Vliv chemických látek na chování člověka. Josef Fontana

Transkript

1 Vliv chemických látek na chování člověka Josef Fontana

2 Charakteristika vědomí Vigilita (bdění-somnolence-sopor-kóma) kvantitativní poruchy vědomí Lucidita (jasnost, integrace): Orientace místem, časem, osobou, situací kvalitativní poruchy vědomí Nálada (afektivita)

3 Charakteristika vědomí Vigilitu podporují stimulancia kofein, teobromin, teophilin, nikotin, kokain, amfetamin, metamfetamin Vigilitu snižují depresanty (hypnotika): alkohol, benzodiazepiny, barbituraty

4 Charakteristika vědomí Luciditu (jasnost) zvyšují antipsychotika haloperidol, chlorpromazin, olanzapin clozapin, risperidon Halucinogeny: THC, LSD, ketamin, psylocybin (lysohlávky), meskalin (kaktusy)

5 Charakteristika vědomí Nálada zlepšují antidepresiva (a anxiolytika) SSRI, SNRI, TCA (tricyklická antidepresiva) Náladu zhoršují dysforika - reserpin

6 Mechanismus účinku látek na úrovni neuronu AUTORECEPTOR klonidin NERVOVÉ ZAKONČENÍ (presynaptické) SYNAPTICKÁ ŠTĚRBINA PREKURZOR levodopa POSTSYNAPTICKÝ NEURON ZPĚTNÉ VYCHYTÁVÁNÍ imipramin DRUHÝ POSEL kofein SYNTÉZA karbidopa POSTSYNAPTICKÝ RECEPTOR a/agonisté amfetamin b/antagonisté [D2 chlorpromazin, M atropin, N tubokurarin] SKLADOVÁNÍ reserpin ODBOURÁVÁNÍ MAO moklobemid PRESYNAPTICKÝ ÚTLUM morfin UVOLNĚNÍ amfetamin ODBOURÁVÁNÍ AChE neostigmin

7 Hlavní typy drog Stimulancia: nikotin, kokain, amfetamin, metamfetamin Depresanty: alkohol, barbituráty, benzodiazepiny Halucinogeny: LSD, PCP, THC, meskalin, psylocin, harmin, etc. Narkotika: Přírodní: morfin Syntetická: fentanyl, heroin, meperidin, methadon, oxykodein Ostatní: inhalanty, sedativa a hypnotika

8 Depresanty Vysoká míra závislosti - fyzická závislost Život ohrožující odvykací stavy Alkohol Benzodiazepiny Barbituráty Toluen

9 Ethanol a inhalační anestetika různé teorie působení: 1) fyzikálně chemické ovlivnění membrány neuronu 2) přímá aktivace GABA receptorů 3) zvýšení syntézy neurosteroidů fyzikálně chemická teorie je stále použitelná: společnou vlastností všech inhalačních anestetik a krátkých alkoholů je vysoká lipofilita a malá velikost molekuly molekula plynu či alkoholu pronikne do membrány, kde svými prostorovými nároky začne utláčet okolní molekuly, včetně iontových kanálů

10 Alkohol Ovlivnění propustnosti lipidových membrán 5-HT, DA, GABA, NA acetylcholin CNS účinky: - především tlumivý - 3 hlavní teorie: 1) posílení GABA-ergní inhibice (jako benzodiazepiny) 2) inhibice otevírání Ca2+ kanálů (napěťově řízených) 3) inhibice funkce NMDA-receptorů periferní účinky: kožní vazodilatace, diuréza ( ADH) laboratoř: alkoholémie, GMT, makrocytární anemie závislost na alkoholu 4 5 % evropské populace

11 Plasmatická koncentrace ethanolu a účinky na CNS Plasmatické koncentrace ethanolu (promile) 0,2 ÚČINEK pocit relaxace 0,3 mírná euforie 0,5 mírná motorická nekoordinace 1 3 >4 ataxie Stupor koma, smrt - útlum dechového centra Alkohol výrazně posiluje účinky jiných látek tlumících CNS (barbituráty, benzodiazepiny, H1anithistaminika, opioidy,...)

12 Benzodiazepiny (BZD) a Barbituráty BZD a barbiturátové místo na GABAA (chloridový kanál) zvýšená odpověď na tlumivé účinky GABA antagonista: flumazenil psychická i fyzická závislost riziko intoxikace a respiračního útlumu je mnohem vyšší u barbiturátů! BZD mnohem bezpečnější

13 Solvencia toluen a aceton lipofilní organická rozpouštědla účinkují jako nespecifická narkotika inhalace (igelitové pytlíky) nižší dávky desinhibice vysoké dávky čistě tlumivý účinek na CNS vysoce nebezpečné a relativně pravděpodobné riziko předávkování s potenciálně fatálními následky chronický abuse neurodegenerace + behaviorální a mentální poruchy

14 Stimulancia - Methylxantiny účinné látky: kofein, theofylin, theobromin šálek kávy mg kofeinu antagonismus na A1 a A2 adenosinových receptorech inhibice fosfodiesterasy - intracelulární camp účinky: stimulace CNS, snižuje únavu, zvyšuje úzkost diuréza (dilatace aferentních glomerulárních arteriol) kardiotropní účinky stimulační relaxace hladkého svalstva

15 Stimulancia - Methylxantiny

16 Stimulancia - Nikotin průměrná cigareta: 0,8-1,5 mg nikotinu 1) agonista na nikotinových receptorech (ligandemřízený iontový kanál) - významně zastoupeny v mozkové kůře a hippocampu - role v kognitivních funkcích 2) zvyšuje DA v mesolimbickém okruhu výrazné odměňující a posilující účinky - závislost centrální úč.: směs inhibičních a excitačních účinků periferní úč.: TK a TF, srdeční výdej, pocení, třes, GIT motilita, sekrece (slinné a bronchiální žlázy)

17 Stimulancia - Kokain inhibitor reuptake DA a NA (inhibice DAT)

18 Stimulancia - Kokain inhibitor reuptake DA a NA (inhibice DAT) DA je hlavním neurotransmiterem systému odměny (mesolimbického) blokáda DAT vede ke zvýšení DA např. v nucleus accumbens a tím k intenzivním pozitivním prožitkům euforie, nadnesená nálada, přemrštěné sebevědomí významně potencuje ostatní příjemné podněty: jídlo, sex, etc

19 Stimulancia - Kokain inhibitor reuptake DA a NA (inhibice DAT) PM tempo TF, TK Psychologická závislost CAVE předávkování: kardiovaskulární selhání blokuje i napěťově řízený sodíkový kanál dříve lokální anestetikum

20 Stimulancia - Amfetamin převrácení funkce DAT - zvyšuje vyplavování DA a NA do synaptické štěrbiny

21 Stimulancia - Amfetamin alpha-methylfenethylamin analog katecholaminů excitace - insomnie, anorexie, stereotypní chování TF, TK psychologická závislost CAVE předávkování: kardiovaskulární selhání, toxická hepatitis, neurotoxické účinky, toxická psychóza příbuzné látky: metamfetamin (pervitin), efedrin, fentermin

22 Stimulancia - MDMA (Extáze) 3,4-methylendioxymetamfetamin - derivát amfetaminu podobné účinky jako amfetamin zvyšuje vyplavování 5-HT a méně DA a NA 5-HT způsobuje aktivaci vstřícného sociálního chování a možnost vzniku halucinací entaktogen = the touch within - látka navozující stav příjemné a uvolněné nálady, pocity empatie, sounáležitosti s okolím lásky, štěstí a míru (Nichols 1986) nejčastěji na taneční scéně ve formě tabletek

23 Halucinogeny - přehled Přirozené THC (cannabis), psylocin, mescalin, muskarin Syntetické LSD, Ketamin, PCP (Angel dust)

24 Halucinogeny mechanismus účinku většina ovlivňuje 5-HT systém 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT1 receptory cannabis CB1 & CB2 receptory ketamin, PCP NMDA antagonisté většinou nevzniká závislost

25 Halucinogeny - Kanabinoidy extrakt z konopí (Cannabis sativa, Canabis indica) marihuana sušené listy a kvetoucí vrcholky, hašiš pryskyřice THC (Δ9-tetrahydrokannabinol) nejdůležitější zástupce (THC tvoří 0,5-10 % marihuany a hašiše) váže se na kanabinoidní receptory v CNS (CB1, CB2 s G-proteiny) jejich endogenními ligandy jsou lipidové transmitery např. anandamid (ánanda v sanskrtu blaženost), dále: arachidonoylethanolamid, hydroxyethylamid kys. arachidonové DA

26 Kanabinoidy - Účinky na CNS kombinace psychotomimetických a tlumivých účinků pocit relaxace, pohody a euforie vystupňované vnímání smyslových vjemů poruchy motoriky, krátkodobé paměti a úsudku pocit pomalého plynutí času, depersonalizace vysoké dávky: halucinace, paranoia, anxieta periferní účinky: vasodilatace, tachykardie, bronchodilatace, snížení nitroočního tlaku

27 Terapeutický potenciál kannabinoidů Syntetické analogy: nabilon, dronabilon Potenciální indikace: 1) antiemetická léčba u protinádorové chemoterapie 2) analgézie 3) glaukom 4) sclerosis multiplex

28 Halucinogeny ketamin, fencyklidin antagonisté NMDA receptorů způsobují psychotické stavy velmi podobné jistým komponentám schizofrenie ketamin se používá jako velmi šetrné anestetikum (děti, popálení) tzv. (disociativní anestezie)

29 Halucinogeny - LSD lysergic acid diethylamide agonista 5-HT2 a 5-HT1 receptorů produkuje čisté halucinace (flash backs i po měsíci od užití) patří mezi nejúčinnější známé látky (1 μg/kg) původně vyvinuto jako potenciální léčivo v laboratořích farmaceutické firmy Sandoz (1938) Albertem Hoffmanem dnes pouze ilegální látka

30 objev psychických účinků LSD A. Hoffman: Minulý pátek, 16. dubna 1943 jsme byl donucen přerušit své laboratorní práce zhruba v polovině odpoledne a odejít domů, protože jsem pociťoval neobvyklý neklid provázený mírnou závratí. Doma jsem si lehl a upadl do nepříjemného stavu podobnému intoxikaci, projevujícím se extrémně podnětnou představivostí. Když jsem zavřel oči, (denní světlo bylo velmi nepříjemně ostré a jasné), ocitl jsem se ve stavu podobnému snění, projevujícím se nepřetržitým tokem představ fantastických výjevů, zobrazujících se s neobyčejnou intenzitou a projevujících se kaleidoskopickou hrou barev. Po dvou hodinách tento stav zmizel. Celkem vzato se jednalo o pozoruhodný zážitek s rychlým počátkem a velmi neočekávaným průběhem. Zdá se, že byl způsoben nějakými vnějšími toxickými vlivy a dávám je ve spojení s látkou se kterou jsem pracoval, tartrát diethylamidu kyseliny lysergové.

31 Halucinogeny - LSD Atropin, skopolamin (v rostlinách rodu Beladonae rulík zlomocný, blín černý, durman): antagonisté muskarinových receptorů: porucha kvality vědomí (halucinace), indukují delirium, bezvědomí a útlum dechového centra Mezkalin (z mexického kaktusu Lophophora): agonista 5-HT2 receptoru Psilocybin (z houby lysohlávka Psilocybe): agonista 5-HT2 a 5-HT1 receptorů

32 Opioidní substance mozku opioidy endogenní látky s účinkem podobným morfinu (rostlinný alkaloid) přesněji morfin napodobuje přirozené opioidy aktivní na opioidních receptorech (µ, κ, σ) tvoří se z rozměrných peptidových prekurzorů opioidy tedy patří mezi oligo- až polypeptidy: enkefaliny (leu a met-enkefalin) jsou pentapeptidy, endorfiny a dynorfin jsou polypeptidy. prekurzorem ß-endorfinu složeného z 31 aminokyselin je prohormon proopiomelanokortin.

33 Klasifikace opioidních receptorů sec. Dhawan et al 1996

34 Efekty spojené s aktivací opioidních receptorů Analgézie - supraspinální - spinální - periferní Dechová deprese Zúžení zorniček Snížená motilita GIT Euforie Dysforie Sedace Tělesná závislost µ δ κ

35

36

37 Opioidní substance mozku sekrece opioidů je individuálně rozdílná a i u jednoho jedince kolísavá stoupá při tělesné práci a sportu Účinky: 1) zvyšují pocit tělesného blaha - hormony dobré nálady 2) analgetický efekt 3) opiody ovlivňují i imunitní systém (podporují rozvoj makrofágů)

38 šanghajská dívka se svou opiovou dýmkou Vždy je ve společnosti potřeba intoxikace: Čína má opium, Islám má hašiš, Západ má ženy. André Malraux, Man s fate

39 Narkotika: Opiáty morfin, heroin, kodein, buprenorfin, vazba na opioidní receptory (hl. µ) psychotropní účinky souvisí se způsobem podání: 1) i.v. - rush and flush účinek (pocit orgasmu a tepla ) 2) orální, inhalační euforie a štěstí, pocit blaženosti obecně: analgetický účinek, euforie, sedace vagotonický účinek suprese dechového centra vysoký návykový potenciál fyzický a psychologický antagonista: naloxon

40 Vybrané choroby a jejich léčba

41 Deprese dysfunkce serotoninového a NA systému v CNS způsobena sníženým množstvím 5HT a NA v limbickém systému (vede k up-regulaci jejich receptorů)

42 nedostatek neurotrasmiteru v synaptické štěrbině vede k up-regulaci receptorů na postsynaptické membráně

43 Deprese dysfunkce serotoninového a NA systému v CNS terapie: zvýšit hladiny neurotransmiterů na synapsi 1) inhibice reuptaku monoaminů (SSRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva - inhibice zpětného vychytávání 5HT, NA,...) 2) snížení degradace monoaminů (inhibitory MAO a COMT

44

45 podávání antidepresiv vede k zvýšení množství neurotransmiteru v synaptické štěrbině a downregulaci receptorů Změny, ke kterým dochází po podání antidepresiva : modře = down-regulace fialově = neurotransmitérů zeleně zlepšení pacienta

46 Parkinsonova choroba nedostatek DA v subsatntia nigra léčí se dodáváním prekurzoru DA - L-DOPA spolu s inhibitory DOPA-dekarboxylázy možná je též blokáda muskarinových receptorů na úrovni bazálních ganglií je DA a AcChol systém ve vzájemné rovnováze a pokud se jeden utlumí, je třeba jej buď posílit, nebo utlumit i ten druhý

47 Alzheimerova choroba jde o difúzní úbytek neuronů (zejména cholinergních) léčí se inhibitory acetylcholinesterázy (donepezil, rivastigmin a galantamin) a podáním prekurzorů acetylcholinu (lecithin - fosfatidylcholin)

48 Schizofrenie podle starších teorií je způsobena nadbytkem DA v určitých částech limbického systému prvá účinná antipsychotika byly proto silní antagonisté D2 receptorů haloperidol odstraňují bludy, halucinace, zlepšují soustředění a schopnost zvládat každodenní zátěž; příznivě ovlivňují integrace psychických funkcí

49 Klinický efekt antipsychotik

50 Dopaminergní blokáda: žádoucí a nežádoucí účinky nigrostriatální trakt: motorika (NÚ: extrapyramidový syndrom) mesolimbický trakt: příjemné pocity, euforie po užití návykových látek, bludy a halucinace v důsledku hyperaktivity dopaminergních neuronů: antipsychotický efekt mesokortikální trakt: pozitivní a negativní schizofrenní příznaky (NÚ: zhoršení kognitivních funkcí, negativní schizofrenní příznaky) tuberoinfundibulární trakt: prolaktin (NÚ: hyperprolaktinemie)

51 Schizofrenie dnes se příznaky rozdělují na pozitivní a negativní 1) pozitivní: je něco navíc - halucinace, paranoia 2) negativní: něco chybí - emoční oploštělost, kognitivní deficit na pozitivní příznaky blokáda DA receptorů v limbickém systému funguje dobře negativní příznaky jsou spojeny naopak s nedostatkem DA vlivu v oblasti čelního laloku tvorba atypických antipsychotik, které dokáží snižovat vliv DA v limbickém systému a naopak jej posilovat ve frontálním laloku - clozapin, olanzapin,

52 Receptorové profily některých antipsychotik druhé generace