Nová antikoagulancia a. Petr Janský

Transkript

1 Nová antikoagulancia a perioperačnípéče Petr Janský

2 Nová antikoagulancia Farmakologické vlastnosti Kardiologické indikace Perioperační péče Klinické studie Odborná doporučení SPC, praktické aspekty

3 Cíle antikoagulancií v koagulační kaskádě Perorální přímá TF/VIIa Parenterální nepřímá X IX Inhibitory faktoru Xa: Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Darexaban VIIIa Va Xa IXa AT AT Fondaparinux LMWH Inhibitor trombinu: II AT UFH Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin Adaptováno dle Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008

4 Absorpce a metabolismus nových perorálních antikoagulancií Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:

5 Zkušenosti z klinických studií v Fibrilace síní kardiologii Akutní koronární syndromy Sekundární prevence Chronické srdeční selhání

6 Nová antikoagulancia vs warfarin Srovnání studií fáze III u fibrilace síní N Population Efficacy Primary outcome Safety RE-LY 1 18,113 Dabigatran 110mg BID Dabigatran 150mg BID Patients aged 18 AF + CHADS 2 1 Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism Primary: Major Bleeding Secondary: Major Bleeding + CRNM PROBE non-inferior design ARISTOTLE 2 18,206 Apixaban 5mg BID Primary: Major Bleeding PRDB non-inferior design Patients aged 18 AF + CHADS 2 1 Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism Secondary: Major Bleeding + CRNM ENGAGE-AF TIMI ,500 Edoxaban 30mg QD Edoxaban 60mg QD PRDB non-inferior design Patients aged 21 AF + CHADS 2 2 Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism Primary: Major Bleeding Secondary: Major Bleeding + CRNM ROCKET-AF 4 14,266 Rivaroxaban 20mg QD PRDB non-inferior design Patients aged 18 AF + CHADS 2 2 Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism Primary: Major Bleeding Secondary: Major Bleeding + CRNM CRNM, Clinically Relevant Non-Major Bleeding; PROBE:, prospective randomized open blind endpoint; PRDB, prospective randomized double blind. 1.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: Lopes RD, et al. Am Heart J. 2010;159: ClinicalTrials.gov. Accessed Aug 16, ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J. 2010;159: e1

7 Doba do výskytu první CMP nebo embolizace hazard rates Cumulative Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RR 0.91 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) RRR 35% RR 0.66 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) Years RR: relativní riziko; CI:confidence interval; NI:non-inferior; Sup:superior Connolly SJ., et al. NEJM

8 Hemoragické CMP RR 0.31 (95% CI: ) 50 p<0.001 (sup) RR 0.26 (95% CI: ) p<0.001 (sup) 40 RRR 69% RRR 74% % Počet příh hod % % 0 D110 mg/2x D D150 mg/2x D Warfarin 6,015 6,076 6,022 8

9 Bezpečnost: výskyt krvácení 3,50 3,00 2,50 RR 0.80 (95% CI: ) 2,71 p=0.003 (sup) RRR 20% RR 0.93 (95% CI: ) 3,11 p=0.31 (sup) 3,36 % za ro ok 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin 322 / 6, / 6, / 6,022

10 ROCKET AF Primary Efficacy Endpoint event rate (%) Cumulative Stroke or Systemic Embolism HR 0.79 (0.66, 0.96) p<0.001 (non-inferiority) Warfarin Rivaroxaban Days since randomization Number of subjects at risk Rivaroxaban Warfarin Per-protocol population as treated population Patel et al. NEJM 2011, August 10th epub ahead of print 10

11 ROCKET AF Bleeding Analysis Parameter Principal safety endpoint Rivaroxaban (N=7111) Warfarin (N=7125) n (% per year) n (% per year) Hazard ratio (95% CI) 1475 (14.9) 1449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11) Major bleeding 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20) Hazard ratio and 95% CIs Hemoglobin drop ( 2 g/dl) 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)* Transfusion 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)* Critical organ bleeding Intracranial hemorrhage 91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53,0.91)* 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47,0.93)* Fatal bleeding 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31,0.79)* Non-major clinically relevant bleeding 1185 (11.8) 1151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13) Major bleeding from gastrointestinal site (upper, lower and rectal): rivaroxaban = 224 events (3.2%); warfarin = 154 events (2.2%); p<0.001* Safety population as-treated analysis; *statistically significant Patel et al. NEJM 2011, August 10th epub ahead of print Favors Favors rivaroxaban warfarin 11

12 Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)< % RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, ); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban Warfarin

13 Bleeding Outcomes Outcome Primary safety outcome: ISTH major bleeding* Apixaban (N=9088) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9052) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value (0.60, 0.80) <0.001 Intracranial (0.30, 0.58) <0.001 Gastrointestinal (0.70, 1.15) 0.37 Major or clinically relevant non-major bleeding (0.61, 0.75) <0.001 GUSTO severe bleeding (0.35, 0.60) <0.001 TIMI major bleeding (0.46, 0.70) <0.001 Any bleeding (0.68, 0.75) <0.001 * Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error

14

15 Nová antikoagulancia a akutní koronární syndromy

16 PRIMARY EFFICACY ENDPOINTS: 2.5 mg PO BID In Patients Treated with ASA + Thienopyridine 12% Estimated Cumulativ ve incidence (%) CV Death / MI / Stroke* HR 0.85 mitt p=0.039 ITT p=0.011 Cardiovascular Death Placebo HR 0.62 Placebo HR 0.64 Rivaroxaban 2.5 mg BID 10.4% 9.0% 5% 5% mitt p<0.001 ITT p< % All Cause Death mitt p<0.001 ITT p< Months Months Months 0 24 Rivaroxaban 2.5 mg BID NNT = 71 NNT = % Placebo Rivaroxaban 2.5 mg BID NNT = % 2.7% *: First occurrence of cardiovascular death, MI, stroke (ischemic, hemorrhagic, and uncertain) as adjudicated by the CEC Two year Kaplan-Meier estimates, HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mitt approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mitt and ITT approaches; NNT=Number needed to treat.

17 Warfarina perioperačnípéče Warfarin je třeba vysadit4-5dní před intervencí, variabilní doba obnovení účinku V tomto období je suboptimální ochrana před CMP Tradičně se používá UFH nebo LMWH jako přemosťující terapie u rizikových pacientů Málo dokladů pro přínosnost tohoto postupu Pacienti s fibrilací síní mají 2x vyšší riziko pooperační CMP Většina pacientů má i bez přemosťující léčby velmi nízké riziko periioperační CMP Čistý klinický přínos přemosťující léčby je nejasný, protože se zvyšuje riziko krvácení (až o7%) Stále probíhají studie (BRIDGE, PERIOP2)

18 Nová antikoagulancia vs. warfarina perioperačnípéče Výhody Rychlé odeznění a obnovení účinku Nevýhody Absence antidota Nejistota, jak monitorovat účinky Otázky Na jak dlouho přerušit léčbu? Použít přemosťující léčbu?

19 Nová antikoagulancia a perioperačnípéče Zkušenosti z klinických studií

20 Studie RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok 4591 pacientů ~90% operací/zákroků bylo plánovaných Doba od podání poslední dávky antikoagulancia k zahájení zákroku Dabigatran: 49 (35 85) hod. Warfarin: 114 (87 144) hod. Perioperační bridging heparinem použit 15.3% (D110), 17.0% (D150), a 28.5% (warfarin) (P<0,001) Healey JS et al. Circulation 2011;124:A

21 RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Tromboembolické příhody Nízký výskyt tromboembolických příhod ve všech skupinách pacientů Ischaemic stroke or SE D110 n=1487 % patients D110 vs warfarin D150 vs warfarin D150 n=1546 Warfarin n=1558 RR (95% CI) ( ) P value RR (95% CI) ( ) P value 0.99 Stroke (all cause) ( ) SE ( ) CV death ( ) ( ) ( ) ( ) CV cardiovascular; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RR = relative risk; SE =systemic embolism Healey JS et al. Circulation 2012 doi: / CIRCULATIONAHA Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 21 April 2012

22 RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Krvácení Obě dávky dabigatranu měly srovnatelné riziko krvácení vs warfarin D110 n=1487 % pacientů D110 vs warfarin D150 vs warfarin D150 n=1546 Warfarin n=1558 RR (95% CI) P value RR (95% CI) P value Závažné krvácení ( ) ( ) Fatální krvácení ( ) Reoperace ( ) RBC transfuze Malá krvácení ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) D110 = dabigatran 110 mg 2x denně; D150 = dabigatran 150 mg 2x denně; RBC = red blood cell; RR = relativní riziko Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 Apr 2012

23 RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok Závažné krvácení dle typu výkonu Obdobné riziko krvácení během každého zákroku bez ohledu na léčbu D110 = dabigatran 110 mg2x denně; D150 = dabigatran 150 mg 2x denně; RR = relativní riziko Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details Apr 2012

24 RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Závažná krvácení podle trvání přerušení léčby <24 hrs 2.8 (5/180) % patients (n/n) D110 vs warfarin D150 vs warfarin D110 D150 Warfarin 6.8 (13/192) 15.4 (12/78) RR (95% CI) 0.18 ( ) P value RR (95% CI) < ( ) P value hrs (16/505) (17/520) (8/89) ( ) ( ) hrs 4.5 (14/310) 4.5 (14/309) 5.7 (7/122) 0.79 ( ) ( ) 0.60 >72 hrs 4.7 (21/451) 6.2 (29/468) 3.6 (45/1237) 1.28 ( ) ( ) P-Trend D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RR = relative risk Healey JS et al. Circulation 2012 doi: / CIRCULATIONAHA Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 24 April 2012

25 RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok Závěry: Invazivní výkony jsou u pacientů s fibrilací síní velmi časté 25 % během 2 let Riziko periprocedurálních tromboembolických komplikací je velmi nízké Ze 4591 přerušení léčby jen 21 (0,5 %) TE příhod během 7 dnů před a 30 dnů po výkonu Riziko krvácení je 8x vyšší než riziko TE příhod Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041

26 RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok Závěry: Obě dávky dabigatranu vs warfarin Srovnatelný výskyt tromboembolických komplikací Srovnatelný výskyt perioperačního krvácení včetně fatálního Trend k nižšímu výskytu závažných krvácení u pacientů, kteří podstoupili akutní zákrok Významně nižší riziko krvácení u pacientů, kteří podstoupili zákrok během 48 hod. od podání antikoagulancia Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041

27 GuidelinesEHRA

28

29 GuidelinesEHRA

30 Guidance on discontinuing apixaban (Eliquis) before surgical or invasive procedures Low risk of bleeding* Elective procedures Moderate or high risk of bleeding** Urgent procedures At least 24h prior to surgery or procedure* At least 48h prior to surgery or procedure Appropriate caution should be exercised, taking into consideration an increased risk of bleeding. This risk of bleeding should be weighed against the urgency of intervention. *Interventions for which any bleeding that occurs is expected to be minimal, noncritical in its location or easily controlled **Interventions for which the probability of clinically significant bleeding cannot be excluded or for which the risk of bleeding would be unacceptable Apixaban. SmPC

31 Rivaroxaban (Xarelto) Dávkování v perioperačním období Xarelto vysadit nejméně 24 hodin před výkonem Nasadit jak to klinický stav dovolí po nastolení hemostázy Pokud výkon odložit nejde, hrozí zvýšené riziko krvácení Spc přípravku Xarelto 31

32 Dabigatran (Pradaxa) Přerušení léčby před výkonem Pravidlo Stanovit clearance kreatininu a odhadnout plazmatický poločas léku Dabigatran: plazmatický poločas (80% vylučován renálně), CrCl >80 ml/min: T1/2=12 hod. 50 to 80 ml/min: T1/2 =15 hod. 30 to 50 ml/min: T1/2 =18 hod. <30 ml/min: T1/2 =24 hod. Zhodnotit riziko krvácení výkonu Běžné Vysoké Přerušit před výkonem 2-3 plazmat. poločasy léku Přerušit před výkonem 4-5 plazmat. poločasy léku (pre-op aptt,tt)

33 Dabigatran (Pradaxa) Přerušení léčby Plánovaný chirurgický/invazivní výkon Renální funkce (CrCl ml/min; tj. ml/s) Běžné riziko Vysoké riziko krvácení nebo rozsáhlý výkon 80; tj. 1,33 24hod.před 2 dny před 50 <80; tj. 0,83 <1, dny před 2 3 dny před 30 - <50; tj. 0,5 - <0, dny před (>48 hod.) 4 dny před Z důvodu rychlého nástupu i odeznění účinku není pro většinu výkonů nutná překlenovací léčba CrCl = creatinine clearance Pradaxa : SPC, 08/2012; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123: ; Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012

34 Dabigatran(Pradaxa) Přerušení léčby Akutní chirurgický výkon Léčbu dočasně přerušit Pokud situace dovoluje výkon odložit alespoň o 12 hodin od podání poslední dávky Pokud výkon nemůže být odložen, může být zvýšené riziko krvácení zvážit riziko krvácení proti naléhavosti výkonu Koagulační testy mohou pomoci zhodnotit koagulační účinek dabigatranu = riziko krvácení aptt, TT semikvantitativní, pokud v normě = není klinicky významný účinek dabigatranu Hemoclottest kvantitativní, stanovení plazmatické koncentrace dabigatranu INR zcela nevhodné Pradaxa SPC 2013; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123:

35 Dabigatran zahájení léčby po chirurgickém/invazivním výkonu Jakmile to umožní klinický stav a je zavedena adekvátní hemostáza 1 Uspokojivá hemostáza v místě rány/výkonu - zahájit léčbu 1 4 hod. po výkonu podáním dávky 110 mg nebo 150 mg dle dávkování před výkonem - 2. den běžný dávkovací režim 2 1.Pradaxa SPC, 2013; 2. Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012

36 Děkuji za pozornost!