NEUROPROTEKTIVNÍ ÚČINEK LÉKOŘICE

Transkript

1 NEUROPROTEKTIVNÍ ÚČINEK LÉKOŘICE NEUROPROTECTIVE EFFECT OF LICORICE Zdeňka Navrátilová 1, Jiří Patočka 2, 3 1 Katedra botaniky, Přírodovědecká fakulta Univerzity Karlovy v Praze 2 Katedra radiologie, toxikologie a ochrany obyvatelstva, Zdravotně sociální fakulta, Jihočeská univerzita v Českých Budějovicích 3 Centrum biomedicínského výzkumu, Fakultní nemocnice, Hradec Králové Souhrn Lékořice (Glycyrrhiza glabra) je bobovitá rostlina domácí v jižní Evropě, Indii a části Asie. Je to bylinná trvalka, vyrůstající do výšky 1 m, také známá jako sladký kořen. Kořen lékořice obsahuje sloučeniny, které jsou asi 50 sladší než cukr. Sladkou chuť lékořice má na svědomí zejména glycyrrhizin. Kořen lékořice se používal ve východní i západní medicíně k léčbě různých nemocí, od nachlazení až po onemocnění jater. K těmto účelům se ostatně používá dodnes, i když ne všechna jeho použití jsou podpořena vědeckými důkazy. V posledních letech byl prokázán neuroprotektivní účinek látek přítomných v lékořici. Zejména liquiritigenin, jedna z aktivních složek kořenů lékořice, by mohl naznačit vývoj nového léku pro neurodegenerativní onemocnění. Zajímavý je také účinek antidepresivní a anxiolytický. Klíčová slova: Glycyrrhiza glabra, lékořice, tradiční medicína, účinné látky, neuroprotekce Summary The licorice (liquorice) plant (Glycyrrhiza glabra) is a legume native to southern Europe, India, and parts of Asia. It is a herbaceous perennial, growing to 1 m in height, also known as sweet root. Licorice root contains compounds that are about 50 times sweeter than sugar. Much of the sweetness in licorice comes from glycyrrhizin. Licorice root has been used in both Eastern and Western medicine to treat a variety of illnesses, ranging from the common cold to liver disease. It is still used today for several conditions, although not all its uses are supported by scientific evidence. In the past few years a neuroprotective effect of substances present in licorice has been shown. Mainly liquiritigenin, one of the active ingredients licorice roots, could indicate the development of a new drug for neurodegenerative diseases. Interesting is also its antidepressive and anxiolytic effect. Key words: Glycyrrhiza glabra, licorice, traditional medicine, active ingredients, neuroprotection Navrátilová Z, Patočka J. Neuroprotektivní účinek lékořice. Psychiatrie 2016; 20(2): Úvod Neurodegenerativní onemocnění se vyznačují poruchami vyšších mozkových funkcí způsobených postupným zánikem některých mozkových neuronů. Mezi klinické projevy těchto nemoci patří poruchy myšlení, vnímání, emocí, intelektu, paměti, chování a osobnosti jako celku. Přes veškerý pokrok v medicíně a vývoj nových psychofarmak je terapie těchto nemocí stále nedostatečná. To je velkou výzvou pro vývoj nových, účinnějších a bezpečnějších léčiv. Výzkum probíhá na syntetických i přírodních látkách, a zejména obsahové látky rostlin představují pro vývoj nových léčiv obrovský potenciál. Západní medicína teprve v posledních desetiletích znovuobjevuje přírodní léčiva, o jejichž léčebném využití lze nalézt informace již ve spisech starověké Číny a Indie, starých tisíce let. V současné době probíhá intenzivní výzkum obsahových látek rostlin a jejich farmakologických účinků a pomocí moderních vědeckých metod se zkoumá, zda jsou tyto látky opravdu účinné a proč. Takovou rostlinou je i lékořice (Glycyrrhiza glabra), které je věnován tento přehledový článek (Wang et al., 2013). Historie Glycyrrhiza glabra (lékořice lysá) se jako léčivá rostlina i v potravinářství používá po tisíce let. Rostlinu znali, pěstovali a používali již ve starověkém Řecku, Římě a Egyptě. Lékořice je uvedena již v Chammurabiho zákoníku (2100 př. n. l.) a v Ebersově papyru (1552 př. n. l.). Ve svých spisech ji uvádí Dioskorides, Theophrastus, Hippokrates i Plinius Starší. Řekové ji nazývali glykyrrhiza, Římané radix dulcis, 93

2 Přehledné články P s y chiatrie roèník èís lo 2 což obojí znamená sladký kořen. Lékořici uvádějí také Hildegarda z Bingenu a Petr Ondřej Mathioli. Používala se zejména k léčbě kašle a žaludečních potíží (Pejml, 1942; Shibata, 2000). Důležité postavení měla i v tradiční čínské, tibetské a ayurvédské medicíně (Khare, 2007; Valíček et al., 2004; Armanini et al., 2010). 1. Botanická charakteristika Glycyrrhiza glabra L. syn. Glycyrrhiza officinalis Lepech. (lékořice lysá) je vytrvalá bylina z čeledi Fabaceae (bobovité). Rostliny mají cm vysoké lodyhy a dlouhé dřevnaté, uvnitř žlutobílé kořeny a oddenky. Listy jsou lichozpeřené, s 5 7 páry celokrajných lístků. Fialové květy jsou uspořádány v hroznovitých květenstvích, plodem je 3 4semenný lusk (obr. 1). Rostliny kvetou v červnu až v srpnu. Glycyrrhiza glabra roste ve Středomoří, v jihovýchodní Evropě a západní Asii, u nás se dříve hojně pěstovala na jižní Moravě se místy dosud vyskytuje v zahradách a na polích (Ghazanfar, 1994; Chrtková, 1995). Glycyrrhiza glabra se pěstuje v několika varietách: G. glabra var. typica (španělská lékořice), G. glabra var. glandulifera (ruská lékořice) a G. glabra var. violacea (perská lékořice); v dnešní době se pěstuje zejména ve Španělsku, Itálii, Francii, Německu, Velké Británii a v USA. Lékořice pocházející z Ruska a Asie se sbírá v přírodě (Samuelsson, 1999). Pěstují se a používají i další druhy rodu Glycyrrhiza: Glycyrrhiza echinata Lepech., Glycyrrhiza uralensis Fisch. ex DC. a Glycyrrhiza inflata Bat. Dále jsou přítomné flavonové a isoflavonové deriváty; látky typu estrogenních steroidních hormonů, hořčina glycyramin, kumariny, sacharidy (sacharóza, glukóza, mannitol) a škrob. Na léčivých účincích lékořice se podílejí zejména kyselina glycyrrhizinová a glycyrrhetinová a flavonoidy (Tomko et al., 1999; Bruneton, 1999; Asl a Hosseinzadeh, 2008; Wang et al., 2013). 4. Účinky na nervový systém Účinky lékořice a jejích obsahových látek na nervový systém byly ověřeny v mnoha studiích, in vitro i na různých zvířecích modelech. Výsledky naznačují zapojení různých mechanismů účinku u jednotlivých látek a zaslouží si další výzkum. Zatím bohužel chybějí klinické studie. Neuroprotektivní účinek a účinek na kognitivní funkce In vitro studie Četné in vitro studie zkoumaly za použití různých buněčných linií neuroprotektivní účinek lékořice a jejích obsahových látek, a to proti nedostatku kyslíku, a působení neurotoxických látek, jako je kyselina kainová, β-amyloid, glutamát, 6-hydroxydopamin a H2O2. Na neuroprotektivním účinku obsahových látek lékořice se podílí také jejich antioxidační a protizánětlivé působení v nervové soustavě. Na kultivovaných potkaních neuronech z mozkové kůry chránil glabridin před toxickým účinkem staurosporinu. Glabridin snižoval produkci superoxidu a chránil buňky před 2. Droga Z kořenů lékořice se získávají drogy Liquiritiae radix, Liquiritiae extractum fluidum ethanolicum normatum a Liquiritiae extractum siccum ad saporandum, které jsou uvedeny v Českém lékopisu 2009 (Kolektiv autorů, 2009). Droga se získává z několika druhů lékořice: Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza inflata a Glycyrrhiza uralensis. Šťáva získaná vyvařením kořenů se nazývá Succus liquiritiae; případně se zahušťuje a používá se hlavně v potravinářství (pendrek) (Fenwick et al., 1990). Na lékořici lze pohlížet jako na léčivou potravinu (Watson a Preedy, 2010). Kořeny se sbírají v červnu nebo v říjnu, nejlépe v době, kdy rostlina nasazuje na květ, protože obsah glycyrrhizinu během roku silně kolísá. Po vykopání se kořeny rychle omyjí, popř. oloupou, a usuší. Kořeny se loupou, aby se odstranily nepříjemně chutnající pryskyřičné látky, které jsou v kůře. Droga musí obsahovat nejméně 4,0 % kyseliny glycyrrhizinové (Korbelář et al., 1985; Kolektiv autorů, 2009; Tomko et al., 1999). 3. Obsahové látky Lékořice obsahuje 2 15 % triterpenických saponinů, hlavní obsahovou látkou je glykosid glycyrrhizin (1,5 10 %), což je směs draselných a vápenatých solí kyseliny glycyrrhizové nebo též glycyrrhizinové (obr. 2). Glycyrrhizin zodpovídá za sladkou chuť lékořice (je 50 sladší než sacharóza). Aglykonem je kyselina glycyrrhetinová. Dále droga obsahuje kyselinu glabrinovou a její glykosidy, flavonoidy glabridin a glabren a isoflavonoidy liquiritigenin a isoliquiritigenin. Ty způsobují žlutou barvu preparátů lékořice, ale jsou také farmakologicky účinné (Park et al., 2005; Peng et al., 2015; Zhang et al., 2015). Obrázek 1: Glycyrrhiza glabra L. 94

3 Obrázek 2: Kyselina glycyrrhizová (3β-[(2-O-β-D-glucopyranosyl- -α-d-glucopyranosyl)-oxy]-11-oxo-12-oleanen-30-karboxylová, CAS Number ), hlavní biologicky aktivní látka lékořice hladké (Glycyrrhiza glabra) apoptózou. In vivo v téže studii chránil glabridin před poškozením nedostatkem kyslíku vyvolaným arteriální okluzí, kde snižoval hladinu malondialdehydu v mozku a zvyšoval hladinu superoxiddismutázy a glutathionu (Yu et al., 2008). Extrakt z listů lékořice chránil PC12 buňky před poškozením H 2 O 2 (Dong et al., 2014). Vodný extrakt z kořenů Glycyrrhiza uralensis pak chránil kultivované PC12 buňky před poškozením β-amyloidem a apoptózou (Ahn et al., 2010). Dehydroglyasperin C izolovaný z Glycyrrhiza uralensis chrání nervové buňky před toxickým účinkem glutamátu a oxidativním poškozením (Kim et al., 2012a,b). Také kombinace rostlin yokukansan, používaná v tradiční japonské medicíně, jejímiž hlavními složkami jsou Glycyrrhiza uralensis a Uncaria rhynchophylla, chrání neurony před poškozením β-amyloidem (Kanno et al., 2013), stejně jako izolovaný glycykumarin a procyanidin B1 (Kanno et al., 2015). V dalším experimentu chránil isoliquiritigenin neurony před toxickým účinkem glutamátu a poškozením mitochondrií (Yang et al., 2012). Isoliquiritigenin také chránil potkaní neurony před toxickým účinkem β-amyloidu (Lee et al., 2012) a SN4741 dopaminergní neurony před apoptózou vyvolanou 6-hydroxydopaminem (Hwang a Chun, 2012). Před toxickým účinkem β-amyloidu a glutamátu chrání i liquiritigenin (Yang et al., 2013; Teng et al., 2014). Další obsahová látka lékořice, licochalcon E, vykazuje antioxidační a protizánětlivý účinek in vitro i in vivo (Kim et al., 2012), příznivý účinek má také lycopyranokumarin a glycyurol (Fujimaki et al., 2014). Také glycyrrhizin má neuroprotektivní účinek a chrání CA1 a CA3 buňky hipokampu před toxickým působením kyseliny kainové. V experimentu byl glycyrrhizin podán 30 minut před aplikací této neurotoxické kyseliny (Luo et al., 2013). In vivo studie Lékořice a její izolované obsahové látky, jako např. glabridin a glycyrrhizin, mají příznivé účinky na nervový systém i in vivo. Většina studií byla prováděna na myších a potkanech v různých animálních modelech, ale existuje dokonce i jedna studie na zdravých dobrovolnících. Ovlivnění paměti a schopnosti učení jednotlivými obsahovými látkami i různými extrakty z lékořice u lidí si jistě zaslouží další podrobnější průzkum. V experimentu na myších byl zvířatům podáván vodný extrakt z lékořice v dávce 75, 150 a 300 mg/kg po dobu 7 dní. Došlo zde k signifikantnímu zlepšení paměti a schopnosti učení. Extrakt také snižoval amnestický účinek diazepamu, skopolaminu a ethanolu. Kromě dalších mechanismů účinku se předpokládá i ovlivnění cholinergní transmise v mozku. Stejných výsledků bylo dosaženo v další studii stejných autorů (Parle et al., 2004; Dhingra et al., 2004). V experimentu na pískomilech chránil extrakt z lékořice před poškozením nedostatkem kyslíku. Srovnávána byla syrová a tepelně upravená lékořice, přičemž pražená lékořice měla vyšší účinek než syrová, což se vysvětluje přítomností nepolárních látek (Hwang et al., 2006). U mladých myší snižoval extrakt z Glycyrrhiza uralensis kognitivní deficit vyvolaný β-amyloidem (Ahn et al., 2006). V dalším experimentu na myších byl zvířatům podáván glabridin v dávce 1, 2 a 4 mg/kg p.o., účinek byl srovnáván s piracetamem. V různých testech glabridin a piracetam snižovaly amnestický účinek skopolaminu. Glabridin také snižoval aktivitu cholinesterázy v mozku. Díky těmto účinkům se glabridin jeví jako možný kandidát pro léčbu Alzheimerovy nemoci (Cui et al., 2008). Inhibici acetylcholinesterázy potvrdila i další studie (Dhingra et al., 2006b). Isoliquiritigenin chránil v experimentu na potkanech před toxickým účinkem kokainu a inhiboval uvolňování dopaminu (Jeon et al., 2008; Jang et al., 2008). V experimentu na myších chránil isoliquiritigenin nervové buňky před poškozením metamfetaminem (Lee et al., 2009). Zjistilo se také, že isoliquiritigenin působí jako antagonista na NMDA receptorech (Kawakami et al., 2011). Glabridin zlepšoval paměť a schopnost učení i u myší s diabetem vyvolaným podáváním streptozocinu (Hasanein, 2011). Také 2,2,4 -trihydroxichalkon izolovaný z Glycyrrhiza glabra zlepšoval u myší paměť a schopnost učení, a to v Morrisově vodním bludišti. Uplatňuje se zde specifická nekompetitivní inhibice enzymu BACE1 a snížení produkce a ukládání β -amyloidu. Experiment byl prováděn na transgenních myších APP-PS1 (Zhu et al., 2010). V experimentu na potkanech zlepšoval extrakt z lékořice v různých modelech paměť a schopnost učení. Dávka 150 mg/kg vykazovala signifikantní účinek proti kontrole, extrakt také snižoval amnestický účinek diazepamu (Chakravarthi et al., 2012, 2013). V experimentu na myších snižoval glycyrrhizin poruchy paměti způsobené aplikací lipopolysacharidů (LPS), které vyvolávají zánětlivou reakci. Glycyrrhizin by tak mohl být vhodným kandidátem pro léčbu neurodegenerativních chorob spojených se zánětem v nervové soustavě, jako je Alzheimerova demence (Song et al., 2013). V ojedinělé studii na lidech zlepšoval extrakt z lékořice paměť oproti placebu. Extrakt byl podáván po dobu 6 měsíců 123 zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví (13 14 let), poté byly sledovány parametry v neverbálních testech inteligence a paměťových testech (Teltumbde et al., 2013). Antidepresivní účinek V experimentu na myších byl testován antidepresivní účinek glycyrrhizinu. Použit byl plovací test a tail-suspension test (zavěšení za ocas). Glycyrrhizin byl podáván po dobu 7 dní, účinek byl srovnáván také s imipraminem a fluoxetinem. 95

4 Antidepresivní účinek glycyrrhizinu byl v těchto testech srovnatelný s imipraminem a fluoxetinem. Sulpirid a prazosin zesilovaly antidepresivní účinek glycyrrhizinu, ten navíc nebyl blokován p-chlorfenyalaninem, uplatňuje se zde tedy zejména ovlivnění dopaminergního a noradrenergního systému v mozku (Dhingra a Sharma, 2005) Ve velmi podobném experimentu stejných autorů byl na myších testován vodný extrakt z lékořice za pomoci stejných testů imobility. Extrakt byl podáván po dobu 7 dní, účinek byl srovnáván také s imipraminem a fluoxetinem. Účinek extraktu z lékořice byl v těchto testech srovnatelný s imipraminem a fluoxetinem, navíc extrakt snižoval depresogenní účinek reserpinu. Sulpirid a prazosin zvyšovaly účinnost extraktu (Dhingra a Sharma, 2006a). V dalším testu na myších byl testován antidepresivní účinek methanolického extraktu z lékořice. Extrakt signifikantně zesiloval účinek imipraminu a fluoxetinu, navíc snižoval kataleptický účinek haloperidolu a eticlopridu, dochází zde tedy pravděpodobně k stimulaci dopaminových receptorů. Extrakt z lékořice se tak jeví jako vhodný doplněk k léčbě antiparkinsoniky a antidepresivy (Kasture et al, 2008). V experimentu na myších byl testován také antidepresivní účinek liquiritinu a isoliquiritinu izolovaných z Glycyrrhiza uralensis. Použity byly stejné testy imobility jako v předchozích studiích. Obě látky vykazovaly signifikantní antidepresivní účinek a zvyšovaly koncentraci serotoninu a noradrenalinu v hipokampu, v hypothalamu a v mozkové kůře (Wang et al., 2008). Účinek liquiritinu izolovaného z Glycyrrhiza uralensis byl testován i na potkanech, srovnáván byl s fluoxetinem. V modelu deprese vyvolané chronickým stresem vykazoval liquiritin antidepresivní účinek, navíc působil antioxidačně, zvyšoval aktivitu superoxiddismutázy a snižoval lipoperoxidaci a hladinu malondialdehydu (Zhao et al., 2008). V dalším experimentu na potkanech byl testován antidepresivní účinek ethanolického a vodného extraktu z Glycyrrhiza glabra. Použity byly testy imobility (plovací test, tail-suspension test), v obou testech byl ethanolický extrakt účinnější než vodný. Podávání extraktu 400 mg/kg po dobu 14 dní snižovalo aktivitu monoaminoxidázy A a B (MAO-A, MAO-B), čímž došlo ke zvýšení hladiny monoaminů v mozku (Chowdhury et al., 2011). Na potkanech byl testován i antidepresivní účinek flavonoidů izolovaných z Glycyrrhiza uralensis. V modelu deprese vyvolané chronickým stresem vykazují flavonoidy antidepresivní účinek, snižují hladinu kortikosteronu v plazmě a navíc působí neuroprotektivně (Fan et al., 2012). V experimentu na myších byl zkoumán antidepresivní účinek kombinace Glycyrrhiza glabra a Piper nigrum (pepřovník černý), použit byl tail-suspension test a plovací test. Srovnáván byl účinek jednotlivých rostlin, jejich kombinace a imipraminu jako standardu. Antidepresivní účinek kombinace lékořice a pepřovníku byl vyšší než účinek jednotlivých rostlin (Sohi et al., 2013). V dalším experimentu na myších byl zkoumán antidepresivní účinek flavonoidů Glycyrrhiza uralensis za pomoci plovacího testu a tail-suspension testu. Flavonoidy vykazovaly signifikantní antidepresivní účinek. Inhibice účinku reserpinu nebyla prokázána, flavonoidy působily synergicky s yohimbinem. Předpokládá se zapojení serotonergního systému v mozku (Cheng et al., 2014). In vitro byla srovnávána účinnost inhibice re-uptake serotoninu u flavonoidů lékořice glabrenu a glabridinu a u dalších látek genisteinu a daidzeinu. Glabren a glabridin mají stejně jako genistein a daidzein estrogenní účinek, schopnost inhibovat re-uptake serotoninu byla však potvrzena pouze u flavonoidů lékořice. Lékořice by se tak mohla používat k léčbě lehké až středně těžké deprese u pre- a postmenopauzálních žen (Ofir et al., 2002). Anxiolytický a sedativní účinek V experimentu na myších bylo zvířatům podáváno mg/kg extraktu z lékořice i.p. Anxiolytický účinek byl srovnáván s diazepamem a ondasetronem. Ve všech modelech vykazoval extrakt z lékořice anxiolytický účinek (Ambawade et al., 2001). V experimentech na myších zesiloval isoliquiritigenin hypnotický účinek pentobarbitalu. Tento účinek byl inhibován flumazenilem, specifickým antagonistou na GABA A -benzodiazepinových receptorech. Hypnotický účinek isoliquiritigeninu je tedy zprostředkován pravděpodobně pozitivní allosterickou modulací GABA A -benzodiazepinových receptorů (Cho et al., 2011; Woo et al., 2014). V dalších experimentech na myších zesiloval extrakt z lékořice anxiolytický účinek kozlíku, withánie a alprazolamu (Bhatt a Shah, 2012; Bhatt et al., 2013). V experimentu na myších byl testován anxiolytický, hypnotický a antikonvulzivní účinek ethanolického extraktu z lékořice. Lékořice zesiluje účinek fenobarbitalu a prodlužuje délku spánku, hypnotický účinek byl srovnatelný s diazepamem. Prokázán byl též antikonvulzivní účinek, který byl srovnáván s fenytoinem (Mishra et al., 2012). Hypnotický účinek vykazuje i flavonoid glabrol, jeho účinek byl blokován flumazenilem. Mechanismem účinku je rovněž allosterická modulace GABA A -benzodiazepinových receptorů (Cho et al., 2012). V případě glabridinu nebyl hypnotický účinek blokován flumazenilem (Jin et al., 2013). Protistresový účinek V experimentu na octomilkách (Drosophila melanogaster) měl extrakt z lékořice účinek proti stresu vyvolanému podáváním methotrexátu. Methotrexát u octomilek způsobil zvýšení aktivity enzymů katalázy a superoxiddismutázy. Následně byl do potravy přidán prášek z kořenů lékořice, poté došlo ke snížení aktivity enzymů (Sowmya a Satish Kumar, 2010). V experimentu na myších byl srovnáván účinek extraktu z lékořice a fluoxetinu proti příznakům stresu vyvolaným únavou. Účinnost extraktu z lékořice ( mg/kg p.o.) byla srovnatelná s fluoxetinem (10 mg/kg i.p.) (Trivedi a Sharma, 2011). Antikonvulzivní účinek V Íránu se lékořice tradičně používá k léčbě epilepsie a studie na myších tento účinek potvrzují. Extrakt z listů lékořice působil antikonvulzivně proti účinku pentylentetrazolu i elektrošoků. Hlavní účinek se přisuzuje triterpenickým a steroidním látkám (Yazdi et al., 2011). Před účinkem pentylentetrazolu chránil i extrakt z kořenů lékořice v experimentu na potkanech, navíc snižoval oxidativní stres (Chowdhury et al., 2013). Testován byl i antikonvulzivní účinek flavonoidů izolovaných z lékořice. Flavonoidy působily neuroprotektivně a chránily nervové buňky před působením kyseliny kainové, došlo také ke snížení oxidativního stresu (Zeng et al., 2013). Stejný účinek měl i izolovaný glycyrrhizin (Luo et al., 2013; 2014). Další účinky Přehledné články Tradičně se kořen lékořice používá do čajových směsí, zejména žaludečních, průduškových, diuretických a laxativních 96

5 a také jako korigens chuti. Lékořice vykazuje expektorační a protizánětlivý účinek a hojivé působení při léčbě žaludečních vředů (Korbelář et al., 1985; Tomko et al., 1999). V laxativních čajových směsích působí synergicky s dalšími drogami. V posledních dvou desetiletích byla zjištěna řada dalších účinků lékořice v experimentech in vitro i in vivo. Zjištěny byly účinky antibakteriální (Astafeva a Sukhenko, 2014), antivirotické (Laconi et al., 2014), antifungální (Fatima et al., 2009), antiprotozoální (Sangian et al., 2013), hepatoprotektivní a antioxidační (Yin et al., 2011) a protinádorové (Sheela et al., 2006; Yo et al., 2009). Lékořice působí také na centrální nervový systém, ovlivňuje srážlivost krve a imunitní systém, působí i jako antioxidans a scavenger volných radikálů (Asl a Hosseinzadeh, 2008; Olukoga a Donaldson, 2000; Jahodář, 2010; Kaur et al., 2013). Důležité je i využití lékořice v potravinářském průmyslu. Používá se jako sladidlo, k výrobě různých cukrovinek, alkoholických nápojů a jako přísada do tabáku (Asl a Hosseinzadeh, 2008; Hayashi a Sudo, 2009). Stronger Neo-Minophagen C (SNMC ) SNMC je léčebný preparát japonské společnosti Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd., který obsahuje přírodní glycyrrhizin a který je určen pro terapii chronické hepatitidy a jaterní cirhózy u lidí (Iino et al., 2001; Tarao, 2001; Kumada et al., 2002; Chen et al., 2014b). Preparát je možno bez rizika použít i u těhotných žen (Sun et al., 2010). Tento lék je schválen pro použití u pacientů s chronickými jaterními chorobami v Japonsku, Číně, Koreji, na Tchaj-wanu a v Indii. Bylo také prokázáno, že SNMC je účinný i v jiných indikacích (Nakatsumi et al., 1998) a má neuroprotektivní účinky (Kim et al., 2011; Okuma et al., 2014). Nežádoucí účinky, kontraindikace, lékové interakce Užívání lékořice ve velkém množství může způsobit řadu nežádoucích účinků vyplývajících z jejího mineralokortikoidního působení, zejména elektrolytovou nerovnováhu (retence sodíku, ztráty draslíku), hypertenzi, edémy, vzácněji myopatii, bolesti hlavy a hyperprolaktinémii. Užívání lékořice může ovlivnit metabolismus kortikoidů v těle (prednisolon, hydroxykortizon), výsledkem interakce může být hypertenze, edémy a hypokalémie. Ženy užívající hormonální antikoncepci mohou být citlivější k nežádoucím účinkům. Některé obsahové látky lékořice interagují s enzymy P450, zejména CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Interakce se mohou vyskytnout při současném užívání lékořice a antihypertenziv, antiarytmik, perorálních antidiabetik, antikoagulancií, digoxinu, diuretik, laxativ, antimykotik, steroidních hormonů a také některých psychofarmak, např. amitriptylinu, paroxetinu, diazepamu, haloperidolu či risperidonu (Mills a Bone, 2004; Jahodář, 2010; Aronson, 2008; Armanini et al., 2010; Qiao et al., 2013; Wang et al., 2013; Chen et al., 2014a). Denně se podává 1 3 g sušeného kořene nebo odpovídající množství extraktu. Denní dávka by neměla překročit 15 g lékořicového kořene (600 mg glycyrrhizinu). Podávání vysokých dávek po delší dobu není vhodné (ESCOP, 2003; Fugh-Berman, 2000; Bone a Mills, 2013). Přípravky s obsahem lékořice by neměli užívat pacienti s chronickou hepatitidou či cirhózou jater, s vysokým krevním tlakem, ledvinovými poruchami, hypokalémií, cukrovkou a těžkou obezitou a podle některých autorů také těhotné ženy (Jahodář, 2010; ESCOP, 2003; Mills a Bone, 2004). Hlavní biologicky účinná látka lékořice, glycyrrhizin, je jen málo toxická látka, jejíž LD 50 pro myš při i.v. podání je 589 mg/kg a při p.o. podání 4320 mg/kg (Toxnet). Nejnižší publikovaná toxická dávka (TDLo) pro člověka při p.o. podání je 280 mg/kg (Epstein et al., 1997), resp. 662 mg/kg (Chubachi et al., 1992). Lékořice jako potravina Šťáva získaná vyvařením kořenů se nazývá Succus liquiritiae, ta se případně zahušťuje a používá se hlavně v potravinářství (pendrek). Lékořice slouží k výrobě cukrovinek, ochucování pokrmů, jako sladidlo atd. (Fenwick et al., 1990). Obsah glycyrrhizinu ve výrobcích z lékořice se může výrazně lišit, proto je obtížné stanovit bezpečnou denní dávku. Co se týče potravin, uvádí se, že člověk by neměl sníst denně více než mg glycyrrhizinu, což odpovídá např. cca g cukrovinek. Opatrnosti je třeba u dětí, zaznamenán byl případ předávkování u 10letého chlapce, které bylo způsobeno poživáním většího množství cukrovinek po dobu 4 měsíců. Otrava se projevovala křečemi, vysokým krevním tlakem a edémem mozku (Samuelsson, 1999; Mills a Bone, 2004; Omar et al., 2012; Tassinari et al., 2015). Závěr Lékořice je velmi stará léčivka. Drogou je kořen, který obsahuje řadu biologicky aktivních látek, o jejichž užitečnosti pro soudobou medicínu nás přesvědčují mnohé studie. Významnou bioaktivní látkou je zejména triterpenický glykosid glycyrrhizin, který má kromě protizánětlivého a antivirového účinku také účinek neuroprotektivní. V tradiční lidové medicíně mnoha zemí je lékořice využívána již tisíce let, ale její využití v moderní medicíně má zatím krátkou tradici. Preklinické studie ukazují, že by mohla najít uplatnění i v klinické psychiatrii. Práce byla financována z Institucionální podpory na dlouhodobý koncepční záměr Fakultní nemocnice Hradec Králové. Mgr. Zdeňka Navrátilová Katedra botaniky Přírodovědecká fakulta UK Benátská Praha 2 navratil@natur.cuni.cz Do redakce došlo: K publikaci přijato:

6 Přehledné články LITERATURA Ahn J, Um M, Choi W, et al. Protective effects of Glycyrrhiza uralensis Fisch. on the cognitive deficits caused by beta-amyloid peptide in young mice. Biogerontology 2006; 7(4): Ahn JA, Kim S, Jung SE, Ha TY. Effect of licorice (Glycyrrhiza uralensis Fisch) on amyloid-β-induced neurotoxicity in PC12 cells. Food Sci Biotechnol 2010; 19(5): Ambawade S, Kasture VS, Kasture SB. Anxiolytic activity of Glycyrrhiza glabra Linn. J Nat Remedies 2001; 1(2): Armanini D, Fiore C, Bielenberg J, et al. In: Levine M, Moss J, Coates PM, et al. (eds.). Encyclopedia of Dietary Supplements 2 nd ed. Informa Healthcare, 2010; 920 p. Aronson JK (ed.). Meyler s Side Effects of Herbal Medicines. Elsevier 2008; 303 p. Asl M N, Hosseinzadeh H. Review of pharmacological effects of Glycyrrhiza sp. and its bioactive compounds. Phytother Res 2008; 22(6): Astafeva OV, Sukhenko LT. Comparative analysis of antibacterial properties and chemical composition of Glycyrrhiza glabra L. from Astrakhan region (Russia) and Calabria region (Italy). Bull Exp Biol Med 2014; 156(6): Bhatt C, Shah GN. Synergistic potentiation of anti-anxiety activities of withania and alprazolam by liquorice. ARPB 2012; 2(3): Bhatt C, Kanaki N, Nayak R, Shah G. Synergistic potentiation of antianxiety activity of valerian and alprazolam by liquorice. Indian J Pharmacol 2013; 45(2): Bone K, Mills S. Principles and Practice of Phytotherapy: Modern Herbal Medicine 2 nd ed. Churchill Livingstone, 2013; 1056 p. Bruneton J. Pharmacognosy. Phytochemistry. Medicinal Plants. 2 nd ed. Intercept Londres, Paris, New York, 1999; 1136 p. Cui YM, Ao MZ, Li W, Yu LJ. Effect of glabridin from Glycyrrhiza glabra on learning and memory in mice. Planta Med 2008; 74(4): Dhingra D, Parle M, Kulkarni SK. Memory enhancing activity of Glycyrrhiza glabra in mice. J Ethnopharmacol 2004; 91(2 3): Dhringa D, Sharma A. Evaluation of antidepressant-like activity of glycyrrhizin in mice. Indian J Pharmacol 2005; 37(6): Dhringa D, Sharma A. Antidepressant-like activity of Glycyrrhiza glabra L. in mouse models of immobility tests. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006a; 30(3): Dhingra D, Parle M, Kulkarni SK. Comparative brain cholinesteraseinhibiting activity of Glycyrrhiza glabra, Myristica fragrans, ascorbic acid, and metrifonate in mice. J Med Food 2006b; 9(2): Dong Y, Zhao M, Zhao T, et al. Bioactive profiles, antioxidant activities, nitrite scavenging capacities and protective effects on H 2 O 2 -injured PC12 cells of Glycyrrhiza glabra L. leaf and root extracts. Molecules 2014; 19(7): Epstein MT, Espiner EA, Donald RA, Hughes H. Effect of eating liquorice on the renin-angiotensin aldosterone axis in normal subjects. Br Med J 1977; 1(6059): ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy). The ESCOP Monographs. 2 nd ed p. Fan ZZ, Zhao WH, Guo J, et al. Antidepressant activities of flavonoids from Glycyrrhiza uralensis and its neurogenesis protective effect in rats. Yao Xue Xue Bao 2012; 47(12): [article in Chinese] Fatima A, Gupta VK, Luqman S, et al. Antifungal activity of Glycyrrhiza glabra extracts and its active constituent glabridin. Phytother Res 2009; 23(8): Fenwick GR, Lutomski J, Nieman C. Liquorice, Glycyrrhiza glabra L. Composition, uses and analysis. Food Chem 1990; 38(2): Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355(9198): Fujimaki T, Saiki S, Tashiro E, et al. Identification of licopyranocoumarin and glycyrurol from herbal medicines as neuroprotective compounds for Parkinson s disease. PLoS One 2014; 9(6): e Ghazanfar SA. Handbook of Arabian Medicinal Plants. CRC Press, 1994; 272 p. Hasanein P. Glabridin as a major active isoflavan from Glycyrrhiza glabra (licorice) reverses learning and memory deficits in diabetic rats. Acta Physiol Hung 2011; 98(2): Hayashi H, Sudo H. Economic importance of licorice. Plant Biotechnol 2009; 26(1): Hwang CK, Chun HS. Isoliquiritigenin isolated from licorice Glycyrrhiza uralensis prevents 6-hydroxydopamine-induced apoptosis in dopaminergic neurons. Biosci Biotechnol Biochem 2012; 76(3): Hwang IK, Lim SS, Choi KH, et al. Neuroprotective effects of roasted licorice, not raw form, on neuronal injury in gerbil hippocampus after transient forebrain ischemia. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(8): Chakravarthi KK, Avadhani R, Narayan RS. Effect of Glycyrrhiza glabra root extract on learning and memory in Wistar albino rats. Int J Biol Med Res 2012; 3(3): Chakravarthi KK, Avadhani R. Beneficial effect of aqueous root extract of Glycyrrhiza glabra on learning and memory using different behavioral models: An experimental study. J Nat Sci Biol Med 2013; 4(2): Chen H, Zhang X, Feng Y, et al. Bioactive components of Glycyrrhiza uralensis mediate drug functions and properties through regulation of CYP450 enzymes. Mol Med Rep 2014a; 10(3): Chen J, Wang J, Qin T, et al. Efficacy and safety of Stronger Neo- Minophagen C for treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2014b; 34(8): [article in Chinese] Cheng RF, Jing J, Hua B, et al. Anti-depression effect of licorice flavonoids from Glycyrrhiza uralensis through promotion of central serotonergic neural function in mice. CJPT 2014; 28(4): Cho S, Kim S, Jin Z, et al. Isoliquiritigenin, a chalcone compound, is a positive allosteric modulator of GABA A receptors and shows hypnotic effects. Biochem Biophys Res Commun 2011; 413(4): Cho S, Park JH, Pae AN, et al. Hypnotic effects and GABAergic mechanism of licorice (Glycyrrhiza glabra) ethanol extract and its major flavonoid constituent glabrol. Bioorg Med Chem 2012; 20(11): Chowdhury B, Bhattamisra SK, Das MC. Involvement of monoaminergic system in antidepressant-like activity of Glycyrrhiza glabra root extract in rats. Pharmacologyonline 2011; 2: Chowdhury B, Bhattamisra SK, Das MC. Anti-convulsant action and amelioration of oxidative stress by Glycyrrhiza glabra root extract in pentylenetetrazole- induced seizure in albino rats. Indian J Pharmacol 2013; 45(1): Chrtková A. Glycyrrhiza L. In: Slavík B, ed. Květena České republiky 4. Praha: Academia, 1995; Chubachi A, Wakui H, Asakura K, et al. Acute renal failure following hypokalemic rhabdomyolysis due to chronic glycyrrhizic acid administration. Intern Med 1992; 31(5): Iino S, Tango T, Matsushima T, et al. Therapeutic effects of stronger neo-minophagen C at different doses on chronic hepatitis and liver cirrhosis. Hepatol Res 2001; 19(1): Jahodář L. Léčivé rostliny v současné medicíně. Praha: Brain Team, s. Jang EY, Choe ES, Hwang M, et al. Isoliquiritigenin suppresses cocaineinduced extracellular dopamine release in rat brain through GABA B receptor. Eur J Pharmacol 2008; 587(1 3): Jeon JP, Buono RJ, Han BG, et al. Proteomic and behavioral analysis of response to isoliquiritigenin in brains of acute cocaine treated rats. J Proteome Res 2008; 7(12): Jin Z, Kim S, Cho S, et al. Potentiating effect of glabridin on GABA A receptor-mediated responses in dorsal raphe neurons. Planta Med 2013; 79(15): Kanno H, Kawakami Z, Iizuka S, et al. Glycyrrhiza and Uncaria Hook contribute to protective effect of traditional Japanese medicine yokukansan against amyloid β oligomer-induced neuronal death. J Ethnopharmacol 2013; 149(1): Kanno H, Kawakami Z, Tabuchi M, et al. Protective effects of glycycoumarin and procyanidin B1, active components of traditional Japanese medicine yokukansan, on amyloid β oligomer-induced neuronal death. J Ethnopharmacol 2015; 159: Kasture SB, Barhate SA, Mohan M. Glycyrrhiza as an adjuvat in treatment of Parkinsonism and depression. Planta Med 2008; 74 PA310. Kaur R, Kaur H, Dhindsa AS. Glycyrrhiza glabra: a phytopharmacological review. IJPSR 2013; 4(7): Kawakami Z, Ikarashi Y, Kase Y. Isoliquiritigenin is a novel NMDA receptor antagonist in kampo medicine yokukansan. Cell Mol Neurobiol 2011; 31(8): Khare CP. Indian Medicinal Herbs. An Illustrated Dictionary. Heidelberg: Springer Berlin, p. Kim SW, Lim CM, Lee HK, Lee JK. The use of Stronger Neo-Minophagen C, a glycyrrhizin-containing preparation, in robust neuroprotection in the postischemic brain. Anat Cell Biol 2011; 44(4): Kim SS, Lim J, Bang Y, et al. Licochalcone E activates Nrf2/antioxidant response element signaling pathway in both neuronal and microglial 98

7 cells: therapeutic relevance to neurodegenerative disease. J Nutr Biochem 2012a; 23(10): Kim HJ, Lim SS, Park IS, et al. Neuroprotective effects of dehydroglyasperin C through activation of heme oxygenase-1 in mouse hippocampal cells. J Agric Food Chem 2012b; 60(22): Kolektiv autorů. Český lékopis Praha: Grada, s. Korbelář J, Endris Z, Krejča J. Naše rostliny v lékařství. 6. vyd. Praha: Avicenum, s. Kumada H. Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycyrrhizin [stronger neo-minophagen C (SNMC)] for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Oncology 2002; 62(Suppl 1): Laconi S, Madeddu MA, Pompei R. Autophagy activation and antiviral activity by a licorice triterpene. Phytother Res 2014; 28(12): Lee MJ, Yang CH, Jeon JP, Hwang M. Protective effects of isoliquiritigenin against methamphetamine-induced neurotoxicity in mice. J Pharmacol Sci 2009; 111(2): Lee HK, Yang EJ, Kim JY, et al. Inhibitory effects of Glycyrrhizae radix and its active component, isoliquiritigenin, on Aβ(25-35)-induced neurotoxicity in cultured rat cortical neurons. Arch Pharm Res 2012; 35(5): Luo L, Jin Y, Kim ID, Lee JK. Glycyrrhizin attenuates kainic acid-induced neuronal cell death in the mouse hippocampus. Exp Neurobiol 2013; 22(2): Luo L, Jin Y, Kim ID, Lee JK. Glycyrrhizin suppresses HMGB1 inductions in the hippocampus and subsequent accumulation in serum of a kainic acid-induced seizure mouse model. Cell Mol Neurobiol 2014; 34(7): Mills S, Bone K. The Essential Guide to Herbal Safety. Churchill Livingston, p. Mishra S, Swain TR, Mohanty M. Evaluation of sedative, hypnotic and anticonvulsant affects of ethanolic extract of Glycyrrhiza glabra using animal models. Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(2): Nakatsumi Y, Abe T, Nomura G, et al. Bronchial asthma due to Stronger Neo-Minophagen C. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 1998; 36(7): [article in Japanese] Ofir R, Tamir S, Khatib S, Vaya J. Inhibition of serotonin re-uptake by licorice constituents. J Mol Neurosci 2003; 20(2): Okuma Y, Liu K, Wake H, et al. Glycyrrhizin inhibits traumatic brain injury by reducing HMGB1 RAGE interaction. Neuropharmacology 2014; 85: Olukoga A, Donaldson D. Liquorice and its health implications. J R Soc Promot Health 2000; 120(2): Omar HR, Komarova I, El-Ghonemi M, et al. Licorice abuse: time to send a warning message. Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3(4): Park SM, Ki SH, Han NR, et al. Tacrine, an oral acetylcholinesterase inhibitor, induced hepatic oxidative damage, which was blocked by liquiritigenin through GSK3-beta inhibition. Biol Pharm Bull 2015; 38(2): Parle M, Dhingra D, Kulkarni SK. Memory-strengthening activity of Glycyrrhiza glabra in exteroceptive and interoceptive behavioral models. J Med Food 2004; 7(4): Pejml K. Sladké dřevo. Věda Přír 1942; 23: Peng F, Du Q, Peng C, et al. A Review: The Pharmacology of Isoliquiritigenin. Phytother Res 2015; 29(7): Qiao X, Ji S, Yu SW, et al. Identification of key licorice constituents which interact with cytochrome P450: evaluation by LC/MS/MS cocktail assay and metabolic profiling. AAPS J 2014; 16(1): Samuelsson G. Drugs of natural origin. Stockholm: Swedish Pharmaceutical Press, p. Sangian H, Faramarzi H, Yazdinezhad A, et al. Antiplasmodial activity of ethanolic extracts of some selected medicinal plants from the northwest of Iran. Parasitol Res 2013; 112(11): Shibata S. A drug over the millenia: Pharmacognosy, chemistry and pharmacology of licorice. J Pharm Soc Jap (Yakugaku Zasshi) 2000; 120(10): Sheela ML, Ramakrishna MK, Salimath BP. Angiogenic and proliferative effects of the cytokine VEGF in Ehrlich ascites tumor cells is inhibited by Glycyrrhiza glabra. Int Immunopharmacol 2006; 6(3): Sohi PK, Parashar B, Kansal D. Comparative Evaluation of Anti- Depressant Activity of Glycyrrhiza glabra and Piper nigrum Combination with Individual Drugs Effects and Standard Drug Imipramine in Mice. ISPRAS 2013; 2(4): Song JH, Lee JW, Shim B, et al. Glycyrrhizin alleviates neuroinflammation and memory deficit induced by systemic lipopolysaccharide treatment in mice. Molecules 2013; 18(12): Sowmya M, Satish Kumar BY. Antistress property of Glycyrrhiza glabra (Athimadhura) on stress induced Drosophila melanogaster. JSPB 2010; 6(4): Sun QF, Ding JG, Wang XF, et al. Efficacy and safety of intravenous stronger neo-minophagen C and S-adenosyl-L-methionine in treatment of pregnant woman with chronic hepatitis B: a pilot study. Med Sci Monit 2010; 16(8): PR9 4. Tarao K. Prevention of development of hepatocellular carcinoma from HCV-associated liver cirrhosis by multi-agents therapy including stronger-neo-minophagen C. Nihon Rinsho 2001; 59(Suppl 6): [article in Japanese] Teltumbde AK, Wahurwagh AK, Lonare MK, Nesari TM. Effect of Yashtimadhu (Glycyrrhiza glabra) on Intelligence and memory function in male adolescents. Sch J App Med Sci 2013; 1(2): Tassinari D, Bergamaschi R, Corsini I, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome associated with licorice consumption: a case report in a 10-year-old boy. Pediatr Neurol 2015; 52(4): Teng L, Meng Q, lu J, et al. Liquiritin modulates ERK and AKT/ GSK 3β dependent pathways to protect against glutamate induced cell damage in differentiated PC12 cells. Mol Med Rep 2014; 10(2): Tomko J, Kresánek J, Hubík J, et al. Farmakognózia. 2. vyd. Martin: Osveta, s. Trivedi R, Sharma K. Hydroalcoholic Extract of Glycyrrhiza glabra Linn. Attentuates Chronic Fatigue Stress Induced Behavioral Alterations in Mice. Int J Pharm Biol Sci Arch 2011; 2(3): Valíček P, Ando V, Čížek H, Potužák M. Léčivé rostliny tradiční čínské medicíny. Hradec Králové: Svítání, p. Wang W, Hu X, Zhao Z, et al. Antidepressant-like effects of liquiritin and isoliquiritin from Glycyrrhiza uralensis in the forced swimming test and tail suspension test in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32(5): Wang X, Zhang H, Chen L, et al. Liquorice, a unique guide drug of traditional Chinese medicine: a review of its role in drug interactions. J Ethnopharmacol 2013; 150(3): Watson RS, Preedy VR (Eds.). Bioactive Foods and Extracts. Cancer Treatment and Prevention. Boca Raton: CRC Press, p. Woo J, Cho S, Lee CJ. Isoliquiritigenin, a chalcone compound, enhances spontaneous inhibitory postsynaptic response. Exp Neurobiol 2014; 23(2): Yang EJ, Min JS, Ku HY, et al. Isoliquiritigenin isolated from Glycyrrhiza uralensis protects neuronal cells against glutamate-induced mitochondrial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 2012; 421(4): Yang EJ, Park GH, Song KS. Neuroprotective effects of liquiritigenin isolated from licorice roots on glutamate-induced apoptosis in hippocampal neuronal cells. Neurotoxicology 2013; 39: Yazdi A, Sardari S, Sayyah M, Hassanpour Ezzati M. Evaluation of the Anticonvulsant Activity of the Leaves of Glycyrrhiza glabra var. glandulifera Grown in Iran, as a Possible Renewable Source for Anticonvulsant Compounds. Iran J Pharm Res 2011; 10(1): Yin G, Cao L, Xu P, et al. Hepatoprotective and antioxidant effects of Glycyrrhiza glabra extract against carbon tetrachloride (CCl(4))-induced hepatocyte damage in common carp (Cyprinus carpio). Fish Physiol Biochem 2011; 37(1): Yo YT, Shieh GS, Hsu KF, et al. Licorice and licochalcone-a induce autophagy in LNCaP prostate cancer cells by suppression of Bcl-2 expression and the mtor pathway. J Agric Food Chem 2009; 57(18): Yu XQ, Xue CC, Zhou ZW, et al. In vitro and in vivo neuroprotective effect and mechanisms of glabridin, a major active isoflavan from Glycyrrhiza glabra (licorice). Life Sci 2008; 82(1 2): Zeng LH, Zhang HD, Xu CJ, et al. Neuroprotective effects of flavonoids extracted from licorice on kainate-induced seizure in mice through their antioxidant properties. J Zhejiang Univ Sci B 2013; 14(11): Zhang Y, He Y, Yu H, et al. Liquiritigenin Protects Rats from Carbon Tetrachloride Induced Hepatic Injury through PGC-1α Pathway. Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015: Zhao Z, Wang W, Guo H, Zhou D. Antidepressant-like effect of liquiritin from Glycyrrhiza uralensis in chronic variable stress induced depression model rats. Behav Brain Res 2008; 194(1): Zhu Z, Li C, Wang X, et al. 2,2,4 -trihydroxychalcone from Glycyrrhiza glabra as a new specific BACE1 inhibitor efficiently ameliorates memory impairment in mice. J Neurochem 2010; 114(2):