Rivaroxaban v prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní

Transkript

1 Rivaroxaban v prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní Novinky v kardiologii M. Táborský Olomouc dne podpořeno Edukačním grantem firmy BAYER s.r.o.

2 I: Epidemiologie FS

3 Fibrilace síní epidemie 21. století? 16 Počet nemocných s FS v USA (miliony) Předpokládaná incidence FS za předpokladu kontinuálního zvyšování incidencie podle věku dle let Předpokládaná incidence FS za předpokladu nezvyšování incidence dle věku Roky 2050 Prevalence FS se do r více než zdvojnásobí 1 Prevalence FS se významně zvyšuje s věkem > 10% nad 80 let 2 1. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119 25; 2. Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949 53

4 Prevalence FS se zvyšuje s věkem 20 Prevalence dle věku v Evropě 1 20 Prevalence dle věku v USA 2 Ženy (n = 4053) Ženy (n = 7995) 15 Muži (n = 2590) 15 Muži (n = ) Prevalence % 10 5 Prevalence % Věk, roky >85 < Věk, roky >85 1. Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949 53; 2. Go AS et al. JAMA 2001;285:2370 5

5 Fibrilace síní hlavní rizikový faktor CMP Ischemické CMP Příčiny kardioembolických CMP 80% Jiné Mitrální stenóza Náhrada chlopně Méně časté příčiny 20% Kardioembolické 10% 10% 10% 45% 10% 15% Komorová dysfunkce Infartk myokardu Nevalvulární fibrilace síní

6 CMP při fibrilaci síní má horší průběh Fibrilace síní způsobuje min. 15% iktů 1 3 CMP při fibrilaci síní je spojená s Vysokým rizikem rekurence 12% na rok 4 Těžká dysabilita (%) FiS Bez FiS 11 Větší dysabilitou 5 Vyšší mortalitou 5 0 Akutní fáze 3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 1. Go et al, 2001; 2. Wolf et al, 1991; 3. Singer et al, 2008; 4. Hart et al, 1998; 5. Lin et al, 1996

7 Srovnání motality CMP při fibrilaci síní a bez ní - rekurence 10 Populační studie: riziko rekurence CMP Riziko rekurence CMP (%) S FiS p=0.04 Bez FiS Měsíce od příhody Marini et al, 2005

8 II: Stanovení rizika TE a krvácivých komplikací

9 Stanovení rizika CMP při FS Rizikový faktor CHADS 2 skóre CHA 2 DS 2 -VASc skóre Srdeční selhání 1 1 Hypertenze 1 1 Věk 75 let 1 2 Diabetes mellitus 1 1 CMP/TIA/tromboembolismus 2 2 Cévní onemocnění 1 Věk let 1 Ženské pohlaví 1 Maximální skóre 6 9 Doporučení Evropské kardiologické společnosti 2010 pro postup při fibrilaci síní

10 Cévní mozková příhoda a fibrilace síní Cévní mozková příhoda je nejčastější komplikací FS Riziko CMP se významně zvyšuje v přítomnosti dalších klinických faktorů (CHADS 2 ; CHA 2 DS 2 VASc) CHADS 2 Riziko CMP (%/rok) CHA 2 DS 2 -VASc Riziko CMP (%/rok) 0 1,9% 0 0% 1 2,8% 1 1,3% 2 4,0% 2 2,2% 3 5,9% 3 3,2% 4 8,5% 4 4,0% 5 12,5% 5 6,7% 6 18,2% 6 9,8% 7 9,6% 8 6,7% 9 15,2% CMP mají horší prognózu 25 % pacientů s CMP umírá do 30 dnů 50 % pacientů s CMP umírá do 1 roku 1. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371 91; 2. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:

11 Současné skore CHA 2 DS 2 -VASc ukazuje, že jen málo pacientů je v nízkém riziku Euro Heart AF Pacientů ve vysokém riziku (%) % 48% 47% CHADS 2 -revised ACC/AHA/ESC 2006 ACCP % CHA 2 DS 2 -VASc Lip et al, 2010 Podle CHA2DS2-VASc skore je 76% pacientů s fibrilací ve vysokém riziku

12 Riziko krvácení - HAS-BLED skore Rizikový faktor Bodů Hypertension (SBP >160 mmhg) 1 Abnormal renal or liver function (kreatinin 200μmol/l;ALT,AST> 3x nad normál. hodnotu Stroke 1 Bleeding (Krvácení) 1 Labile INRs 1 Elderly (age >65 years) Starší 1 Drugs or alcohol (léky- antitrombotika, NSA nebo alkohol) jednotlivě nebo kombinace Souhrnné skore Skore 3 vysoké riziko krvácení Rozmezí 0 9 Pisters et al, 2010

13 Riziko závažného krvácení koreluje s HAS-BLED skore (p=0.007) Pacienti s FiS z Euro Heart Survey 14 Krvácení/100 pacientoroků HAS-BLED skore Počet pacientů 798 1, Počet krvácení Pisters et al, 2010

14 Doporučení pro antikoagulační léčbu u FS CHA 2 DS 2 -VASc Zvaž další rizikové faktory dle CHA2DS2-VASc * Ne Věk 75 let Ano Městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let, diabetes - 1 bod CMP/TIA/tromboembolismus v anamnéze - 2 body Stroke Ne 2 další rizikové faktory* Ano *Další klinicky významné rizikové faktory: Věk let, ženské pohlaví, vaskulární onemocnění Ne Ano 1 další rizikový faktor* Ano OAC (nebo aspirin) Ne Nic (nebo aspirin) OAC - perorální antikoagulancia, CMP-cévní mozková příhoda, TIA transitorní ischemická ataka Doporučení Evropské kardiologické společnosti 2010 pro postup při fibrilaci síní

15 III: Současnost: VKA antagonisté

16 Limitace VKA Úzké terapeutické okno (INR 2 3) Nezbytné časté stanovení koagulace a úprava dávky Překročení terapeutického okna zvyšuje riziko CMP nebo krvácení Významná inter a intra-individuální variabilita v citlivosti k dávce: Mnoho interakcí s jídlem a léky Obtížně předvídatelné farmakologické vlastnosti Komorbidity Obavy předepisovat VKA Hlavně starším pacientům kvůli obavám z krvácení Strach z mozkové hemoragie, která je více devastující než ischemie Ansell et al. 2008; Ogilvie et al. 2010; Nieuwlaat et al. 2005, 2006, 2007

17 Warfarin a účinná prevence CMP CMP Krvácení do mozku Příhody / 1000 pacientů ročně Pouze INR 2,0 3,0 Terapeutický účinek VKA je optimální, je-li dávka udržována ve velmi úzkém rozmezí 0 <1,5 1,5 1,9 2,0 2,5 2,6 3,0 3,1 3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 >4,5 International Normalised Ratio (INR) mezinárodní normalizovaný poměr 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:

18 VKA: Lékové interakce Zvýšení INR Snížení INR Coumadine Package Insert US revised January 2010

19 VKA: užívání není v souladu s guidelines Euro Heart survey Užívají VKA (%) CHADS 2 skore *5,333 pacientů s fibrilací síní ze 35 zemí v letech , EuroHeart Survey Upraveno podle Nieuwlaat et al, 2006

20 CMP častěji u pacientů s INR < 2 Souvislost mezi výskytem CMP a intenzitou antikoagulace u pacientů s FS léčených warfarinem v hlavních randomizovaných studiích INR Cílové rozmezí studie INR, při kterém yýskyt CMP ACC/AHA/ESC doporučené INR ( ) 1.0 AFASAK CAFA SPAF BAATAF SPINAF Levi M et al. Semin Thromb Haemost 2009;35:527 42

21 Intrakraniální krvácení Nejobávanější komplikace antitrombotické léčby >10% intrakraniálních krvácení nastává u pacientů užívajících antitrombotickou u léčbu Intrakraniálních krvácení během antitrombotické léčby může být život ohrožující Ve srovnání s placebem antitrombotická léčba zvyšuje riziko intrakraniálního krvácení: ~40% Aspirin ~200% warfarin (INR 2 3; zvýšení 0,3 0,6% /rok) Snímek poskytl Professor Mohan Nair, člen SPAF Academy Hart RG et al. Stroke 2005;36:

22 Warfarin: není klinický přínos pokud TTR < 65% Connolly SJ, et al. Circulation 2008;118:

23 TTR v jednotlivých zemích ve studii RE-LY Česká republika 62%

24 Realita: Pouze polovina indikovaných nemocných s FS užívá warfarin Užívání warfarinu z celkového početu indikovaných pacientů (%) % <55 VKA = vitamin K antagonist Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927 58% Celkové užívání= 55% 61% 57% 35% Věk Neužívání je typické zejména u starších, v nejvyšším riziku CMP Figure reproduced with permission: 2007, American College of Physicians

25 Fibrilace síní a warfarin ANO, ALE Nepředvídatelná odpověď 1-3 Úzké terapeutické okno (INR rozmezí 2,0-3,0) 1,2 Pomalý nástup a odeznívání účinku 1,4,5 Warfarin má mnoho omezení, která používání v praxi ztěžují a omezují Četné interakce s potravou 1,2 Četné lékové interakce 1,2 Rezistence na warfarin 1 Pravidelné monitorování 1-3 Častá úprava dávky 1-3 Pouze cca 50% času stráví pacienti v terapeutickém rozmezí INR 2-3 Pouze cca 50% indikovaných nemocných s FS užívá warfarin 1. Ansell J et al. Chest 2008; 133:160S 198S. 2. Umer Usman MH et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22: Nutescu EA et al. Cardiol Clin 2008; 26: Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009; 63: Connolly SJ et al. Circulation 2007; 116:

26 IV: Nová antikoagulancia

27 Potřeba nových antikoagulancií Zvyšující se výskyt CMP jejichž příčinou je FS Warfarin účinný v prevenci CMP u FS a je doporučován pro většinu rizikových pacientů Léčba warfarinem mnoho omezení, která ji v praxi komplikují, léčba pak není účinná, ale i nebezpečná Nutně potřeba bezpečnějších, účinnějších, pohodlnějších léků

28 Studie ROCKET-AF

29 Background Rivaroxaban Direct, specific, competitive factor Xa inhibitor Half-life 5-13 hours Clearance : 1/3 direct renal excretion 2/3 metabolism via CYP 450 enzymes Oral, once daily dosing without need for coagulation monitoring Studied in >25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patients TF/VIIa X IXa VIIIa Va Xa II IIa Fibrinogen IX Rivaroxaban Fibrin Adapted from Weitz et al, 2005; 2008

30 Design studie Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 Age 75 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target ( inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primární endopint: CMP nebo systémová embolizace * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

31 Průběh studie Rivaroxaban Warfarin Randomized, n Lost to Follow-up, n Premature Discontinuation, n (%) 1693 (23.9%) 1589 (22.4%) Withdrew Consent, n Median (25 th, 75 th ) Exposure (days) 589 (396, 805) 593 (404, 810) Median (25 th, 75 th ) Follow-up (days) 706 (522, 884) 708 (518, 886)

32 Charakteristika populace I Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) Age (years) 73 (65, 78) 73 (65, 78) Female (%) Race (%) White Black Asian Region (%) North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe Creatinine Clearance (ml/min) (%) 30 - < > 80 Values are median (IQR) Based on Intention-to-Treat Population

33 Charakteristika populace II CHADS 2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) Prior VKA Use (%) Congestive Heart Failure (%) Hypertension (%) Diabetes Mellitus (%) Prior Stroke/TIA/Embolism (%) Prior Myocardial Infarction (%) Based on Intention-to-Treat Population

34 Hodnocení primárního sledovaného ukazatele CMP nebo systémová embolizace Cumulative event rate (%) Event Rate Rivaroxaban Warfarin Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

35 Klíčové sekundární výstupy Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value (0.74, 0.99) (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) Non-CNS Embolism (0.09, 0.61) Myocardial Infarction (0.63, 1.06) All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

36 Klíčové sekundární výstupy Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value (0.84, 1.05) (0.38, 0.89) 0.99 (0.82, (0.55, 2.01) Non-CNS Embolism (0.42, Myocardial Infarction (0.72, 1.16) All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause (0.82, 1.03) 0.94 (0.81, 1.08) 0.94 (0.75, 1.18) 0.80 (0.57, 1.12) Event Rates are per 100 patient-years Based on Intention-to-Treat Population

37 Primární bezpečnostní ukazatele I Major and non-major Clinically Relevant Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) P- value (0.96, 1.11) Major (0.90, 1.20) Non-major Clinically Relevant (0.96, 1.13) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

38 Primární bezpečnostní ukazatele II Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) Warfarin Event Rate or N (Rate) HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

39 Nežádoucí vedlejší účinky Rivaroxaban (N=7111) Warfarin (N=7125) Any Adverse Event Any Serious Adverse Event AE leading to study drug discontinuation Epistaxis Peripheral edema Dizziness Nasopharyngitis Cardiac failure Bronchitis Dyspnea Diarrhea ALT Elevation >3 x ULN >5 x ULN >3 x ULN and T Bili > 2 x ULN Values are N (%) Based on Safety Population

40 V: Rivaroxaban v klinické praxi

41 Souhrn u FS Efektivita léčby: Rivaroxaban nebyl non-inferiorní proti warfarinu v prevenci CMP a periferních embolizací. Rivaroxaban byl superiorní proti warfarinu (OTT analýza). Rivaroxaban byl non inferiorní proti warfarinu při analýze ITT. Bezpečnost: Srovnatelný výskyt krvácení a nežádoucích vedlejších účinků. Méně intrakraniálních krvácení a fatálních krvácení při léčbě rivaroxabanem. Závěry: Rivaroxaban je bezpečnou alternativou léčby warfarinem pro středně až vysoce rizikové pacienty s FS. výhodou je podávání 1 x denně

42 Indikace Rivaroxabanu v prevenci žilní trombózy u ortopedických výkonů Schválenou indikací je profylaxe žilní tromboembolie při elektivní náhradě kyčelního či kolenního kloubu dospělých Doporučené dávkování v profylaxi je 10 mg rivaroxabanu v jedné denní dávce, nicméně existují studie o výhodnosti rozdělení do dvou dávek. První dávka má být podána 6 10 hodin po ortopedickém zákroku. U nemocných s renálním selháním s poklesem filtrace pod 0,5 ml/s musíme být opatrní a být si vědomi vyššího rizika krvácení, dávkovací interval je možno i prodloužit. Při terminálním renálním selhání s poklesem filtrace pod 0,25 ml/s je léčba rivaroxabanem kontraindikována. Při jaterním selhání se opět expozice zvyšuje na dvojnásobek, dávku můžeme proto redukovat či dávkovací interval prodloužit. Délka podávání po operaci či náhradě kyčle má trvat 5 týdnů, u kolenního kloubu 2 týdny.

43 Další schválené indikace terapie rivaroxabanem 1. prevence TE komplikací FS registrován, schválená indikace, probíhá schválení úhrady, předpoklad: 9/ léčba a sekundární prevence hluboké žilní trombózy ( ne u PE) perspektivní indikace: AKS - nestabilní AP, nonstemi plicní embolizace

44

45 Studie nejsou porovnatelné ARISTOTLE Dvojitě zaslepená RE-LY otevřená ROCKET Dvojitě zaslepená N 18,201 18, ,264 Věk Anamn. CMP/TIA 19% 20% 55% Hypertenze 87% 79% 91% Srdeční selhání 35% 32% 62% Diabetes 25% 23% 39% CHADS

46 CMP na podkladě FS lze předejít Fibrilace síní porucha hemostatické rovnováhy převaha prokoagulačních dějů vznik trombu CMP ischemická Antitrombotická léčba Protidestičková (antiagregační) terapie aspirin Antikoagulační terapie - warfarin

47 Doporučení pro antikoagulační léčbu u FS Upstream léčba doprovodných onemocnění Antikoagulace Kontrola frekvence Camm J, et al. Eur Heart J 2010

48 CHA 2 DS 2 -VASc skore: definice Rizikový faktor Bodů Congestive heart failure/lv dysfunction +1 Hypertension +1 Age 75 years +2 Diabetes mellitus +1 Stroke/TIA/TE +2 Vascular disease (MI, aortic plaque, PAD)* +1 Age years +1 Sex category (female) +1 Souhrnné skore Rozmezí 0 9 Skore: 0= nízké riziko; 1= střední riziko; 2 = vysoké riziko Lip et al, 2010

49 Odhad rizika CMP dle CHADS CHADS 2 skóre Roční výskyt CMP(%) 30 Error bars around each point = 95% CI Gage BF et al. JAMA 2001;285:

50 VKA mají úzké terapeutické okno Adjustovaný poměr šancí pro ischemickou CMP a nitrolební krvácení v závislosti na hladině INR 20 Poměr šancí pro příhodu Ischemická CMP Data pro krvácení a CMP určují striktní dodržování terapeutického rozmezí INR Nitrolební krvácení INR - International normalized ratio Fuster et al. Circulation 2006

51 HAS-BLED skore rizika krvácení: definice Rizikový faktor Bodů Hypertension (SBP >160 mmhg) 1 Abnormal renal or liver function Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (age >65 years) 1 Drugs or alcohol Souhrnné skore Rozmezí 0 9 Pisters et al, 2010

52 Cévní mozkové příhodě způsobené FS lze předejít 2/3 CMP lze předcházet správnou antikoagulační léčbou (INR 2-3) 1 Účinnost warfarinu vs placebo CMP ÚMRTÍ Meta-analýza 29 klinických studií s pacienty dokazuje, že správně vedená antikoagulační léčba warfarinem (INR 2-3) snižuje výskyt CMP a úmrtí ze všech příčin 1 64% 26% CMP- cévní mozková příhoda 1. Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146:

53 Antikoagulační léčba - warfarin Snížení relativního rizika CMP vs placebo 64% Všechny studie (n=6) N=2900 Lepší warfarin Lepší placebo nebo kontrola Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:

54 Warfarin riziko krvácení vs placebo Závažné krvácení Intrakraniální krvácení Warfarin Placebo Annual rate (%) AFASAK CAFA SPAF BAATAF SPINAF EAFT Major bleeds = transfusion or hospitalization required, or critical anatomic location (e.g. intracranial, perispinal), with the exception of BAATAF where major bleeds = intracranial bleed, fatal bleed or bleed leading to transfusion of 4 U or more of blood within 48 hrs Albers GW et al. Chest 2001;119:194S 206S

55 Kontrola INR ve studiích vs v klinické praxi % pacientů na warfarinu 38% 66% 44% 25% 18% 9% < >3.0 INR Klinické studie 1 Klinická praxe 2 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320: * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

56 Warfarin Antagonista vitaminu K Interferuje s cyklem vitaminu K, s nímž se navzájem antagonizují Nezbytný pro syntézu koagulačních faktorů II, VII, IX a X Velmi komplikovaný účinek Velmi komplikovaný metabolismus

57 Limitace léčby warfarinem Warfarin účinný, ale mnoho omezení z něj činí lék náročný na užívání: Inter a intraindividuální variabilita účinku Genetický polymorfismus Proměnlivá a nepředvídatelná farmakokinetika a farmakodynamika Řada různých lékových interakcí a interakcí s potravou Komorbidity Pomalý nástup a odeznívání účinku Úzké terapeutické rozmezí Potřeba pravidelné monitorace antikoagulačního účinku Potřeba úpravy dávek Setrvání mimo terapeut. Rozmezí zvyšuje riziko CMP nebo krvácení Mnoho pacientů s fibrilací síní nedostává účinnou tromboprofylaxi

58 Statistical Methodologies Sample Size Warfarin event rate ~2.3 Type 1 error 0.05 (2-sided) 405 events; >95% power ~14,000 patients Superiority Non-inferiority Inferiority Rivaroxaban Better Primary Efficacy Evaluation: Stroke or non-cns Embolism Non-Inferiority: Protocol Compliant on treatment Warfarin Better Superiority: On Treatment and then by Intention-to- Treat Primary Safety Evaluation: Major or non-major Clinically Relevant Bleeding

59 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism On Treatment N= 14,143 Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) 0.79 (0.65,0.95) P-value ITT N= 14, (0.74,1.03) Rivaroxaban better Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations

60 Time in Therapeutic Range (TTR) INR Data Warfarin INR range Median (25 th, 75 th ) < ( ) 1.5 to < ( ) 1.8 to < ( ) 2.0 to ( ) >3.0 to ( ) >3.2 to ( ) > ( ) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population