Nové možnosti prevence kardioembolických CMP. Neurologické odd. KNTB a.s.zlín

Transkript

1 Nové možnosti prevence kardioembolických CMP MUDr. Jan Bartoník Neurologické odd. KNTB a.s.zlín 1

2 Incidence CMP Česká republika / Evropa / muži průměr / ženy průměr 94 Zlínský okres 317/ Česká republika 2 x vyšší incidence iktů 2

3 Etiologie CMP Ischemické CMP 89-91% 91% Hemoragie 7-9% SAH 2% Kardioembolická etiologie 15% všech ischemických CMP bez ohledu na věk 30% všech ischemických CMP nad 80 let Riziko stoupá s věkem (1,5 x na každou dekádu) Riziko je 2,5 x vyšší u pacientú s TIA/CMP v anamnese

4 Cévní mozková příhoda a fibrilace síní CMP je nejčastější komplikací pacientů s fibrilací síní (FS) Pacienti s FS mají 5 násobně vyšší riziko vzniku cévní mozkové příhody (CMP) proti všeobecné populaci 1 Přítomnost FS zdvojnásobuje riziko CMP pokud je přítomen další rizikový faktor 2 Bez preventivní léčby každý rok přibližně ě 1 z 20 pacientů (5%) s FS dostane CMP 3 pokud zahrneme i TIA jako klinicky tichou CMP, potom míra mozkové ischemie spojené s nevalvulární FS převýší 7% ročně 4 1. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371 91; 2. ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e & Eur Heart J 2006;27: ; 3. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154: ; 4. Carlson M. Medscape Cardiology. 2004;8; available at accessed Feb 2010; 4 nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn

5 CMP způsobené fibrilací síní jsou spojeny s těžší invaliditou a vyšší mortalitou CMP s FS (N=216)) CMP bez FS(N=845) Pacient s postiže ením(%) P<0.005 P< Těžké postižení chůze Upoután na lůžko CMP cévní mozková příhoda, FS fibrilace síní (%) Fatá ální CMP day post-stroke mortality 2 CMP S FS (N=103) P<0.048 CMP bez FS (N=398) 1. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology 2003;22: Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:

6 Cévní mozkové příhodě při FS lze předejít 2/3 CMP lze předcházet správnou antikoagulační léčb (INR ) Účinnost warfarinu vs. placebo léčbou (INR 2,0-3,0) CMP ÚMRTÍ Meta-analýza 29 klinických studií s pacienty dokazuje, že správně vedená antikoagulační léčba warfarinem (INR 2,0-3,0) snižuje výskyt CMP a úmrtí ze všech příčin 64% 26% Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146:

7 2009 ESO guidelines Primární prevence FS Míra rizika CMP, doporučená antitrombotická léčba Nízké riziko ACCP/CCS/ESC ASA může byt doporučena pacientům s nevalvularni fibrilaci sini (FS) mladšim 65 let, u kterych nejsou přitomny vaskularni rizikove faktory (Třida I, Uroveň A). Střední riziko CCS/ESC Nízké riziko ACCP Pokud nejsou kontraindikace, je u pacientů s nevalvularni FS ve věku let, u kterých nejsou přitomny vaskulární rizikove faktory, doporučena buď ASA nebo peroralní antikoagulace (international normalized ratio, INR, 2,0 3,0) (Třida I, Uroveň A). Vysoké, střední riziko ESC/CCS/ACCP Pokud nejsou kontraindikace, je u pacientů s nevalvularni FS ve věku > 75 let nebo u mladšich pacientů, u kterých jsou ale přitomny rizikove faktory jako arterialni hypertenze, dysfunkce leve komory nebo DM, doporučena antikoagulace (INR 2,0 3,0) (Třida I, Úroveň A). CMP/TIA v anamnéze Perorálni antikoagulace (INR 2,0 3,0) je doporučena po ischemickem iktu ve spojitosti s FS (Třida I, Uroveň A) Perorálniíantikoagulace není doporučena u pacientů s komorbiditami, jako jsou pády, špatná spolupráce, nekontrolovaná epilepsie nebo gastrointestinalni krváceni (Třida III, Uroveň C) Je doporučeno, aby pacientům s FS, kteři nemohou uživat antikoagulancia, byla podávaná ASA (Třida I, Uroveň A).

8 CHADS 2, CHA 2 DS 2 -VASc score CHADS 2 CHA 2 DS 2 -VASc Městnavé srdeční selhání 1 bod 1 bod Hypertenze 1 bod 1 bod Věk nad 75 let 1 bod 2 body Diabetes mellitus 1 bod 1 bod Iktus/TIA/trombembolismus 2 body 2 body Maximum 6 bodů Vaskulární nemoc 1 bod (IM,PVD, plát aorty) Věk bod pohlaví (ženské) 1 bod Maximum 10 bodů

9 HAS BLED score Hypertenze nad 160 systoly 1 bod Abnormální renální a jaterní funkce 1 nebo 2 body CMP 1 bod Krvácivé stavy nebo predispozice 1 bod Nestabilní INR (pokud ej pacient na OAC) 1 bod Věk nad65let 1bod Abusus alkoholu a drog 1 nebo 2 body Maximum 9 bodů

10 Indikace antikoagulační terapie u pacientů s AF CHA 2 DS 2 - VASc score větší nebo rovno 2 = OAC (dobře kontrolovaný Warfarin INR 2.0-3,0, nebo Dabigatran) CHA 2 DS 2 VASc score CHA 2 DS 2 VASc score 1 = OAC nebo ASA mg denně preferovány jsou OAC 0 = ASA mg denně, nebo žádná léčba, preferována žádná terapie

11 Limitace léčby warfarinem Nepředvídatelná odpověď Úzké terapeutické okno (INR rozmezí 2,0-3,0) 0) Pomalý nástup a odeznívání účinku Warfarin má mnoho omezení, která používání v klinické praxi omezují až znemožňují Četné interakce s potravou Četné lékové é interakce Rezistence na warfarin Pravidelné monitorování Častá úprava dávky Pouze cca 50% času au stráví pacienti v terapeutickém apu rozmezí INR 2-3 1

12 WARFARIN Čas v terapeutickém rozmezí (TTR) INR 2,0-3,0 v klinické praxi Čas v terape eutickém roz zmezí INR 2,0-3,0(%) Ø 51% Samsa Samsa McCormick Matchar Matchar Matchar Go Shen Nichol Průměr * * * * N=61 N=125 N=174 N=363 N=317 N=317 N=7,445 N=11,016 N=756 Při poklesu TTR pod 60 % je preventivní účinek warfarinu výrazně snížen 8 * Linear interpolation method not used. Overall effect = Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15: Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160: McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161: Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7: Go AS, et al. JAMA 2003;290: Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50: Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42: Dopručené postupy FS. Cor Vasa 2011;53(Suppl 1):27 52

13 I malé odchylky INR mimo 2,0 3,0 mají klinicky závažné následky Pokud INR poklesne na 1,7 dvojnásobně 1,5 Trojnásobně 1,3 Sedminásobně se zvýší riziko CMP 1 4,0 Pokud INR stoupne z 3,0 dvojnásobně se zvýši riziko krvácení 2 1. Hylek EM, et al. N Engl J Med. 1996;335: Reynolds MW, et al. Chest. 2004;126: Hylek EM, et al. N Engl J Med. 1996;335: Reynolds MW, et al. Chest. 2004;126:

14 Požadavky na nové antitrombotikum, které nahradí warfarin Alespoň srovnatelně so ae ě účinné jako warfarin a Předvídatelný účinek Široké terapeutické okno Nízká incidence a závažnost NÚ a krvácení Nízká inter- a intra-pacientská variabilita Stabilní perorální dávkování Bez potřeby pravidelné monitorace antikoagulace S nízkým potenciálem potravinových a lékových interakcií S rychlým nástupem a odezněním ě účinku Uživatelsky přívětivé pro pacienta i lékaře Lip GY et al. EHJ Suppl. 2005;7:E21 25

15 MÍSTA PŮSOBENÍ NOVÝCH OAC V KOAGULAČNÍ KASKÁDĚ Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban Tkáňový faktor/viia VII X IX Warfarin VIIIa IXa Nepřímé inhibitory faktoru Xa Va Přímé inhibitory faktoru Xa RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN BETRIXABAN II Xa AT Trombin Přímé inhibitory trombinu DABIGATRAN Fibrinogen Fibrin Weitz J, Bates S. J Thromb Haemost 2005;3: ; Monroe D & Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:41 8; Crawley J et al. J Thromb Haemost 2007;5 (Suppl 1):95 101

16 Porovnání základních farmakologických vlastností warfarinu a dabigatranu Warfarin Dabigatran Nástup účinku Pomalý ý( ( hod.) Rychlý (0,5 2 hod.) Odeznění účinku Pomalé(24 70 hod.) Rychlé (12-14 hod.) Dávka Individuální Pevná dávka Úprava dávky Častá Zřídka Monitorace účinku Nutná, adherence a ochota k léčbě může být problematická Není nutné, pouze ve specifických situacích Jídlo, alkohol Interakce Bez interakcí Lékové interakce Časté Méně Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012; SPC Pradaxa 04/

17 Studie RE LY Primární a sekundární prevence cévní mozkové příhody a mozkového krvácení u pacientů s AF Dabigatran 110 mg 2 x denně Dabigatran 150 mg 2 x denně vs Warfarin RE-LY Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation TherapY

18 RELY Učinnost - výskyt CMP/SE CM P/SE (%/ /roční výsk kyt) RR 0.90 (95% CI: ) P<0.001 (NI) RR 0.65 (95% CI: ) P<0.001 (Sup) RRR 35% dabigatran 110 mg 2xdenně dabigatran 150 mg 2xdenně příhody/n: 183/ / /6022 NI = non-inferiority; i it RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority it (analýza ITT intention-to- treat) warfarin Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

19 RELY Bezpečnost - závažné krvácení RR 0,80 (95% CI: 0,70 0,93) cení(%/ro očně) Záva ažné krvá ,87 P=0,003 (Sup) RR 0,93 (95% CI: 0,81 1,7) 1 P=0,32 (Sup) RRR 20% 3,32 RRR 3,57 7% 0.0 dabigatran 110 mg 2xdenně dabigatran 150 mg 2xdenně warfarin Příhody /n: 342/ / /6022 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

20 RELY Bezpečnost - Intrakraniální krvácení Intrak kraniální krvácení (% %/yr) RR 0,30 (95% CI: 0,19 0,45) 0,23 P<0,001 (Sup) RRR 70% dabigatran 110 mg 2xdenně RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority it RR 0.41 (95% CI: 0,28 0,60) 0,32 P<0,001 (Sup) RRR 59% dabigatran 150 mg 2xdenně 0,76 warfarin Příhody /n: 27/ / /6022. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:

21 RELY: účinnost + bezpečnost Hemoragická CMP = intracerebrální krvácení RR 0.31 (95% CI: ) Hemora agická CMP (počet příhod) RRR 69% % dabigatran 110 mg 2xdenně P<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: ) 0.49) % P<0.001 (Sup) RRR 74% dabigatran 150 mg 2xdenně % warfarin n: RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

22 Shrnutí výsledků RE-LY Nižší dávka dabigratranu vykazovala podobnou účinnost v prevenci CMP/SE jako warfarin Vyšší dávka dabigatrinu měla lepší výsledky než warfarin s relativní redukcí rizika CMP/SE o 35 % Ve skupině s nižší dávkou dabigatranu, byl nižší výskyt závažných krvácení, ve skupině s dabigatranem 2 x 150 mg a ve skupině s warfarinem byl výskyt podobný Obě skupiny s dabigatranem vykazovaly významně ě nižší výskyt intrakraniálních resp. intracerebrálních krvácení 22

23 RE-LY Sekundární prevence CMP Učinnost - CMP/SE íhod % výskyt př roční RR 0,84 (95% CI: 0,58 1,20) p=0,33 RR 0,75 (95% CI: 0,52 1,08) 3 p=0,12 RRR 2,78 2,5 16% RRR 2,32 25% 2 2,07 1,5 1 0,5 0 D110 mg 2xdenně D150 mg 2xdenně Warfarin 55 / / / 1195 Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:

24 RE-LY Sekundární prevence CMP Intrakraniální krvácení íhod % výskyt př roční RR 0,20 (95% CI: 0,08 0,47) p<0,001 RR 0,41 (95% CI: 0,21-0,79) 1,4 p<0,007 1,28 1,2 RRR 1 59% 08 0,8 RRR 80% 0,6 0,53 0,4 0, ,25 D110 mg 2xdenně D150 mg 2xdenně Warfarin 6 / / /1195 Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:

25 RE-LY Sekundární prevence CMP Hemoragická CMP RR 0,11 (95% CI: 0,03 0,47) p<0,003 RR 0,27 (95% CI: 0,10-0,72) 1 p<0,009 0,77 ročn ní výskyt příhod % 08 0,8 0,6 0,4 RRR 89% RRR 73% 0,2 0 0,20 0,08 D110 mg 2xdenně D150 mg 2xdenně Warfarin 2 /1195 5/ /1195 Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:

26 RE-LY Sekundární prevence CMP Výsledky konzistentní s celkovými výsledky studie RE-LY Dabigatran 150 mg 2x denně o 25% nižší výskyt CMP/SE vs warfarin Významně nižší výskyt intrakraniálního krvácení u obou dávek vs warfarin Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:

27 RE-LY analýza intrakraniálních krvácení 154 ICH events (in 153 pts*) Subarachnoid 8% 46% Intracerebral Subdural 45% *1 patient survived traumatic intracerebral haemorrhage and later died from spontaneous subdural haematoma Classified as haemorrhagic strokes in the RE-LY main results ICH = intracranial haemorrhage Hart RG et al. Stroke doi: /STROKEAHA

28 RE-LY typ/počty intrakraniálních krvácení dabigatran 150 mg 2 x D vs warfarin Singnifikantně nižší počty intrakraniálních a intracerebrálních hemoragií u dabigatranu N/rate (%/yr) D 150 mg 2 x d Warfarin All ICH (n=154) 37/ /0.76 Dabigatran 150 mg BID vs warfarin RRR 60% RR (95% CI); P value 0.40 (0.27, 0.59); P<0.001 Intracerebral (n=71) 11/ /0.39 RRR 77% 0.23 (0.12, 0.45); P<0.001 Subdural (n=70) 24/ /0.31 RRR 35% 0.65 (0.39, 1.1); P=0.10 Subarachnoid (n=13) 2/ / Dabigatran better Warfarin better RRR 76% 024( (0.05, 1.2); 12);P=007 P=0.07 BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction Hart RG et al. Stroke doi: /STROKEAHA

29 RE-LY typy/počty intrakraniálních krvácení dabigatran 110 mg 2 x D vs warfarin Signifikantně nižší počty všech inrakraniálních, intracerebrálních a subduralních krvácení u dabigatranu 110 mg 2 x denně N/rate (%/yr) D 110 mg 2 xd Warfarin All ICH (n=154) 27/ /0.76 Dabigatran 110 mg BID vs warfarin RRR 70% RR (95% CI); P value 0.30 (0.19, 0.45); P<0.001 Intracerebral (n=71) 14/ /0.39 RRR 70% 0.30 (0.16, 0.55); P<0.001 Subdural (n=70) 10/ /0.31 RRR 73% 0.27 (0.12, 0.55); P<0.001 Subarachnoid (n=13) 3/ / RRR 63% 0.37; P=NS Dabigatran better Warfarin better BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; NS = non-significant; RR = relative risk Hart RG et al. Stroke doi: /STROKEAHA

30 RE-LY Shrnutí analýzy skupiny pacientů sintrakraniálním krvácením Signifikantně nižší počet intrakraniálních krvácení u dabigatranu vs warfarin 150 mg 2 x D: nižší počet všech ICH a intracerebrálních krvácení 110 mg 2 x D: nižší počet všech ICH, intracerebrálních a subdurálních krvácení Signifikantně méně pacientů s fatálním intrakraniálním krvácením u dabigatranu (obě dávky) vs warfarin Signifikantně méně pacientů s traumatickým intrakaniálním krvácením u dabigatranu (obě dávky) vs warfarin Současné užívání ASA bylo nejdůležitějším ovlivnitelným nezávislým faktorem pro intrakraniální krvácení u pacientů léčených warfarinem BID = twice daily; ICH = intracranial haemorrhage Hart RG et al. Stroke doi: /STROKEAHA

31 Trombolýza u pacietů s akutní ischemickou CMP léčených dabigatranem Fibrinolytická léčba musí být zahájena během 4,5 hod. od vzniku příznaků mozkové příhody a po vyloučení intrakraniálního krvácení Pokud testy hemokoagulační testy - aptt, dtt (Hemoclot test) ECT, TT nepřesahují horní hranice referenčních hodnot, lze zvážit užití fibrinolytik aptt = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; dtt dilutiovaný trombinový čas, ECT = ekarinový čas; TT = Trombinový čas; Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /th ; SPC Pradaxa 04/2012

32 Dabigatran Kdy zahájit léčbu po ischemické CMP Závisí na závažnosti mozkové příhody Do studie RE-LY mohli být zařazeni pacienti nejdříve 14 dní po prodělané CMP V SPC není specifikováno, kdy zahájit léčbu Doporučené postupy u pacientů s fibrilací síní 2011: č Akutní cévní mozková příhoda Před nasazením antikoagulační terapie řádně korigovanou hypertenzi CT/MR by mělo vyloučit krvácivou etiologii mozkové příhody Po vyloučení mozkového krvácení může být antikoagulační léčba zahájena po 2 týdnech od vzniku akutní příhody Doporučené postupy pro fibrilaci síní. Cor Vasa 2011;53(Suppl 1):27 52

33 ZÁVĚR DABIGATRAN představuje novou možnost prevence vzniku CMP u nevalvulární lá fibrilace il síní í V dávce 2 x 150 mg významně snižuje riziko CMP 35% snížení relativního rizika proti dobře kontrolovanému warfarinu V rámci sekundární prevence snižuje relativní riziko recidivující CMP o 25 % Významně snižuje riziko intrakraniálního krvácení -59% snížení relativního riziko Velmi významně snižuje riziko intracerebrálního krvácení 74% snížení relativního rizika 33

34 Není nutná monitorace INR Není nutná titrace dávky Nejsou interakce s potravou Nečetné lékové interakce (verapamil) Rychlý nástup a predikovatelný antikoagulační účinek 34

35 Indikace v primární a sekundární prevenci Nemožnost pravidelných kontrol INR Nežádoucí účinky při léčbě warfarinem Nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí, tzn. 2 ze 6 měření nejsou v rozmezí 2,0-3,0INR Rezistence na warfarin, tzn nutnost podávat denně více než 10 mg Warfarinu. 35

36 DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST