Statiny a hepatotoxicita. Mgr. Jana Gallusová Oddělení klinické farmacie Nemocnice Na Homolce

Transkript

1 Statiny a hepatotoxicita Mgr. Jana Gallusová Oddělení klinické farmacie Nemocnice Na Homolce

2 Kazuistika 1 2,3/2012 muž, 55 let, přivezen pro STEMI, dosud bez interních komorbidit urgentní koronarografie, PCI s implantací BMS poté výrazná bolest na hrudi jiného charakteru susp. aortitida, aneurysmatická dilatace Ao se zesílením stěny elevace CRP, mírná leukocytóza, febrilie 38 C imunolog Takayasu arteritis, zahájena imunosuprese kortikoidy 60mg prednisonu/den vstupně - cholesterol 5,49; LDL 4,27 BMI 29,4, Tk 120/80 TF 70/min ANOPYRIN 100 MG BETALOC ZOK 25 MG PLAVIX 75 MG SORTIS 80 MG TRITACE 1.25 MG /2012 kardiochirurgie progrese gamapatie náhrada ascendentní aorty, překvapivě dle kardiochirurga chronická disekce, kde došlo k čerstvému zakrvácení do ztrombotizovaného falešného lumen v oblasti asc. aorty

3 ALT 12.den po IM IM vzestup AST je časnější s rychlým poklesem AST ALP SRDEČNÍ SELHÁNÍ hypoxie jater ne probnp 18? INFEKCE prokalcitonin neg. subfebrilie přechodně? ARTERITIDA zánětlivý proces? ONEMOCNĚNÍ ŽLUČNÍKU bez klin.? POLÉKOVÉ POŠKOZENÍ nově vysokodávkový statin GGT BILIRUBIN v normě! Atorvastatin 80 Prednison 60 Prednison 50

4 statin by měl být vysazen pokud přesahují hodnoty aminotransferáz trojnásobek normy při opakovaném měření při normalizaci JT po vysazení léku možno zahájit opět léčbu redukovanou dávkou nejlépe jiného statinu kontroly u všech pacientů 1x půl roku Goláň L. Chyby a úskalí terapie statiny. Interní medicína pro praktické lékaře, 2004 Pokud hodnoty nepřevyšují trojnásobek normy, můžeme v léčbě statiny pokračovat. Alušík Š. Nežádoucí účinky statinů staří známí i noví hříšníci. Medical Tribune, 2011 Snížit dávku? Vysadit? Kdy? Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku SORTIS snížit nebo léčbu ukončit. SPC

5 Statiny a AKS,,život zachaňující terapie,, pleiotropní účinky statinů, farmakologická pasivace plátů u pacientů po prodělaném AKS významně riziko další KV příhody cílová koncentrace LDL méně než 1,8 mmol/l vysoká dávka statinu intenzivní léčba zlepšuje prognózu atorvastatin 80 mg nejlepší výsledky ze studií u AKS rosuvastatin mg časné nasazení časná sekundární prevence nejlépe do 24 hod ( MIRACL, PROVE-IT )? 1.linie léčby, podání i u nestabilizovaných pacientů? předléčení před PCI, zvýšení dávky před PCI Ošťádal P. Statiny v první linii léčby akutního koronárního syndromu, Interv Akut Kardiol 2009, 8, Piťha a kol. Léčba statiny u pacientů s akutním koronárním syndromem. Interv Akut Kardiol, 2012, 11, 89-90

6 1. Elevace aminotransferáz (ALT, AST) asymptomatická na dávce závislé, nezávislá na redukci LDL reverzibilní odeznívá spontánně i bez změny dávky? způsobena i jinými vlivy - široká populace užívajících diabetes, obezita, senioři, polyfarmakoterapie, přirozená fluktuace JT izolovaná elevace aminotransferáz bez zvýšeného bilirubinu vyšší výskyt akutního/chronického poškození jater Četnost výskytu elevace > 3x norma - méně jak 1% pacientů užívajících statiny výskyt 2-3 % u atorvastatinu 80 mg / kombinace statin+ ezetimib An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006, 97 suppl, 77C-81C

7 Mechanismus působení na jaterní buňku spouštěč apoptózy indukce kaspásové aktivity redukce koenzymu Q10 indukce oxidativního stresu mevalonátová cesta syntézy cholesterolu důležitá pro produkci membránových proteinů, biosyntézu steroidů efekt hypolipidemického účinku Maeda A. a kol. Atherosclerosis, 2010, 208,

8 2. klinicky závažné poškození jater DILI - drug induced liver injury a) ŽLOUTENKA velmi vzácná cholestáza, pruritus, ALP 1/ pacientoroků b) VELMI VZÁCNÉ IZOLOVANÉ PŘÍPADY JATERNÍHO SELHÁNÍ = IDIOSYNKRATICKÉ REAKCE demaskování autoimunitní patologie u predisponovaných jedinců? selhání adaptace? nepředvídatelné,dávkově, časově nezávislé nejednotný vzorec poškození, převažuje hepatocelulární 1/ /1 milionpacientoroků nejčastěji 3-4 měsíce po nasazení pozitivní rechallenge nejč. po 1 měsíci nejčastější asociace u nejčastěji používaných atorvastatin spíše cholestatický/ smíšený typ simvastatin spíše hepatocelulární Björnsson E a kol. J Hepatol, 2012, 56,

9 Švédsko SADRAC hlášení aminotransferázy > 5x a/nebo ALP >2x nebo bilirubin >2x 73 pacientů ve finální analýze + 2 transplantace 1 USA pacientů transplantace jater transplantace 3 asociace se statiny cerivastatin 2 simvastatin 1 USA FDA AERS od roku selhání jater u pacientů užívajících statin 1/ předpisů 1,6/ pacientoroků 2/ 1 milion pacientoroků Nevýhody do 90. let netestována hepatitida C a E

10 Jak odlišit nezávažnou elevaci aminotransferáz od závažného poškození jater? podle klasifikace stupně závažnosti DILI důležitý vliv reparace a adaptace Stupně závažnosti léky navozeného jaterního poškození (DILI) nižší stupně se vyskytují častěji stupně 1 a 2 jsou určeny laboratorním měřením aktivity enzymů a sérové koncentrace bilirubinu stupně 3 5 přidání klinického obrazu Kategorie pravděpodobnosti DILI - kauzalita Nemáme dostupná objektivní měřítka zda bylo poškození jater způsobeno léky, používáme metodu vyloučení jiných příčin (podle konsensu expertů).

11 Jak odlišit nezávažné od závažného? Samotná elevace ALT > 3x spíše známka poškození jater, než predikce co se stane nebo může stát regenerace, adaptace, neodráží funkční kapacitu jater falešně pozitivní výsledky: tvrdší kritéria elevace + 2 přídavné faktory pro odlišení perzistentních abnormalit JT (z 300 případů pokles na 110/ pacientoroků) bylo by lepší 5 násobek, 8 násobek normy? nerozlišuje zda drug induced/disease induced HYOVO KRITÉRIUM sérových abnormalit u hepatocelulárního polékového poškození se žloutenkou po vyloučení jiných příčin cholestázy (obstrukce, Gilbert, atd.) ALT > 3x horní limit normálu + celkový bilirubin > 2x až pokud množství poškozených buněk přesáhne mez, kdy je redukována normální funkce jater jako je clearance bilirubinu z plazmy do žluči - DILI je závažnější (2-5) lepší prediktor závažnosti polékového hepatocelulárního poškození se žloutenkou Klinické známky jaterního poškození: žloutenka, nevolnost, únava, letargie, hepatomegalie Senior JR., Clin Pharm Ther, 2009, 85,

12 ALT AST ALP 12.den po IM IM SRDEČNÍ SELHÁNÍ? INFEKCE? ARTERITIDA? ONEMOCNĚNÍ ŽLUČNÍKU? POLÉKOVÉ POŠKOZENÍ bilirubin v normě bez přízanků jaterního onemocnění nebyly vyloučeny jiné příčiny GGT BILIRUBIN v normě! Atorvastatin 80 Prednison 60 Prednison 50

13 ALT s největší pravděpodobností se nejednalo o statinem indukované poškození jater AST ALP Atorvastatin 80 mg Prednison 60 mg 50 P Atorva 40

14 Kazuistika 2 49 let, kuřák, měsíc nově nasazený atorvastatin 40 anam. minimální myokardiální léze SKG pro týden intermitentní námahové bolesti na hrudi s dušností nemoc jedné tepny, periprocedurálně uzávěr odstupu z původní léze, bolest na hrudi postupně odeznívá vstupně obraz proběhlého Q-IM spodní stěny, elevace JT, bilirubin v normě zachovalá fce LK, probnp 84, bez jiných klinických potíží ANOPYRIN 100 MG BETALOC ZOK 25 MG BRILIQUE 90 MG nově 26. SORTIS 40 MG TRITACE 1.25 MG kombinace ticagrelor + atorvastatin je klinicky považována za bezpečnou, ticagrelor slabý inhibitor CYP3A4, možné zvýšení plazm. hladiny atorvastatinu (zvýšení AUC o 36%) 27. záměna atorvastatinu rosuvastatin 20 ALT AST GGT troponin I CK MB mass

15 MONITORACE JT PŘI TERAPII STATINY JAKO BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ NE neefektivní! izolované zvýšení aminotransferáz může motivovat ke snížení nebo vysazení statinové terapie zvýšení KV rizika! pouze při podezření na jaterní chorobu, při klinických příznacích CHRONICKÁ JATERNÍ ONEMOCNĚNÍ, KOMPENZOVANÁ CIRHÓZA NENÍ KI bezpečné použití u pacientů s elevací aminotransferáz před zahájením léčby statinem NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) NASH (nealkoholická steatohepatitida) pacienti s hyperlipidémiemi a vysokým KV rizikem, není vyšší riziko hepatotoxicity, naopak KV rizika a abnormalit JT, zlepšení histologie KI DEKOMPENZOVANÁ CIRHÓZA A AKUTNÍ SELHÁNÍ JATER

16 Závěr Není evidence pro vysazení statinu při zvýšení aminotransferáz u asymptomatického pacienta Benefit ponechání statinu v terapii převažuje rizika poškození jater, především u pacientů s AKS redukce dávky nebo vysazení při objektivní evidenci jaterní dysfunkce : hepatomegalie, žloutenka, elevovaný nekonjugovaný bilirubin a prodloužený protrombinový čas isolované asymptomatické zvýšení aminotransferáz > 3 nad normu při běžné laboratorní kontrole signifikantní poškození jater žloutenka, hepatomegalie, bilirubin, PT u pacienta se statinem vyloučení obstrukce opakování měření preferovaný biochemický test frakcionovaný bilirubin stále elevované JT vyloučení jiných příčin hepatolog/gastroenterolog vysazení statinu hepatolog/gastroenterolog vyšetření etiologie

17 Děkuji za pozornost.

18 CRP subfebrilie 37,6 prokalcitonin 0,05 probnp 33 Prednison 60 mg? infekce? zánět aorty - pokles CRP po léčbě prednisonem

19 Björnsson E a kol. Hepatotoxicity associated with statins: Reports of idiosyncratic liver injury postmarketing. J Hepatol, 2012