Organická chemie pro biochemiky II část

Transkript

1 rganická chemie pro biochemiky II část

2 Praktický pohled na organickou chemii Metodika syntézy organických látek. Změny funkčních skupin, reakce tvorby C-C vazby, syntéza heterocyklických sloučenin. Přesmyky. Použití chránících skupin. Příklady totálních syntéz přírodních a biologicky aktivních látek. 23-2

3 Metodika syntézy organických látek se odvíjí od toho zda chceme syntetizovat jedinou (a jenom jednu) cílovou sloučeninu, obměňujeme sloučeninu známou a pátráme po derivátech s lepšími vlastnostmi, hledáme libovolnou novou kvalitu. V dnešní době máme k dispozici nejen velmi kvalitní literaturu Chemical Abstracts Beilstein rganic Synthesis ale i celou řadu molekulárně orientovaných programů a databází, které dokáží odpovědět na dotaz o zadané struktuře a navrhnout jak meziprodukty tak syntetické postupy. Chemik, nicméně, stále zaujímá nezastupitelné místo ve vyhodnocení těchto informací, volbě metody ale i samotném provedení syntézy. 23-3

4 23-4

5 23-5

6 23-6

7 rganická chemie má (m.j.) k použití i některé užitečné discipliny, jako např. stereochemii, výpočetní metody vedoucí k tvaru molekul, orbitalům, obsazení elektrony a parciálním nábojům, výpočty lze dospět i k energetickému pohledu na stabilitu a náročnost vzniku (snadnost rozpadu) vazeb a molekul, regio- a stereo-selektivitu, teorii reakčních mechanizmů a kinetiky, fyzikální organickou chemii, chemii polymerů, biochemii a mikrobiologii, speciální experimentální techniky. Jsou zvažovány parametry jako ekonomika reakce, výtěžek, enantiomerní výtěžek, selektivita (zda vzniká jen žádaný produkt), vliv prostředí (rozpouštědla), solvatace (nahé ionty), komplexace (crowny), katalýza (supernukleofilní katalyzátory), děje na rozhraní nemísitelných fází (přenos mezi fázemi, micelární jevy), vliv dodání energie (teplo, světko, mikrovlny, tlak, ultrazvuk ), oxidačněredukční a další jevy na elektrodách, použití enzymů, buněk, mikroorganizmů pro účely syntézy, aj. 23-7

8 alkylderiváty -(C 2 ) n -C 3 karboxylové kyseliny -C estery -C-R anhydridy -C--Cacyl halidy -CX funkční skupiny a jejich soli -C - Me + změny a záměny alkoholy a fenoly - ethery R--R peroxidy R---R aldehydy -C= ketony R-C-R acetaly >C(R) 2 amidy -C- 2 aminy - 2 amoniové soli X - hydroxylaminy -- alkoxyaminy --R oximy =- iminy =C= azosloučeniny -=azoxysloučeniny -=(->)- halogenderiváty -X keteny =C= laktony vnitřní estery laktamy vnitřní amidy laktimy enolforma laktamů s -C()=- 23-8

9 nitrily -C isokyanidy -C kyanáty -C isokyanáty -C fulmináty -C funkční skupiny a jejich thiokyanáty -SC změny a záměny isothiokyanáty -CS thiosloučeniny sloučeniny s kyslíkem nahrazeným sírou thioly, merkaptany -S thioketony =S thioethery R-S-R thiokyseliny -CS sulfoniové soli R 3 S + X - thiohalogenové sloučeniny -S-X sulfoxidy R-S-R sulfony R-S 2 -R deriváty kyselin síry -S 3, -S 2, -S, R-S 2 --S 2 -R sultony -S 2 -sultamy -S 2 -= sloučeniny síry, fosforu, křemíku, bóru 23-9

10 funkční skupiny a jejich změny a záměny přeměna funkčních skupin je vlastně jedním ze základů organické syntézy (spolu se štěpením a tvorbou C-C vazeb) přeměna funkčních skupin může znamenat chránění chránící skupinou, epimerace, přeměnu vazby C-X na C-Y, změnu řádu vazby (nahoru i dolu), rozštěpení C-C vazby ale i prodloužení řetězce či jeho rozvětvení a Ca Ac a+br 2 = abr+br přeměny funkčních skupin byly podrobněji probírány u jednotlivých druhů organických sloučenin 23-10

11 funkční skupiny a jejich změny a záměny 3 C a 3 a 2 S 4 konc. a 2 S 4 zřeď. Cl Cl Cl 2 3 as 2 C C 2 a Cl 2 S C 2 Pt Cl 2 hn S C 3 2, i příklad přeměny vybraných funkčních skupin 23-11

12 Reakce při kterých vznikají C-C vazby patří v organické syntéze k nejdůležitějším. Mezi takové reakce patří velmi často reakce organokovových činidel Br Li Li CuI Cu Li + Br R Li R' Li R R' Li R R' zvláštní důležitost mají Grignardovy sloučeniny a jejich reakce C 3 1/ C 3 MgBr, ether 2/ 3 + C

13 významnou nukleofilní reakcí karbonylů je adice fosforových ylidů (Wittigova reakce) ylidů s karbonyly jde o jednu z nejdůležitějších reakcí pro spojování uhlovodíkových řetězců retinal retinylidentrifenylfosforan C PPh3 β-karoten 23-13

14 další veledůležitou reakcí karbonylových sloučenin je karbonylová kondenzace δ- - / 2 enolátový anion δ+ tento typ reakce se vyskytuje u mnoha a mnoha syntéz, při kterých je prodlužován uhlíkatý řetězec

15 k prodloužení uhlíkatého řetězce dochází i u adicí na nenasycené sloučeniny C C C C C C C C C C C C C C C-C vazba vzniká i u reakcí aromatických sloučenin C C C C 3 C 3 Cl C 3 C 3 2 C C

16 Li( 2 C=C) 2 Cu C 2 pozorný posluchač si připomene Gilmanova činidla LiR 2 Cu LiPh 2 Cu Tvorba vazby uhlík-uhlík (jednoduché i násobné) je obsažná látka, kterou lze přednášet jako celosemestrální kurs. Toto připomenutí ukazuje její důležitost

17 syntéza heterocyklů R 2 R 3 n R 2 R 1 R 4 R R 1 R 2 R 3 n R 4 R 2 R 3 n R 1 R 4 P 4 S 7 R 1 R 2 R 3 n S R 4 P 2 5 R 2 R 3 n R 1 R 4 obecně lze k syntéze heterocyklu použít dikarbonylovou sloučeninu a sloučeninu, která je zdrojem heteroatomu (v případě kyslíkatých derivátů P 2 5 je činidlem dehydratačním) 23-17

18 podobně, jak vzniká furan dehydratací diolu, vznikne dusíkatý kruh i odejmutím amoniaku ZnCl R R (syntéza indolu Fischerovou reakcí) v analogii s předchozí reakcí dikarbonylové sloučeniny s aminem můžeme syntetizovat i pyrazol R 1 R 2 2 R 3 R 1 R 3 R 2 (substituované) hydraziny reagují s β-dikarbonylovými sloučeninami anebo s estery β-ketokyselin 23-18

19 2 2 výše popsané kondenzace můžeme rozšířit i na syntézu imidazolu kondenzací ethylendiaminu a kyseliny α-naftyloctové, produktem je látka použitá jako léčivo Sanorin, která kontrahuje cévy a sliznice a užívá se k uvolnění otoků apři rýmě podobná filosofie se uplatní i u syntézy thiazolu antzschovou syntézou R 2 R 1 Cl 2 S R 3 R 2 R 1 S R 3 thioamid reaguje s haloketonem za vzniku thiazolu 23-19

20 přesmyk je reakce, při které se jedna molekula přemění na jinou, obvykle pouze jakoby se změnil způsob zřetězení uhlíků někdy se přesmyku účastní i činidlo či odcházející částice C 3 C 3 + C 3 2 C 3 C 3 2 C 3 C 3 C 3 pinakol pinakolin diterciární vicinální dioly (α-glykoly) podléhají při pokusu o dehydrataci známému pinakolinovému přesmyku jde o přesmyk nukleofilní při němž migruje částice spolu s vazebnými elektrony (která je tudíž nukleofilní) 23-20

21 Ac Cl Ac Cl Westphalenůvpřesmyk na steroidech (vlastně přesmyk methylu spojený s eliminací vody) klasický je přesmyk cyklohexannonoximu (Beckmannůvpřesmyk) v kyselém prostředí na ε-kaprolaktam C 6 11 Mol. Wt.: 113,16 C 6 11 Mol. Wt.: 113,

22 pojem chránící skupina, chránící skupina je většinou produkt substituce, který původní snadno reagující skupinu přemění na skupinu za požadovaných podmínek stálou a po provedení reakce je opět snadno odstraněna klasické nejpoužívanější chránící skupiny pro skupiny acetyl (Ac), benzyl (Bz, Ph), benzoyl (Bn), allyl (All) pro 2 skupiny -acetyl (Ac), -ftaloyl (Pht), - benzyloxykarbonyl (Z) pro diol isopropyliden (Ipn), cyklický karbonát, cyklický thiokarbonát, cyklický alkylboronát pro karboxyl estery (Me-, Et-, benzyl-, silyl ), pro karbonyl cyklické acetaly pro dvojnou vazbu dibromderivát orthogonální jsou takové skupiny, které lze zavést i odstranit jednu vedle druhé 23-22

23 2 C 3 /Cl PhC 2 /Cl 2 a leucin 2 /Pd 2 U syntézy peptidů se situace zjednodušuje na ochranu aminoskupiny a karboxylu. Karboxyl chráníme většinou jako ester, amin jako amid. C 3 C 3 C 3 2 alanin CF 3 C Et 3 C 3 C 3 BC-alanin 23-23

24 příklady totálních syntéz přírodních a biologicky aktivních látek C C Torgovova syntéza steroidů triton B 2 /Pd Tos K/

25 2 tra P tra P 2 2 R' 2 R 2 účast terminálního nukleotidu z tra na tvorbě peptidové vazby jako model pro syntézu peptidu na pevné fázi tra P tra P R' R 23-25

26 C 3 Cl (C 2 ) 2 Cl TFA, 0 C C 3 u: C 3 (+/-)-progesteron C 3 K C 3 C 3 3, Zn/Cl K 2 C 3 2 /Me ~70 % C 3 totální syntéza racemického pregnenolonu 23-26

27 C 3 (1S-cis)-p-menth-2-en- -1,8-diol olivetol C 3 ZnCl 2, nebo BF 3 etherát C 3 C 3 C 3 (+)-p-mentha- -2,8-dien-1-ol C 2 olivetol C 3 BF 3 etherát C 3 C 3 dva způsoby průmyslové výroby -9-TC C 3 C 3-9 tetrahydrokanabinol, -9-TC 23-27

28 vybrané přírodní látky syntetizované v 19. století vybrané přírodní látky syntetizované v letech

29 vybrané přírodní látky syntetizované ve 20. století 23-29

30 vybrané přírodní látky syntetizované ve 20. století 23-30

31 vybrané přírodní látky syntetizované ve 20. století 23-31

32 23-32