí zad než nekuøáci a tyto bolesti jsou významnìjší u dospívajících než u dospìlých kuøákù (Shiri et al., 2010). Kuøáci s fibromyalgií mají vìtší intenzitu bolesti a funkèní zhoršení než nekuøáci (Weingarten et al., 2008). Kouøení je nejspíše jednou z možných pøíèin vzniku bolestí zad, nebo zhoršuje již existující bolesti zad, nebo jsou možné kombinace obou tìchto možností. K nejvýznamnìjším pøíèinám vzniku bolestí zad u kuøákù patøí: 1. Kouøení zvyšuje nucení ke kašli, tím se zvyšuje intradiskální a intraabdominální tlak, tím se pøetìžuje páteø s možností vydutí, pøíp. i herniace disku. 2. Kouøení snižuje obsah minerálù v kostech, což zpùsobuje osteoporózu a mikrofraktury trabekul obratlù. 164 BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4

3 3. Kouøení zhoršuje fibrinolýzu a podporuje ukládání fibrinu v jizvách, což vyvolává chronické zánìty a chronické bolesti zad. 4. Kouøení snižuje prokrvení v obratlech, negativnì ovlivòuje metabolický stav disku, a tím urychluje degenerativní procesy a páteø se stává více citlivou ke vzniku mechanických deformit a poškození (podle Goldberga et al., 2000). Pohlaví ve vztahu ke kouøení a bolesti Mezi muži a ženami se zjistily urèité odlišnosti ve vztahu bolesti a kouøení (Girdler et al., 2005). Ženy kuøaèky mají sníženou citlivost k ischemické bolesti, zatímco muži kuøáci mají sníženou citlivost k chladové bolesti. Ženy kuøaèky mají nižší koncentrace ACTH v plazmì ve srovnání s muži. Ani u mužù, ani u žen kouøení nemìní odpovìï na tepelnou bolest (Girdler et al., 2005). Ukazuje se, že jak ženy, tak muži kuøáci mají dysregulaci v endogenním bolestivém procesu a absenci vztahu mezi sympatickými a centrálními endokrinními faktory a vnímavostí k bolesti. To nejspíše zpùsobuje patologické zmìny v kardiovaskulárním, adrenergním a somatosenzorickém mechanismu bolesti. Takové zmìny mohou mít dlouhodobé následky, které zvyšují morbiditu a mortalitu a mohou se projevit napø. snížením bolestivého vnímání s rizikem nepoznaného akutního stavu (napø. tichý infarkt myokardu) (Girdler et al., 2005). Nádorová onemocnìní a odvykání od kouøení Ve studii na 893 pacientech s diagnózou nádoru plic se zjistilo, že nemocní, kteøí i s touto diagnózou nepøestali kouøit, mìli vyšší hladinu bolesti než nekuøáci nebo bývalí kuøáci (Daniel et al., 2009). Pøetrvávající kouøení zhoršovalo hojení, snižovalo úèinnost léèby a kvalitu života a zvyšovalo riziko pro znovuobjevení nádoru. U nádorových onemocnìní, která jsou zpùsobena nebo mohou být zhoršována kouøením, je tedy vhodné pøestat kouøit pro možnost zlepšení hojení a úèinnosti léèby, zvýšení kvality a délky života a snížení rizika opìtného vzplanutí nádoru èi vzniku nového nádoru. Nebylo ale možné pøesnì øíci, zda pøetrvávání kouøení zvyšuje bolest vyvolanou nádorem, nebo zda zvýšení bolesti zpùsobené nádorovým onemocnìním podmiòuje pøetrvávání kouøení (Daniel et al., 2009). I další studie potvrdily, že pacienti, kteøí nepøestali po zjištìní nádoru plic kouøit, mìli významnì vyšší hodnoty bolesti než ti, kteøí kouøit pøestali nebo vùbec nikdy nekouøili (Weingarten et al., 2008, Daniel et al., 2009). Na druhé stranì je ale možné, že kuøáci nepøestávají kouøit, protože na podkladì antinociceptivních úèinkù nikotinu jim kouøení pomáhá zvládat jejich vyšší hladinu bolesti. Toto zvýšení bolesti mùže být také projevem abstinenèních pøíznakù u závislých kuøákù (Berrendero et al., 2005). Hypotézu, že zvýšená bolestivost je souèástí abstinenèních pøíznakù, podporuje i studie Johna a spol. (2009), která našla jen polovièní výskyt bolesti u aktivních silných kuøákù, kteøí nevykazovali alespoò 3 kritéria závislosti v porovnání s bývalými kuøáky. Nemocní, kteøí v pooperaèním období pøestali kouøit, byli citlivìjší k bolesti než ti, kterým se to nepodaøilo (Cooley et al., 2009; Logan et al., 2010). Na podkladì i pøedešlé práce z roku 2008 Logan s kol. prokazuje, že bolest je dùležitým faktorem, který zabraòuje úspìšnému odvykání od kouøení (Logan et al., 2010). Pøitom ukonèení kouøení je nezbytné u ischemických onemocnìní cév srdce a dolních konèetin, a u nemocných po operacích pro nádorové onemocnìní krku, hlavy a plic. Z tìchto výsledkù vyplývá, že odvykání kouøení musí být zavzato do léèby nádorových onemocnìní a mìlo by být individualizováno pro jednotlivé nemocné. Je nezbytné zaèlenit odvykací programy do onkologické léèby. Léèba bolesti by mìla být rutinní souèástí této péèe a analgetika by se mìla upravovat, vìtšinou zvýšit pøi odvykací léèbì (Baile, 2008). Mimo klasických analgetik a adjuvantních lékù a postupù je vhodné i použití kognitivnì-behaviorálních programù (Hoffman et al., 2007). Pøi pokusech o ukonèení kouøení se ukazuje jako více efektivní kombinovaná terapie s farmakoterapií, než samostatnì používané jednotlivé odvykací pøístupy. Experimentální studie Úèinky nikotinu na vnímání bolesti byly zkoumány v mnoha studiích na zvíøatech. Vìtšina tìchto studií prokázala antinociceptivní úèinek nikotinu. Již ve 30. letech minulého století hodnotil Davis se spolupracovníky vnímání viscerální bolesti u koèky. Test byl založen na mìøení respiraèní odpovìdi na bolest vyvolanou roztažením moèového mìchýøe. Injekce nikotinu ventilaèní reakci na bolestivý podnìt eliminovala (Logan et al., 2010). V roce 1968 Mattila s kol. prokázal, že nikotin aplikovaný subkutánnì zvyšuje práh bolesti u myší a krys. Byl prokázán analgetický efekt zprostøedkovaný rùznými neurotransmitery, vèetnì endogenních opioidù, serotoninu a adrenalinu (Aceto et al., 1986). Podobné výsledky potvrzující analgetický úèinek nikotinu pøinesly i pozdìjší studie provedené u hlodavcù (Han et al., 2005; Miyazaki et al., 2009). Nikotin v léèbì pooperaèních bolestí Co se týká úèinku izolovaného nikotinu na ovlivnìní prahu bolesti a vnímání bolesti u èlovìka, jsou nálezy velmi rozdílné. Ukazuje se, že nikotin má rùzné antinoceptivní pùsobení v závislosti na typu použitého bolestivého modelu (Han et al., 2005). V kontrastu s epidemiologickými studiemi, které prokazovaly vyšší výskyt bolestí u kuøákù, experimentální studie potvrzovaly analgetický úèinek samotného nikotinu. Proto bylo provedeno mnoho studií, ve kterých se zjišśovaly možnosti použití nikotinu v léèbì akutní pooperaèní bolesti. Pooperaèní bolest pøedstavuje v chirurgii znaèný problém pro mnoho pacientù, až 80 % pacientù po operaci zažívá støednì silné až silné bolesti, navzdory podávání farmakologických preparátù. Léèba vysokými dávkami opioidù má èasto nepøíznivé vedlejší úèinky. Také užití nesteroidních antiflogistik (NSA) je spojeno s rizikem významných vedlejších úèinkù (White, 2002). Proto jsou hledá- BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 165

4 ny kombinace analgetik, které by zvládly pooperaèní bolesti pøi použití nižších dávek opioidù i NSA. Podle dostupné literatury byl poprvé klinicky použit nikotin ve formì spreje k léèbì pooperaèní bolesti u žen, které prodìlaly operaci dìlohy (myomektomii, hysterektomii). Nikotin v dávce 3 mg byl jednorázovì aplikován po chirurgickém zákroku, škála subjektivního hodnocení intenzity bolesti byla v porovnání s kontrolní skupinou signifikantnì snížena po celých 24 hodin. Pacientky, které dostaly nikotin, mìly i nižší potøebu opioidních analgetik (Flood a Daniel, 2004). Novìjší studie u žen s obdobným gynekologicko-chirurgickým zákrokem naopak žádné rozdíly ve škále subjektivního vnímání bolesti nezjistila. Ženy, z nichž 60 % byly kuøaèky, dostávaly hodinu pøed operací a potom další 2 dny nikotinové náplasti (21 mg nikotinu uvolòovaného po 24 hodin). Mìly však podobnou spotøebu opioidních analgetik jako ženy v kontrolní skupinì, která dostávala náplasti s placebem. Zajímavým zjištìním bylo, že u žen léèených nikotinem nebyl proti kontrolní skupinì zvýšený výskyt nauzey a zvracení, a to ani v porovnání kuøaèek a nekuøaèek (Turan et al., 2008). Nebylo žádné ovlivnìní analgetického úèinku (nesnížila se chronická bolest, nebyl zaznamenán zvýšený návrat do práce). Též ve studii Chena z roku 2006 byly použity náplasti s nikotinem k ovlivnìní chronické bolesti pouze s èásteèným analgetickým efektem. V nìkolika studiích se prokázal rychlý vznik tolerance na nikotinový antinociceptivní úèinek (Turan el al., 2008). Habib s kolektivem (2008) zahrnul do své klinické studie jen nekuøáky, muže s retropubickou prostatektomií, kterým byla aplikována jednorázovì nikotinová náplast (7 mg) 30 až 60 minut pøed operací po dobu 24 hodin. U pacientù sice nebylo rozdílné vnímání bolesti ve srovnání s kontrolní skupinou, ale mìli signifikantnì nižší spotøebu morfinu po 6 a 24 hodinách po operaci. Celková dávka použitých opioidních analgetik negativnì korelovala s hodnotami nikotinu v plazmì. Studie autorù z Kolumbijské univerzity sledovaly oddìlenì soubory nekuøákù a kuøákù. Nekuøáci (20 mužù a 20 žen) s bøišní operací dostali jednorázovì náplasti s obsahem 0 mg, 5 mg, 10 mg a 15 mg nikotinu. Podávané dávky opioidù byly pøevedeny na ekvivalentní hodnoty parenterálního morfinu (podle standardního konverzního faktoru Goodmana a Gilmana). Subjektivní vnímání bolesti na numerické vizuální analogové škále (VAS 0 10) a spotøeba opioidù byly sledovány 5 dní po operaci. Pacienti léèení nikotinem mìli v první hodinì po operaci významnì nižší intenzitu bolesti (o 1,4 stupnì na VAS) a tento analgetický efekt trval celých 5 dní sledování (rozdíl proti kontrolní skupinì o 1 stupeò). Nebyly však zjištìny žádné rozdíly ve spotøebì opioidních analgetik. Nikotinové náplasti v pooperaèním období neovlivnily krevní tlak a srdeèní tepovou frekvenci. Vyšší dávky nikotinu byly spojeny se statisticky nevýznamným zvýšením frekvence nauzey a spotøeby antiemetických lékù (Hong et al., 2008). Stejný autorský kolektiv uspoøádal obdobnì koncipovanou studii, která zahrnovala pouze kuøáky (28 osob) s abdominálním chirurgickým výkonem. Pacienti bìhem hospitalizace nekouøili a byli také rozdìleni do 4 skupin s rozdílnou dávkou nikotinu podávaného ve formì náplasti (0, 5, 10, resp. 15 mg). Na rozdíl od pøedchozího sledování nekuøákù, kouøící pacienti, kterým mimo opioidù byl podáván i nikotin, mìli v první hodinì po operaci signifikantnì vyšší úroveò vnímání bolesti (o 0,7 stupnì na VAS). Rozdíly, tj. vyšší úroveò bolesti proti kontrole, byly patrné po dobu 2 dnù; pak už se údaje od pacientù léèených nikotinem od kontrolní skupiny s náplastí bez nikotinu nelišily. Stejnì jako u pøedchozího nekuøáckého souboru, ani mezi kuøáky nebyly rozdíly ve spotøebì opioidù a ve výskytu vedlejších pøíznakù, napø. kardiovaskulárních (Olson et al., 2009). Analgetický úèinek nikotinu v pooperaèním období byl prokázán i v dalších studiích (Hong et al., 2008; Davis et al., 2008), ale jsou studie, ve kterých se analgetický efekt nikotinu na pooperaèní bolest prokázat nepodaøilo (Olson et al., 2009; Brattwall et al., 2010). Naopak byl prokázán snížený analgetický efekt nikotinu u pacientù, kteøí jej dostávali v prvé hodinì po operaci, nejspíše z útlumu na podkladì, pro celkovou anestezii použitých inhalaèních anestetik (napø. isofluran), která pùsobí jako antagonisté nikotinových receptorù (Rada et al., 2003). Zjistilo se, že nikotin tlumí analgetický úèinek vìtšiny inhalaèních anestetik (Flood et al., 2002). Nejen bolest, ale také nauzea a zvracení jsou èasté symptomy vyvolávající dyskomfort u pacientù po operaèních výkonech, vèetnì výkonù provádìných ambulantnì (Pavlin a Kent, 2008). S bolestí, jako hlavním pooperaèním dyskomfortem, tedy úzce souvisí i ovlivnìní pooperaèní nauzey a zvracení. Studie, které zjišśovaly tento vztah, ukázaly, že u nekuøákù nikotin spíše zvyšuje výskyt pooperaèní nauzey a vomitu (PONV), u kuøákù pùsobí nikotin naopak proti vzniku PONV (Olson et al., 2009). Jsou studie, které zjistily preventivní pùsobení nikotinových náplastí na snížení PONV (Ionescu et al., 2007; Brattwall et al., 2010). Proè kouøení snižuje výskyt PONV se pøesnì neví, ale asi se jedná o úèinek urèité složky, která je obsažena v tabáku, možná i nikotinu, jelikož se ukázal stejný preventivní úèinek na vznik PONV jak pøi kouøení tabáku, tak pøi jeho šòupání, kde se využívá transmukózního vstøebávání vestibulárnì umístìného tabákového prášku. Na rozdíl od hodnocení rizik pooperaèního výskytu bolesti, kde nikotin není zaøazen ve skórovacím systému podle Apfela a Sinclaira, pøi hodnocení rizik vzniku PONV je nikotin zaøazen jako faktor, který mùže snižovat výskyt PONV (Brattwall et al., 2010). Mechanismy analgetického úèinku nikotinu Rozdílné výsledky klinických studií, ve kterých se nikotin použil k tlumení pooperaèní bolesti, jsou pøíèinou rùzných hypotéz o mechanismu analgetického pùsobení nikotinu. Nikotin v organismu pùsobí prostøednictvím vazby na cholinergní receptory, které se nacházejí zejména v centrálním nervovém systému, gangliích autonomního nervového systému a neuromuskulárních spojích. U nervových acetylcholinových receptorù (nachr) se rozlišují podskupiny alfa a beta, které se dále ještì dìlí podle transmem- 166 BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4

5 branózních otvorù na 5 podskupin. Nikotin má nejvìtší afinitu k receptorùm alfa 4 a beta 2, pøipouští se i možnost jeho vazby na nìkteré další typy nachr, pøedevším na alfa 7, který je zapojen do rychlého synaptického pøenosu (Benowitz, 2008). Mechanismy analgetického pùsobení nikotinu jsou vysvìtlovány nìkolika zpùsoby: 1. Vazbou nikotinu na nachr v mozku a míše se aktivují sestupné míšní procesy inhibice bolesti. 2. Nikotin indukuje lokální vyplavení endogenních opioidù (Haghparast et al., 2008). 3. Protizánìtlivým vlivem nikotinu (Miao et al., 2004). Hypotézu o analgetickém pùsobení nikotinu prostøednictvím jeho vazby na nachr podporují i studie, které našly obdobný efekt i u jiných látek, které jsou agonisty nikotinu a aktivují podobnì jako nikotin receptory alfa 4, beta 2, pøípadnì alfa 7 (Decker et al., 2004; Rowley et al., 2008). Relativnì dlouhodobý (nìkolikadenní) úèinek jednorázového podání nikotinu, potvrzený v nìkolika studiích, je pøekvapující, protože poloèas metabolické transformace nikotinu je jen 2 hodiny a kompletní eliminace z tìla nastává bìhem 8 až 10 hodin (Hukkannen et al., 2005). Jedním z dùvodù mùže být, že nízké dávky nikotinu nevyvolávají desensibilizaci nachr, na rozdíl od podání vysokých dávek použitých napø. ve studii Turana a spol., 2008 (opakované aplikace náplastí s obsahem 21 mg nikotinu), nebo vysokých dávek, které používají silní kuøáci. Dosavadní výzkumy ukazují, že pro- i protizánìtlivé a proi antinociceptivní úèinky nikotinu mohou být významnì odlišné podle použité dávky. Vysvìtlením tìchto rozdílù mùže být to, že chronická expozice nikotinu u aktivních i pasivních kuøákù vyvolá zmnožení poètu (hustoty) nachr, jejich desenzitaci a prodloužení doby inaktivace (Gentry a Lukas, 2002). Nastává významná funkèní zmìna, která pravdìpodobnì vyvolává pøevahu pro vnímání nociceptivní bolesti. Nikotin ve vyšších èi chronických dávkách zvyšuje aktivitu alfa 7 nachr, s následným vyluèováním glutamátu a zvýšením pronociceptivní aktivity. Kouøení je též spojováno s alterací hladiny neuropeptidù, které hrají úlohu v bolestivých stavech. Kuøáci mají nižší hladinu beta-endorfinu než nekuøáci a u kuøákù s fibromyalgií byla zjištìna vyšší hladina substance P v mozkomíšním moku. Nikotin jako možné analgetikum Pøi úvahách o klinickém využití nikotinu pro tlumení postoperaèní bolesti je tøeba øešit i jeho vedlejší škodlivé úèinky na zdraví nemocných, u kterých by mohl být použit. U nekuøákù nikotin èasto vyvolává zvracení, naopak kuøáci používají èasto nikotin k tlumení nauzey (Olson et al., 2009). Pøíznivé výsledky na redukci výskytu nauzey a zvracení popisují studie nejen u kuøákù cigaret, ale i u kuøákù užívajících bezdýmý tabák (snuff) a pøi použití nikotinových náplastí na podporu odvykání kouøení (Brattwall et al., 2010). Nikotin aktivuje sympatiko-adrenergní osu s následnými výraznými kardiovaskulárními projevy: vazokonstrikcí (zejména v periferním krevním øeèišti a v mnoha orgánech), zvýšením krevního tlaku, srdeèní tepové frekvence a minutového srdeèního objemu. Dlouholeté zkušenosti s užíváním náhradní nikotinové terapie však prokázaly, že tato reakce nastává po akutním inhalaèním píkovém zvýšení sérových hladin nikotinu, ale není pozorována pøi pomalém uvolòování z nikotinových náplastí nebo žvýkaèek (Eisenberg et al., 2010). Rizikové zmìny sérových lipidù a hemokoagulaèních faktorù nevznikají po jednorázovém podání náhražek nikotinu, ale až po dlouhodobé expozici nikotinu (Stefanatou, 2008). Nikotin je silnou psychoaktivní drogou vyvolávající závislost heroinového typu. Zatím je jen málo znalostí o dynamice rozvoje této závislosti, která mùže mít základ v prenatální expozici plodu a dìdiènost v ní asi hraje dùležitou roli. Proto by jednorázové podání nikotinu, pro vìtšinu chirurgických pacientù nekuøákù, nemìlo být rizikem vzniku závislosti. Pozitivní je, že provedené studie nacházejí analgetické úèinky i u jiných, ménì škodlivých látek než je nikotin, které jsou agonisty nikotinu. Z nich zejména vareniclin má velkou šanci pro použití v léèbì pooperaèní bolesti v blízké budoucnosti (Keating a Lyseng-Wiliamson, 2010). Vazokonstrikce a další lokální zmìny vyvolané nikotinem, pøípadnì dalšími látkami v cigaretovém kouøi, mohou zhoršovat hojení chirurgických ran a zvyšovat riziko jejich komplikací. Ve vìtšinì studií však malé dávky nikotinu nemìly pøi jednorázovém podání žádné kardiovaskulární úèinky (nebyly zmìny krevního tlaku ani srdeèní akce), takže pøípadný negativní úèinek na hojení ran vlivem vazokonstrikce èi oxidativního stresu je z hlediska praktického využití rovnìž zanedbatelný (Alradhi et al., 2010). Závìr Ani v souèasné dobì nejsou vztahy mezi kouøením tabáku (nikotinu) a bolestí zcela objasnìné. Aèkoliv studie na zvíøatech prokázaly, že nikotin má analgetické vlastnosti, studie na lidech ukazují rozdílné výsledky analgetického pùsobení nikotinu v závislosti na modalitách bolesti a toleranci bolesti. Zdá se, že kouøení tabáku (nikotinu) má rychlý pozitivní analgetický efekt (úleva od bolesti), ale dlouhodobý negativní analgetický efekt (zvýšené vnímání bolesti). Analgetický efekt kouøení nikotinu se ukazuje být bariérou, která brání kuøákùm v odvykání od jejich závislosti na kouøení. Zaèlenìní zvládání bolesti do odvykacího programu pøi onkologické léèbì je nezbytné, protože zanechání kouøení je pro tyto nemocné imperativem pro jejich další život. Dosavadní poznatky nasvìdèují tomu, že kuøáci mají èastìjší výskyt bolestí jak chronických, tak akutních v pooperaèním období. I proto zanechání kouøení pøed plánovaným chirurgickým výkonem i v dalším pooperaèním období je doporuèením, které by mìlo být vždy dáno nemocným, a ti by se jím mìli øídit. Nìkteré klinické studie naznaèily, že pøípravky náhradní nikotinové terapie, které se bìžnì používají pro mírnìní abstinenèních pøíznakù pøi BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 167

6 odvykání kouøení, mají analgetické úèinky a snižují spotøebu opioidních analgetik pøi léèbì pooperaèních bolestí. V souèasné dobì však není ještì možné doporuèit rutinní užívání nikotinu k pooperaèní léèbì bolesti, i když vìtšina provedených studií naznaèuje urèité léèebné možnosti. Pro pøípadné širší terapeutické využití nikotinu v léèbì pooperaèní bolesti je tøeba ještì podrobnìji studovat rozdíly mezi kuøáky a nekuøáky, souvislosti mezi dávkou a úèinkem, rychlostí distribuce (rychlá versus pomalá) a vlivy pohlaví a vìku. 15. Han KJ, Choi SS, Lee HK, LeeHK, Shim EJ, Kwon MS, Seo YJ, Suh HW. Antinociceptive effect of nicotine in various pain models in the mouse. Arch Pharm Res. 2005;28: Habib AS, White WD, Al Gasim MA, Saleh G, Polascik TJ, Moul JW, Gan TJ. Transdermal nicotine for analgesia after radical retropubic prostatectomy. Anesth Analg. 2008;107: Haghparast A, Khani A, Naderi N, Alizadeh AM, Motamedi F. Repeated administration of nicotine attenuates the development of morphine tolerance and dependence in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: Han KJ, Choi SS, Lee JY et al. Antinociceptive effect of nicotine in various pain models in the mouse. Arch Pharm Res. 2005;28: Literatura: 1. Aceto MD, Bygley RS, Dewey WL, Fu TC, Martin BR. The spinal cord as a major site for the antinociceptive action of nicotine in the rat. Neuropharmacology. 1986;25: Alradhi FL, Trojanová P, Hrubá D. Komplikace hojení ran u kuøákù. Rozhledy v chirurgii. 2010;89: Baile WF. Alcohol and nicotine dependency in patiens with head and neck cancer. J Support Oncol. 2008;6: Benovitz NL. Nicotine and postoperative management of pain. Anesth Analg. 2008;107: Brattwall M, Warrén Stomberg M, Rafal N, Segerdahl M, Houltz E, Jakobsson J. Postoperative impact of regular tobacco use, smoking or snuffing, a prospective multi-center study. Acta Anaesthesiol Scand. 2010;54: Campbell VC, Tailor RE, Tizabi Y. Antinociceptive effects of alcohol and nicotine: involvement of the opioid system. Brain Res. 2006;1097: Cooley ME, Sarna L, Kotlerman J, Lukanich JM, Green SB, Bueno R. Smoking cessation is challenging even for patients recovering from lung canver surgery with curative intent. Lung Cancer. 2009;66(2): Daniel M, Keefe FJ, Lyna P, Peterson B, Garst J, Kelley M, Bepler G, Bastian A. Persistent smoking after a diagnosis of lung cancer is associated with higher reported pain levels. J Pain. 2009;10: Davis L, Pollock IJ, Stone T. Visceral pain. In: Neal L, Benowitz MD. Nicotine and postoperative management of pain. Anesth Analg. 2008;107: Eisenberg MJ, Blum LM, Filion KB, Rinfret S, Pilote L, Paradis G, Joseph L, Gervais A, Loughlin J. The efficacy of smoking cessation therapies in cardiac patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Can J Cardiol. 2010;26: Ezzati M, Lopez AD. Regional, disease specific patterns of smoking-attributable mortaliy in Tob Control. 2004;13: Flood P, Sonner JM, Gong D, Coates KM. Isoflurane hyperalgesia is modulated by nicotinic inhibition. Anesthesiology. 2002;97: Flood P, Daniel D. Intranasal nicotine for postoperative pain treatment. Anesthesiology. 2004;101: Gentry CL, Lukas RJ. Regulation of nicotinic acetylcholine receptor numbers and function by chronic nicotine exposure. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2002;1: Holeèek V, Rokyta R. Vliv kouøení a volných radikálù na antioxidaèní ochranu a na patogenezi nìkterých nemocí. Prak. Lék. 2008;88: Hoffman BM, Papas RK, Chatkoff DK, Kerns RD. Metanalysis of psychological interventions for chronic low back pain. Health Psychol. 2007;26: Hukkannen J, Jacob P, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev. 2005;57: Hong D, Conell-Price J, Cheng S, Flood P. Transdermal nicotine patch for postoperative pain management: a pilot dose-ranging study. Anesth Analg. 2008;107: Chen SR, Pan HL. Spinal endogenous acetylcholine contributes to the analgetic effect of systemic morphine in rats. Anaesthesiology. 2001;95: Chen SR. The effect of nicotine on chronic pelvic pain. Anesthesiology. 2006;105: Ionescu D, Badescu C, Acalovschi I. Nicotine patch for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a prospective randomised trial. Clin Drug Investig. 2007;27: John U, Alte D, Hanke M, Meyer C, Völzke H, Schumann A. Tobacco smoking in relation to analgesic drug use in a national adult population sample. Drug Alcohol Depend. 2006;85: John U, Meyer Ch, Rumpf H-J, Hapke U. Nicotine dependence criteria and nicotine withdrawal symptoms in relation to pain among an adult general population sample. Eur J Pain. 2009;13: Katona C, Peveler R, Dowrick C, Wessely S, Feinmann C, Gask L. Pain symptoms in depression: definition and clinical significance. Clin Med. 2005;5: Keating GM, Lyseng-Wiliamson KA. Varenicline: a pharmacoeconomic review of its use as an aid to smoking cessation. Pharmacoeconomics. 2010;28: Logan HL, Filingim RB, Bertoshuk LM, Sandow P, Tomar SL, Werning JW, Mendenhall WM. Smoking status and pain level among head and neck cancer patients. J Pain. 2010;11: Miyazaki T, Wang X, Inui K, Dormino EF, Kakagi R. The effect of smoking on pain-related evoked potentials. Brain Res. 2010;1313: Olson LC, Hong D, Conner-Price JS, Cheby S, Flood P. A transdermal nicotine patch is not effective for postoperative pain management in smokers: a pilot dose-ranging study. Anesth Analg. 2009;109: Pavlin JD, Kent CD. Recovery after ambulatory anesthesia. Curr Opin Anaesthesiol. 2008;21: Pisinger C, Aadahl M, Toft U, Birke H, Zytphen-Adeler J, Jørgensen T. The association between active and passive smoking and frequent pain in a general population. Eur J Pain. 2010; doi: /j.ejpain BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4

7 35. Rada EM, Tharakan EC, Flood P. Volatile anesthetics reduce agonist affinity at nicotinic acetylcholine receptors in the brain. Anest Analg. 2003;96: Rowley TJ, Payappilly J, Lu J, Flood P. Antinociceptive response to nicotinic agonists in a mouse model of postoperative pain. Anesth Analg. 2008;107: Shiri R, Karppinem J, Leino-Arjas P, Soloviela S, Viikari-Juntura E. The association between smoking and low back pain: a meta-analysis. Am J Med. 2010;123: Stefanatou A. Smoking cessation in cardiovascular patients. Hellenic J Cardiol. 2008;49: Weingarten TN, Moeschler SM, Ptaszynski AE, Hooten WM, Berne TJ, Warner DO. An assessment of the association between smoking status, pain intensity, and functional interference in patients with chronic pain. Pain Physician. 2008;11: MUDr. Ivan Vrba, Ph.D. ARO Nemocnice Na Homolce Roentgenova Praha 5 ivan.vrba@homolka.cz 39. Turan A, White PF, Koyuncu O, Karamanliodlu B, Kaya G, Apfel CC. Transdermal nicotine patch failed to improve postoperative pain management. Anesth Analg. 2008;107: Do redakce pøišlo: K publikaci pøijato: BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 169