STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn.: SUKLS73053/2014 Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová Datum: Č. j. sukl66646/2015 Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XX ERIVEDGE 150MG POR CPS DUR 28X150MG podané dne společností: ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9), 39a, 39b, 39c odst. 4 a 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje léčivému přípravku ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XX ERIVEDGE 150MG POR CPS DUR 28X150MG F-CAU N/ Strana 1 (celkem 42)

2 maximální cenu ve výši ,00 Kč. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XX ERIVEDGE 150MG POR CPS DUR 28X150MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) v souladu s ustanovením 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a podle ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,99 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b) a 34 odst. 2 a ustanovením 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Vismodegib je hrazen při léčbě dospělých pacientů se: 1) symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem, 2) lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii, nebo pokud je chirurgická léčba nebo radioterapie kontraindikována. Pacienti musí mít výkonnostní stav dle ECOG nejvýše 2, předpokládanou délku života minimálně 12 týdnů a přiměřenou funkci jater a ledvin. Léčba je hrazena do progrese onemocnění. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS73053/2014, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice F-CAU N/ Strana 2 (celkem 42)

3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o F-CAU N/ Strana 3 (celkem 42)

4 veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XX ERIVEDGE 150MG POR CPS DUR 28X150MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS73053/2014. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne založil Ústav do spisu cenové reference pro výpočet maximální ceny a základní úhrady pod č. j. sukl82565/2014. Dne obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené , bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne zaslal Ústav žádost o odborné stanovisko České onkologické společnosti, České společnosti paliativní medicíny a České dermatovenerologické společnosti k otázce současné terapie lokálně pokročilého či metastazujícího bazocelulárního karcinomu (BCC). Ústav se dále dotazoval na dobu přežití od stanovení diagnózy, dobu přežití bez progrese pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím BCC a průběh onemocnění u pacientů se symptomatickým a asymptomatickým metastazujícím BCC. (Žádost byla vložena do spisu dne ). F-CAU N/ Strana 4 (celkem 42)

5 Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření České dermatovenerologické společnosti. Stanovisko je podrobně rozebráno v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti. Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření České onkologické společnosti, v elektronické podobě, se zaručeným elektronickým podpisem. Stanovisko je podrobně rozebráno v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti. Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření České společnosti paliativní medicíny. Česká společnost paliativní medicíny se ve svém vyjádření plně ztotožňuje se stanoviskem České onkologické společnosti. Dne bylo Ústavu opětovně doručeno vyjádření České onkologické společnosti, v písemné podobě. Následně bylo založeno do spisu. Vyjádření ČOS je obsahově totožné s vyjádřením ze dne Dne Ústav vložil do spisu nové cenové reference pro výpočet maximální ceny, vyhledané v souladu s ustanovením 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. po uplynutí 2 kalendářních čtvrtletí od zahájení správního řízení pod č. j. sukl5771/2015. Dne Ústav vydal hodnotící zprávu, ve které navrhoval stanovit posuzovanému přípravku dočasnou úhradu. Dne Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl46799/2015 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne Ústav obdržel odborné stanovisko České hematologické společnosti ČLS JEP, která nemá k hodnotící zprávě námitky. Odborné stanovisko bylo následně dne vloženo do spisu. Dne Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny (VZP). Účastník řízení VZP se vyjadřuje k části hodnocení analýzy nákladové efektivity. VZP souhlasí s názorem Ústavu, že mají být zmapovány možnosti léčby, resp. způsoby, jakými byli léčeni pacienti do příchodu přípravku Erivedge. Účastník VZP předpokládá, že z dostupných onkologických registrů je známo, kolik pacientů s diagnózou lokálně pokročilého či metastatického bazocelulárního karcinomu je v České republice léčeno (popř. diagnostikováno) a jaké jsou dosavadní výsledky léčby a požaduje uvedení očekávaných výsledků léčby. VZP dále poukazuje na odhadovanou penetraci přípravku Erivedge na trh ve výši %, s ohledem na postupné zavádění přípravku na trh a na další okolnosti, které mohou mít vliv na vhodnost konkrétního pacienta k zahájení léčby přípravkem Erivedge (možnost radioterapie, stav výkonnosti dle ECOG) a žádá, s ohledem na vysoké náklady na léčbu přípravkem Erivedge, o doplnění kritérií výběru pacientů nejvhodnějších k léčbě přípravkem Erivedge. Závěrem VZP uvádí, že chápe vysokou potřebu terapie pro tuto skupinu pacientů, nicméně s ohledem na vysoké náklady na léčbu tímto přípravkem a s ohledem na stabilitu rozpočtu veřejného zdravotního pojištění a nutnost adekvátní alokace finančních prostředků napříč všemi diagnózami a skupinami pacientů považuje za nezbytné včasné jednání o dohodě o sdílení rizik, která by limitovala dopad do rozpočtu a další nejistoty, které byly popsány v hodnotící zprávě. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 42)

6 Ústav k tomu dodává, že upřesnil podmínky úhrady tak, aby populace pacientů vhodných k léčbě přípravkem Erivedge byla zcela v souladu se skupinou pacientů, která byla léčena v rámci registrační studie ERIVANCE, tj. upřesnění dle exclusion a inclusion kritérií definovaných v registrační studii. V současné době není dle názoru Ústavu možné blíže specifikovat skupinu pacientů, kteří budou vhodní k léčbě posuzovaným přípravkem a vymezit je tak oproti pacientům, kteří k léčbě vhodní nejsou. V případě, že v registru budou sledováni i pacienti neléčení přípravkem Erivedge, Ústav očekává, že na základě charakteristik těchto pacientů bude možné indikační omezení upřesnit při stanovení druhé dočasné nebo trvalé úhrady. Držitel rozhodnutí o registraci ani ČOS v rámci svého vyjádření, které žadatel předložil spolu se žádostí, neuvedli konkrétní důvody, proč je odhadována penetrace přípravku na trh pouze do výše 56 %, i když pro skupinu pacientů vhodných k léčbě posuzovaným přípravkem neexistuje v současné době adekvátní účinná alternativa. Z tohoto důvodu Ústav provedl vlastní přepočet dopadu do rozpočtu v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu s předpokladem, že léčeni budou všichni pacienti, kteří k tomu budou indikováni (71 79 pacientů ročně). Při přepočtu na výši úhrady stanovenou v rámci druhé hodnotící zprávy (úhrada pro konečného spotřebitele ,66 Kč, po předložení důkazů ze dne přepočtenou do rozhodnutí na výši ,21 Kč) činí tento maximální dopad do rozpočtu 130 mil. Kč, resp. 138,3 mil Kč. Tento dopad je ještě nižší, než dopad, se kterým počítal ve své analýze držitel rozhodnutí o registraci s předpokladem 56 % penetrace přípravku na trh (146 mil. Kč). Ke zmapování způsobů léčby pacientů s pokročilým bazocelulárním karcinomem a očekávaných výsledků léčby Ústav uvádí, že doporučil v hodnotící zprávě sledovat v registru také pacienty neléčené přípravkem Erivedge, tak, aby bylo možno porovnat výsledky léčby pacientů, kteří budou léčeni přípravkem Erivedge s pacienty, kteří budou dostávat pouze nejlepší podpůrnou péči. Tato data pak budou nezbytná pro stanovení trvalé úhrady přípravku Erivedge. K podnětu účastníka VZP na nezbytnost zahájení jednání o dohodě o sdílení rizik Ústav uvádí, že může uzavření risk-sharingové dohody pouze doporučit, ale není možné toto vnímat jako podmínku nezbytnou pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady přípravku Erivedge. Ústav k uvedenému dodává, že účastník VZP přijal závazek držitele rozhodnutí o registraci dne , ve kterém se držitel zavázal, že zajistí limitaci dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění tak, že uvede léčivý přípravek na trh v ČR maximálně za cenu výrobce 174 tisíc Kč a v maximálním objemu, který odpovídá počtu pacientů v analýze dopadu na rozpočet. Závěrem Ústav konstatuje, že výše maximální úhrady pro konečného spotřebitele je oproti návrhu žadatele nižší. Po přepočtu dle doložených důkazů ze dne v rozhodnutí je výše maximální úhrady pro konečného spotřebitele nižší asi o 27 % oproti návrhu žadatele. Dne Ústav vložil do spisu nové cenové reference a podklady pro stanovení úhrady pod č. j. sukl57400/2015 v souladu s ustanovením 12 odst. 3 a 11 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. zjištěné po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno, a cenové reference pro stanovení maximální ceny, přepočítané na českou měnu aktuálním čtvrtletním průměrem kurzu vyhlášeným Českou národní bankou v souladu s ustanovením 3 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Z výše uvedeného důvodu Ústav přistoupil k vydání nové hodnotící zprávy. Dne Ústav vložil do spisu druhou hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl57415/2015 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 42)

7 Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření České dermatovenerologické společnosti (ČDS). ČDS nemá k hodnotící zprávě žádné připomínky. ČDS souhlasí se stanoviskem Ústavu, že není nutné v podmínkách úhrady specifikovat odbornost předepisujícího lékaře. A současně žádá, v případě, že by Ústav v budoucnu přistoupil na návrh České onkologické společnosti tak, jak ho předložila ve svém vyjádření ze dne , ve kterém navrhla podmínky úhrady se specifikací předepisujícího lékaře onkolog a radiační onkolog, o doplnění specializací o dermatovenerologa. Dle vyjádření ČDS je právě dermatovenerolog hlavní odborností, která se zabývá léčbou pacientů s bazocelulárním karcinomem a také většina pacientů v České republice, kterým byl podaný přípravek Erivedge, byla léčena v klinické studii i formou úhrady ze zdravotního pojištění (dle ustanovení 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění) dermatovenerology. ČDS tak doplnila své vyjádření ze dne Ústav k tomu uvádí, že bere požadavek ČDS na vědomí a dodává, že vzhledem k tomu, že je předmětný léčivý přípravek vyhodnocený jako vysoce inovativní a je mu v souladu s ustanovením 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanoven symbol S a vzhledem k existenci zvláštní smlouvy mezi specializovaným pracovištěm a zdravotní pojišťovnou není nutné specifikovat odbornost předepisujícího lékaře. Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení Roche Registration LTD, , Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupená ROCHE s.r.o., IČ: , Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 (dále jen Roche ). Podání přišlo včas, opatřeno platným elektronickým podpisem. Účastník Roche se vyjadřuje k cenovým referencím ve spise. Účastník Roche přikládá čestné prohlášení s uvedením cen, za jaké je předmětný přípravek obchodovaný v jednotlivých zemích EU (čestné prohlášení bylo předloženo již k žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady přípravku Erivedge) a žádá, aby Ústav vycházel v rozhodnutí z podkladů, které mu byly předloženy v žádosti, tj. ze zmiňovaného prohlášení a přepočetl cenu dle údajů doložených účastníkem Roche. Dále účastník Roche nesouhlasí s výší marže, kterou Ústav odečetl při výpočtu ceny výrobce v Holandsku. Účastník Roche nad rámec již uvedeného dokládá fakturu z Holandska a žádá, aby Ústav pro uvedenou cenu léčivého přípravku ERIVEDGE nalezenou v Holandsku již neuplatňoval odpočet obchodní přirážky distributora, neboť předložené důkazy jednoznačně dokládají, že cena 4504,35 EUR je cenou výrobce a marži distributora proto neobsahuje. Ústav uvádí, že důkazy navržené účastníkem řízení dne (č. j. sukl65466/2015) posoudil v souladu s ustanovením 50 odst. 4 správního řádu. K tomu Ústav uvádí, že důkaz o cenách (tvrzení v příloze žádosti) léčivého přípravku ERIVEDGE předložený účastníkem řízení má charakter čestného prohlášení. Ústav nevylučuje možnost použití čestného prohlášení jako důkazu obecně, avšak v situaci, kdy Ústav provede zjištění na základě veřejně dostupných informací a podkladů, není samotné tvrzení žadatele nepodložené přezkoumatelnými důkazy k prokázání nesprávnosti zjištění Ústavu dostatečné. Toto je v souladu s rozhodnutím Ministerstva zdravotnictví č. j.: MZDR16666/2014 k sp. zn.: SUKLS33781/2012, kdy Ministerstvo zdravotnictví uvádí: ( ) ustanovení 53 odst. 5 správního řádu umožňuje použití čestného prohlášení nahrazující předložení listiny jako důkazního prostředku, ale pouze v případech a za podmínek, které stanoví zvláštní právní předpis. ( ) Správní řád opustil někdejší institut čestného prohlášení v té podobě, v jaké ho znala předcházející právní úprava, která neměla vzhledem k rozsahu možného použití tohoto poměrně svérázného důkazního prostředku obdobu v jiných procesních předpisech podle dřívější právní úpravy bylo možné čestné prohlášení připustit místo důkazu, tedy jako z hlediska právních účinků adekvátní náhradu za jiný důkaz, pokud to zákon nevylučoval. Správní orgán tedy podle dnešní právní úpravy nemůže připustit, aby čestné prohlášení bylo pokládáno jako úkon mající účinky jiného důkazu, když to neumožňuje zvláštní právní předpis, což dřívější právní úprava umožňovala, pokud zvláštní právní předpis nestanovil jinak. Pokud zvláštní zákon výslovně nestanoví možnost použití čestného prohlášení jako F-CAU N/ Strana 7 (celkem 42)

8 náhradu důkazního prostředku listiny, je teoreticky možné připustit, aby čestné prohlášení sloužilo jako jeden z podkladů pro vydání rozhodnutí s nižší vypovídací hodnotou, ale nikoli jako náhradní důkazní prostředek. Pro rozporování Ústavem zjištěných cenových referencí je nezbytné, aby účastník řízení předložil validní důkaz, který by prokazoval opak zjištění Ústavu dle ustanovení 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Účastník řízení dále předložil fakturu z Holandska datovanou ke dni , která prokazuje cenu výrobce léčivého přípravku ERIVEDGE CAPS ve výši 4504,35 EUR. Ústav ceny zjišťoval ke dni S ohledem na dodané podklady i na prohlášení účastníka o platnosti cen ke dni zjištění cen Ústavem zohlednil Ústav ceny výrobce prokázané účastníkem řízení. Zohlednění účastníkem řízení předložené faktury z Holandska má vliv na výši úhrady předmětného přípravku. Předložený důkaz neovlivní maximální cenu, protože cenové reference pro stanovení maximální ceny byly Ústavem zjištěny ke dni Kč a předložená faktura tedy neprokazuje opak zjištění Ústavu. V lednu 2015 nebyla cena v Holandsku zjištěna. S ohledem na to, že postup stanovení maximální ceny ani výše úhrady předmětnému léčivému přípravku se nezměnil, pouze se změnila výše úhrady, Ústav provedl přepočet výše úhrady do rozhodnutí. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit ]. Dostupná z WWW: < 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology; Complete ATC index [online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology [cit ]. Dostupné z WWW: < 3. Zhoubné nádory kůže, Modrá kniha onkologické společnosti, 20. aktualizace, platná od ; str Krajsová I.: Vismodegib cílená léčba inoperabilního bazocelulárního karcinomu, Remedia, 4/2014, dostupné z 5. Štork J. et al.: Dermatovenerologie, Galén, 2013, str NCCN Clinical practice guidelines in oncology Basal cell and squamous cell skin cancers, Version Amiri A., Hercogová J.: Nemelanomové karcinomy kůže, Postgraduální medicína, 08/2010, dostupné z European Dermatology forum Guideline on basal cell carcinoma (Update 2012), dostupné z 9. Grob J. J. et al.: Vismodegib, a Hodgehog pathway inhibitor (HPI), in advanced basal cell carcinoma (abcc): STEVIE study interim analysis in 300 patients; poster prezentován na 2013 ASCO Annual Meeting, abstrakt: J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9036) 10. Demlová R.: Základní typy parametrů hodnocených v klinických studiích v onkologii, Klinická onkologie, 18, Supplement Tomášek J., Kiss I.: Design klinické studie, Klinická onkologie, 18, Supplement European medicines agency Summary of opinion (initial authorisation), 25 April European medicines agency Erivedge Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, Extrakt of dossier assessment - Vismodegib Benefit assesment according to 35a Social Code Book V, IQWiG Reports, November 2013 F-CAU N/ Strana 8 (celkem 42)

9 15. Seculic A. et al.: Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal call carcinoma (abcc): 24-month update of the pivotal ERIVANCE BCC study (abstrakt, publikovaný v květnu 2014 J Am Acad Dermatol, prezentace) 16. Chang A. L. S. et al.: Expanded access study of patients with advanced basal cell carcinoma treated with Hedgehog pathway inhibitor, vismodegib, J Am Acad Dermatol, January Pfeiffer P. et al.: Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma, Eur J Cancer, Vol. 26, No. 1, pp , Seculic A. et al.: Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma, N Engl J Med 366; 23, 2012, založeno do spisu dne Seculic A. et al.: Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal call carcinoma (abcc): 18-month update of the pivotal ERIVANCE BCC study, založeno do spisu dne Assesment report Erivedge, European medicines agency, založeno do spisu dne Divišová B. et al.: Nejčastější maligní epitelové kožní nádory, Onkologie 2010; 4(4) , založeno do spisu dne Ettler K., Vaicová M.: Fotodynamická diagnostika a terapie v dermatologii, Čes.-slov. Derm. 70, 2004, No. 6, p , založeno do spisu dne Miller S. J.: Biology of basal cell carcinoma I., Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 24, Number 1, Jan. 1991, založeno do spisu dne Walker, M. et al.: Treatment Patterns and Clinical Characteristics of Patients with Advanced Basal Cell Carcinoma in the Community Oncology Setting. Journal of Cancer Therapy. 2013, založeno do spisu dne Vyjádření České onkologické společnosti ze dne , založeno do spisu dne Vyjádření České dermatovenerologické společnosti, založeno do spisu dne Vyjádření České onkologické společnosti, založeno do spisu dne a duplicitně dne Vyjádření České společnosti paliativní medicíny, založeno do spisu dne Dokument FMC_ERIVEDGE_1q2015_SUKLS73053_2014, založeno do spisu dne Dokument FU_ERIVEDGE_1q2015_SUKLS SUKLS73053_2014, založeno do spisu dne Moeholt K. et al.: Platinum-based cytotoxic therapy in basal cell carcinoma, Acta Oncologica Vol. 35, No. 6, pp , OECD (2012), Life expectancy and healthy life expectancy at age 65, inhealth at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek Erivedge je indikován k léčbě dospělých pacientů s: - symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem - lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii. Stanovisko Ústavu: Uvedené indikace odpovídají SPC předmětných léčivých přípravků ERIVEDGE. 1 Posouzení terapeutické zaměnitelnosti F-CAU N/ Strana 9 (celkem 42)

10 Žadatel v žádosti uvádí, že v současné době není stanovený standard léčby lokálně pokročilého bazocelulárního karcinomu, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii, anebo metastatického bazocelulárního karcinomu. Studie fáze II ERIVANCE prokázala účinnost a bezpečnost vismodegibu v této indikaci. Jiná stejně účinná alternativa dosud neexistuje. Léčivý přípravek ERIVEDGE obsahuje léčivou látku vismodegib. Vismodegib je perorálně dostupný inhibitor signalizační kaskády Hedgehog o malé molekule. Signalizační kaskáda Hedgehog prostřednictvím transmembránového proteinu SMO (transmembránový protein Smoothened) vede k aktivaci a vstupu transkripčních faktorů onkogenu souvisejícího s gliomem (GLI) do jádra, a tím k indukci cílových genů Hedgehog. Mnoho z těchto genů je zahrnuto do proliferace, přežití a diferenciace. Vismodegib se váže na protein SMO a inhibuje ho, čímž v signalizační kaskádě Hedgehog blokuje přenos signálu do buňky. Signální dráha HH fyziologicky reguluje buněčné dělení a diferenciaci tkání v průběhu embryonálního vývoje obratlovců a kontroluje sebeobnovu kmenových buněk. Zčásti se podílí i na regulaci kmenových buněk v dospělosti, čímž umožňuje regeneraci některých tkání, zejména vlasových folikulů a kůže. V roce 1993 byly popsány tři důležité HH proteiny této dráhy Desert Hedgehog (DHH), Indian Hedgehog (IHH) a Sonic Hedgehog (SHH), který hraje při rozvoji bazaliomu nejspíše nejvýznamnější roli. V buňkách obratlovců je signalizace HH zahájena navázáním ligandu HH na membránový protein Patched-1 (PTCH); poté dochází k aktivaci proteinu Smoothened (SMO), který po následné translokaci a aktivaci transkripčních faktorů vyvolá expresi řady genů s onkogenním účinkem. Vedle své účasti na vzniku BCC se abnormální signalizace HH, způsobená zejména mutacemi v PTCH nebo SMO, podílí také na vzniku dalších malignit, například meduloblastomu, některých hematologických onemocnění i některých solidních nádorů. Zdá se, že hraje významnou roli i při vzniku metastáz. Zablokování signální dráhy HH zpomaluje proliferaci a růst buněk, tlumí aktivitu onkogenů a tím umožňuje potlačení růstu nádoru. V současné době je nejúčinnějším inhibitorem proteinu SMO vismodegib, označovaný dříve jako GDC Na základě výsledků klinických studií a zejména studie ERIVANCE, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2012 v New England Journal of Medicine, byl vismodegib v lednu 2012 schválen Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu pokročilého inoperabilního nebo metastazujícího bazocelulárního karcinomu a v červenci 2013 byl registrován také European Medicines Agency (EMA) v Evropě ve stejných indikacích. 4 Bazocelulární karcinom (bazaliom, BCC) představuje nejčastěji se vyskytující kožní nádor, s vysokou incidencí a nízkou mortalitou. Je lokálně agresivní, pokročilé nádory dokáží výrazně destruovat okolní tkáně, ale metastazování je velmi vzácné. Bazaliom vzniká maligní transformací keratinocytů bazální vrstvy epidermis nebo z folikulárních struktur. Klinické rozdělení bazaliomů částečně koresponduje s jejich histologickými charakteristikami. Základními typy jsou nodulární, superficiální, morfeiformní a zvláštní formy, jako je Pinkusův fibroepiteliom a bazaliom bazoskvamózní. Nejčastěji se vyskytuje nodulární bazaliom. Představuje asi 60 % všech případů. Typicky je lokalizovaný na krku a hlavě, u populace nad 60 let, na kůži postižené chronickou aktinickou zátěží. Druhým nejčastějším typem je superficiální bazaliom. Je charakteristický výskytem na trupu a u mladších pacientů v průměrném věku okolo 58 let. Nádor je lehce zaměnitelný s Bowdenovou dermatózou, psoriázou, tineou nebo ekzémem. Bazoskvamózní bazaliom (metatypický bazocelulární karcinom) je klinicky i lokalizací podobný nodulárnímu bazaliomu, histologicky je nejčastěji popisován současný výskyt bazocelulárního a spinocelulárního karcinomu. Vykazuje na rozdíl od nodulárního bazaliomu rychlejší a agresivnější růst. V bazaliomech může být přítomen pigment melanin, který zbarvuje ložisko do hněda až černa. V tomto případě je důležitou součástí diferenciální diagnostické rozvahy odlišení tohoto nádoru od maligního melanomu. Bazocelulární karcinomy mohou při dlouholetém růstu exulcerovat, prorůstat před korium do hlubších tkání. 21 Přesný mechanismus vzniku znám není, ale na jeho etiologii se jistě podílejí F-CAU N/ Strana 10 (celkem 42)

11 genetické faktory i vliv prostředí. Bazaliom je popisován zejména u jedinců se světlou kůží poškozenou chronickou expozicí slunečnímu záření. Mezi další rizikové faktory patří předchozí radioterapie, působení některých karcinogenů (dehty, arsen), imunosuprese, genetická dispozice (Gorlinův syndrom, xeroderma pigmentosum). BCC může být klinicky významný, není-li léčen. Jelikož tento typ nádoru postihuje hlavně hlavu a krk, významná je i otázka kosmetická. Ztráta zraku může být následkem postižení oka. Perineurálním šířením může dojít ke ztrátě nervových funkcí a k hluboké a rozsáhlé invazi nádoru. BCC často progreduje do ulcerace, která může být i zdrojem infekce. Úmrtí na BCC je extrémně vzácné. V České republice byla v roce 2010 incidence BCC přibližně 195 případů na obyvatel a v absolutních počtech bylo hlášeno nových případů (dle ÚZIS ČR). I přes tyto relativně vysoké počty je možné předpokládat, že výskyt je ve skutečnosti významně vyšší, protože ne o každém bazaliomu je lékařem napsáno onkologické hlášení. V USA jsou ročně diagnostikovány více než 2 miliony případů nových BCC. 4,5,7 Léčba záleží na lokalizaci a velikosti nádoru. Menší nádory se odstraňují totální excizí s úzkým lemem zdravé kůže, velké a penetrující nádory, radikální operací. V některých případech se provádí chirurgie s mikroskopicky kontrolovanými okraji (Mohsova technika), u větších ložisek povrchového typu basaliomu kryoterapie. Ve speciálních případech se může použít lokální nebo intralezionální cytostatická léčba (5-fluorouracil), fotodynamická léčba, lokální aplikace imunomodulačního imiquimodu nebo 5,7, 20 radioterapie. Fotodynamická léčba (PDT) znamená léčebné použití viditelného světla (o vlnové délce nm) a fotosenzibilizátoru za přítomnosti kyslíku k destrukci kožních útvarů. Fotodynamická terapie se v indikaci BCC používá pouze u povrchových bazaliomů. 22 Naprostá většina BCC je dobře a kompletně vyléčitelná chirurgickým zákrokem nebo kryoterapií. Základem pro úspěšnost léčby je ale včasné rozpoznání nádoru. Pro pokročilé bazaliomy je typická tendence k častým lokálním recidivám a v závažnějších případech i k prorůstání do sousedních přilehlých partií kůže a dalších tkání. Tyto nádory jsou obtížně léčitelné chirurgicky a je nutné zvolit jiné postupy, jako je radioterapie, fotodynamická terapie (photodynamic therapy, PDT) nebo lokální aplikace imiquimodu. I tyto metody ale mají omezenou účinnost, a tak je velká naděje vkládána do nově zaváděné cílené léčby zaměřené na signální dráhu Hedgehog (HH). Význam patologické aktivace této dráhy byl poprvé popsán u nemocných s Gorlinovým syndromem a následně bylo zjištěno, že má klíčovou úlohu i při rozvoji a progresi sporadických bazaliomů. Gorlinův syndrom je vzácné hereditární onemocnění charakterizované různými vývojovými anomáliemi, zejména v oblasti obličeje a trupu, doprovázené mnohočetným výskytem bazaliomů na kůži. Vismodegib je prvním inhibitorem signální dráhy HH, který prokazuje účinnost v terapii pokročilých inoperabilních bazaliomů, u kterých již selhaly klasické léčebné možnosti, a je účinný i u metastazujících BCC. Za pokročilé, rizikové a velmi špatně léčitelné bazaliomy se považují nádory, které opakovaně recidivují, dále bazaliomy prorůstající do okolních struktur a bazaliomy v metastatickém stadiu, tedy nádory, které je již velmi obtížné či zcela nemožné odstranit chirurgicky. Uvádí se, že představují přibližně 1 10 % všech BCC s tím, že bazaliomy s metastatickým rozsevem tvoří 0,003 0,5 %. Mimo výše uvedené léčebné metody se ze systémové léčby zkoušela, bez většího léčebného efektu, chemoterapie s využitím cisplatiny. Vznik metastáz basaliomu je v porovnání s metastazováním jiných maligních nádorů významně pomalejší, medián doby od vzniku primárního nádoru do potvrzení metastáz se pohybuje okolo 9 let. Prognóza nemocných s metastazujícím BCC je závažná, medián celkové doby přežití (overall survival, OS) F-CAU N/ Strana 11 (celkem 42)

12 se uvádí 10 měsíců. Nejvýznamnějšími faktory nepříznivě ovlivňujícími OS je velikost nádoru a pozdě zahájená léčba. 4 Klinické studie hodnotící vismodegib: Klíčová studie, ERIVANCE BCC (SHH4476g) byla mezinárodní, jednoramenná, multicentrická studie se 2 kohortami. Metastazující bazocelulární karcinom (mbcc) byl definován jako bazocelulární karcinom, který se rozšířil z kůže dále do jiných částí těla, zahrnujících lymfatické uzliny, plíce, kosti a/nebo vnitřní orgány. Pacienti s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem (labcc locally advanced) měli kožní léze delší než 10 nm, které nebyly vhodné k chirurgické léčbě (inoperabilní, opakovaně rekurentní, kde kurativní resekce nebyla pravděpodobná nebo kde by chirurgické řešení vedlo k významné deformitě nebo morbiditě) a kde nebyla úspěšná radioterapie, nebo kde tato léčba byla kontraindikovaná nebo nevhodná. Před zařazením do studie byla diagnóza bazocelulárního karcinomu potvrzena histologicky. Pacienti s Gorlinovým syndromem, kteří měli alespoň jednu lézi pokročilého bazocelulárního karcinomu a kteří splňovali vstupní kritéria, byli do studie zařazeni. V registrační studii ERIVANCE nebyla použita kontrolní skupina, a to z důvodu malé populace pacientů, historické absenci spontánních odpovědí bez léčby a nedostatku vhodné účinné alternativní terapie. Pacienti byli léčeni vismodegibem v denní dávce 150 mg do progrese onemocnění, neakceptovatelné toxicity, nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost objektivní odpovědi (ORR) hodnocená nezávislým hodnotitelem. Objektivní odpověď byla definována jako úplná (CR complete response) nebo částečná odpověď (PR partial response), zaznamenaná ve dvou po sobě jdoucích vyšetřeních s odstupem alespoň 4 týdnů. V kohortě s metastazujícím bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena podle RECIST (Response Evaluation Critera in Solid Tumours) guidelines. V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena na základě vizuálního zhodnocení zevního rozsahu tumoru a ulcerace, pomocí zobrazovacích metod (kde to bylo vhodné) a biopsie tumoru. V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem byla odpověď definovaná jako pokles o 30 % nebo více viditelných, nebo radiologicky detekovatelných ulcerací, nebo kompletní vymizení ulcerací. Progrese byla definovaná jako nové ulcerace, nové léze nebo nárůst o 20 % a více viditelných, nebo radiologicky detekovatelných ulcerací. Primární hypotéza - ORR překročí 10 % pacientů u mbcc a 20 % pacientů u labcc. Do studie bylo zařazeno 104 pacientů 33 pacientů s metastatickým a 71 s lokálně pokročilým onemocněním. 8 pacientů s lokálně pokročilým onemocněním bylo vyřazeno z finální analýzy účinnosti, protože nezávislý patolog neidentifikoval ve vzorku tkáně, odebraném při vstupní biopsii, BCC. Sekundárním cílem pak bylo stanovení ORR dle zkoušejícího lékaře, trvání odpovědi, PFS (progression free survival doba přežití bez progrese), OS (overal survival, celkové přežití, dle nezávislého přezkumu a zkoušejícího). 18 Response Rate (RR) je často používaným parametrem v hodnocení efektu terapie. Je možné ho definovat jako procentuální dosažení kompletních nebo parciálních odpovědí na podávanou léčbu, a to v protokolu předem definovaných časových intervalech. Obecně lze říci, že Response Rate je považovaný za vhodný parametr při objektivizaci protinádorové aktivizace, neboť spontánní regrese nádoru je výjimečná, zmenšení nebo vymizení nádoru lze pak jednoznačně přičíst léčebnému efektu podávané léčby. 10 Výsledky z primární analýzy (data k 26. listopadu měsíců po zařazení posledního pacienta): F-CAU N/ Strana 12 (celkem 42)

13 Nezávislý přezkum (IRF independent review facility) vyhodnocení Metastazující bazocelulární karcinom (n = 33) Lokálně pokročilý bazocelulární karcinom** (n = 63) Investigátor - vyhodnocení Metastazující bazocelulární karcinom (n = 33) Lokálně pokročilý bazocelulární karcinom** (n = 63) Pacienti s odpovědí 10 (30%) 27 (43%) 15 (45%) 38 (60%) Kompletní odpověď Parciální odpověď Stabilizace onemocnění 21 (64%) 24 (38%) 15 (45%) 15 (24%) Progrese onemocnění 1 (3%) 8 (13%) 2 (6%) 6 (10%) Medián trvání 7,6 7,6 12,9 7,6 odpovědi (měsíce) (95% CI) Medián přežití bez progrese - PFS (měsíce) 9,5 9,5 9,2 11,3 Trvání léčby k listopadu 2010: pacienti s mbcc: medián 10,0 (rozsah 0,7 16,4 měsíců), labcc: medián 9,7 (1,1 18,7 měsíců). V době primární analýzy bylo ve skupině mbcc 19 pacientů stále léčeno (58 %); ve skupině labcc to bylo 32 pacientů (45 %). Ve skupině pacientů s lokálně pokročilým onemocněním byla podle nezávislého hodnocení objektivní odpověď (ORR) u 43 % pacientů, což je signifikantně více než nulová hypotéza 20 %. (95 % CI, 30-56). Z 63 pacientů, kteří byli hodnoceni s ohledem na účinnost, mělo 13 (21 %) kompletní odpověď (definovaná jako absence reziduálního BCC v bioptickém vzorku) dle IRF Další analýza účinnosti byla provedená k datu 29. května 2012 (folow-up 18 měsíců hodnocení zkoušejícím, update hodnocení účinnosti nezávislým odborníkem). K tomuto datu bylo stále léčeno 21 pacientů. Tito pacienti podstoupili hodnocení dle protokolu studie (4 pacienti s mbcc, 17 s labcc). 57 pacientů bylo zahrnuto do follow-up přežití (22 mbcc, 35 labcc). ORR u této podskupiny byl 48,8 % u metastatického BCC, 60,3 % u lokálně pokročilého BCC, srovnatelný s první analýzou. Medián trvání odpovědi (DOR) se zlepšil (mbcc = 14,7 v. 12,9; labcc = 20,3 měsíců v. 7,6). Medián celkového přežití (OS) u mbcc byl 30,9 měsíců, u lokálně pokročilého onemocnění nebylo možno odhadnout. Podrobnější informaci jsou uvedeny v tabulce níže. Nežádoucí příhody byly obdobné jako v době primární analýzy nejčastěji hlášené byly svalové křeče, alopecie, dysgeuzie, pokles hmotnosti, únava. Od první analýzy bylo hlášeno dalších 11 úmrtí, nastaly v období survival folow-up a neměly souvislost se studiovou léčbou. Data z 18ti měsíčního follow-up potvrdily zvýšené trvání léčebné odpovědi na vismodegib u pacientů s lokálně pokročilým i metastatickým BCC a dlouhodobý bezpečnostní profil vismodegibu, obdobný jako při primárním hodnocení. Medián věku u populace s hodnotitelnou účinností léčby byl 62 let (46 % pacientů bylo ve věku alespoň 65 let), 61 % pacientů byli muži a 100 % pacientů bylo bílé pleti. V kohortě s metastazujícím bazocelulárním karcinomem absolvovalo 97 % pacientů předchozí léčbu, včetně chirurgické léčby (97 %), radioterapie (58 %) a systémové terapie (30 %). V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním F-CAU N/ Strana 13 (celkem 42)

14 karcinomem (n = 63) absolvovalo 94 % pacientů předchozí léčbu, včetně chirurgické léčby (89 %), radioterapie (27 %) a systémové/lokální terapie (11 %). Pacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro celkovou odpověď Úplná odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Progrese onemocnění Medián trvání odpovědi (měsíce) (95% interval spolehlivosti) Medián přežití bez progrese - PFS (měsíce) (95% interval spolehlivosti) Četnost přežití v délce jednoho roku (95% interval spolehlivosti) Nezávislý přezkum (IRF) - vyhodnocení Metastazující Lokálně pokročilý bazocelulární bazocelulární karcinom karcinom** (n = 33) (n = 63) 11 (33,3 %) (19,2%, 51,8%) 0 11 (33,3 %) ,6 (5,5, 9,4) 9,5 (7,4,11,1) 30 (47,6%) (30,5%, 56,0%) 14 (22,2 %) 16 (25,4 %) ,5 (7,4, 21,4) 9,5 (7,4,14,8) Investigátor - vyhodnocení Metastazující bazocelulární karcinom (n = 33) 16 (48,5%) (30,8%, 66,2%) 0 16 (48,5%) ,7 (5,5, NE) 9,3 (7,4, 16,6) 78,0% (63,6, 92,4) Lokálně pokročilý bazocelulární karcinom** (n = 63) 38 (60,3 %) 47,2 %, 71,7 %) 20 (31,7 %) 18 (28,6 %) ,3# (7,4, NE) 12,9 (10,2, NE) 93,1% (86,6, 99,6) NE = není odhadnutelné (not estimable) * Populace pacientů hodnotitelná s ohledem na účinnost je definována jako všichni pacienti zařazení do studie, kteří dostali jakékoli množství přípravku Erivedge a u kterých bylo hodnocení archivního vzorku nebo počáteční tkáňové biopsie nezávislým patologem konzistentní s diagnózou bazocelulárního karcinomu. Progrese v kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem je definována jako splnění jakéhokoli z následujících kritérií: (1) 20 % zvýšení od nejnižší hodnoty součtu nejdelších průměrů v cílových lézích (dle radiografického vyšetření nebo zevně pozorovatelných rozměrů), (2) Nová ulcerace cílových lézí přetrvávající bez průkazu hojení po dobu alespoň 2 týdnů, (3) Nové léze stanovené radiograficky nebo fyzikálním vyšetřením, (4) Progrese necílových lézí podle RECIST. # Odhad z 27měsíčního sledování po zařazení posledního pacienta do studie. ** 54 % pacientů s labcc nemělo histopatologický průkaz BCC ve 24 týdnech. 1,19,20 Výsledky z 24měsíčního sledování (folow-up 24 měsíců hodnocení zkoušejícím, k datu 29. listopadu 2012) byly publikovány v roce F-CAU N/ Strana 14 (celkem 42)

15 K tomuto datu bylo stále léčeno 14 pacientů (12 s labcc, 2 s mbcc), kteří podstoupili hodnocení dle protokolu studie a 63 (60,6) pacientů bylo zahrnuto do follow-up přežití (více v tabulce níže). ORR byl 48,5 % u metastatického BCC, 60,3 % u lokálně pokročilého BCC, srovnatelný s první analýzou. Medián trvání odpovědi (DOR) se zlepšil (mbcc = 14,8 v. 12,9; labcc = 26,2 měsíců v. 7,6). Medián celkového přežití (OS) u mbcc byl 33,4 měsíců, u lokálně pokročilého onemocnění nebylo možno odhadnout. Medián přežití bez progrese byl u lokálně pokročilého BCC 12,9 měsíců, u metastatického BCC 9,3 měsíců. Nežádoucí účinky spojené s léčbou byly obdobné jako při primární analýze nejčastěji hlášené byly svalové křeče, alopecie, dysgeuzie, pokles hmotnosti, únava. Od první analýzy bylo hlášeno dalších 13 úmrtí (2 další úmrtí od 18ti měsíčního follow-up, celkový počet úmrtí 29), nastaly v období survival folow-up a neměly souvislost se studiovou léčbou. Stav labcc n = 71 mbcc n = 33 Všichni pacienti N = 104 Stále léčení pacienti, n (%) 12 (16.9) 2 (6.1) 14 (13.5) Přerušení léčby, n (%) 59 (83.1) 31 (93.9) 90 (86.5) Nežádoucí příhody 16 (22.5) 5 (15.2) 21 (20.2) Smrt 2 (2.8) 1 (3.0) 3 (2.9) Nehodnoceni při follow-up 2 (2.8) 1 (3.0) 3 (2.9) Rozhodnutí lékaře k přerušení 6 (8.5) 3 (9.1) 9 (8.7) Rozhodnutí pacienta k přerušení 21 (29.6) 4 (12.1) 25 (24.0) Progrese onemocnění 11 (15.5) 16 (48.5) 27 (26.0) Jiné 1 (1.4) 1 (3.0) 2 (1.9) Hodnocení zkoušejícím Objektivní odpověď, n (%) Kompletní odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) 95% CI pro objektivní odpověď Stabilizace onemocnění, n (%) Progrese onemocnění, n (%) Trvání odpovědi, měsíce Medián (rozmezí), (95% CI) 24měsíční follow-up a labcc n = 63 Primární analýza 24měsíční follow-up b mbcc n = 33 Primární analýza Všichni pacienti N = 96 c 24měsíční follow-up c 38 (60.3) 38 (60.3) 16 (48.5) 15 (45.5) 54 (56.3) 20 (31.7) 20 (31.7) (20.8) 18 (28.6) 18 (28.6) 16 (48.5) 15 (45.5) 34 (35.4) (23.8) 15 (23.8) 14 (42.4) 15 (45.5) 29 (30.2) 6 (9.5) 6 (10) 2 (6.1) 2 (6) 8 (8.3) 26.2 (9.0-NE) 7.6 ( ) 14.8 ( ) 12.9 ( ) 16.1 (9.5-26,2) F-CAU N/ Strana 15 (celkem 42)

16 a 8 pacientů s labcc (ze 104 pacientů zařazených do studie) bylo vyjmuto z analýzy účinnosti - nezávislý patolog nenalezl ve vzorku z biopsie BCC. 4 pacienti nebyli hodnotitelní pro odpověď; b 1 pacient nebyl hodnotitelný pro odpověď; c 5 pacientů nebylo hodnotitelných pro odpověď Data z dalšího, 24měsíčního follow-up potvrdily zvýšené trvání léčebné odpovědi na vismodegib u pacientů s pokročilým BCC a dlouhodobý bezpečnostní profil vismodegibu, nezměněn oproti primárnímu hodnocení. 15 Bezpečnost přípravku Erivedge byla hodnocena v klinických studiích u 138 pacientů léčených pro pokročilý bazocelulární karcinom, který zahrnuje bazocelulární karcinom jak metastazující (mbcc), tak i lokálně pokročilý (labcc). Ve čtyřech otevřených klinických studiích fáze 1 a 2 dostali pacienti alespoň jednou přípravek Erivedge v monoterapii v dávce 150 mg. V klinických studiích nevedly dávky > 150 mg k vyšším plazmatickým koncentracím a do analýzy byli zařazeni pacienti s dávkou 150 mg. Pozorovaný bezpečnostní profil byl obecně podobný u pacientů s metastazujícím bazocelulárním karcinomem i lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem. Nežádoucí účinky pozorované v registrační studii ERIVANCE byly obdobné těm, co se objevily v předchozích studiích. Patří mezi ně svalové křeče, dysgeuzie, alopecie, únava, ztráta hmotnosti. Závažné nežádoucí účinky stupně 5 (úmrtí) se objevily u sedmi pacientů. Příčinná souvislost s vismodegibem a úmrtím není známa. Všichni pacienti měli v průběhu studie alespoň jednu nežádoucí příhodu; u 57 % pacientů byly nežádoucí příhody pouze stupně 1 nebo pacientů ve studii (12 %) muselo kvůli nežádoucím účinkům předčasně ukončit léčbu (nejčastěji kvůli svalovým spasmům). Nežádoucí účinky hlášené ve studii (v % pacientů) Jakýkoli stupeň Stupeň 1 Stupeň 2 Stupeň 3 nebo 4 svalové křeče alopecie dysgeuzie ztráta hmotnosti únava nauzea pokles chuti k jídlu průjem Vzhledem k omezenému počtu dat byl tento léčivý přípravek registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury EMA rozhodl, že přínosy přípravku Erivedge převyšují jeho rizika, a proto doporučil, aby byl schválen k použití v EU. Výbor CHMP usoudil, že u pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím onemocněním byly přínosy přípravku Erivedge prokázány. Dále prohlásil, že nežádoucí účinky přípravku byly zvládnutelné, i když údaje o pacientech s metastazujícím onemocněním byly omezené. Jelikož přípravek Erivedge narušuje mechanismus zapojený do raných stadií vývoje nenarozených dětí, došel výbor CHMP k závěru, že je nutné přijmout vhodná opatření pro muže i ženy léčené přípravkem Erivedge k zabránění početí během léčby a po jejím ukončení. Přípravku Erivedge bylo uděleno podmíněné schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) nejméně jednou za rok vyhodnotí nové 1, informace o tomto léčivém přípravku. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 42)

17 EMA při udělení podmíněné registrace konstatovala, že dlouhodobá, placebem kontrolovaná studie by přinesla ideální údaje o účinnosti a bezpečnosti terapie vismodegibem u pokročilého BCC. Nicméně, s ohledem na vzácnost diagnózy pokročilého BCC, by bylo velmi obtížné takovou komparativní studii provést. I přes nerandomizovaný design této pilotní studie, pozorovaný protinádorový efekt (ve smyslu úbytku tumorózní masy) lze oprávněně přiznat vismodegibu, bez nutnosti paralelní kontroly. Poradní skupina pro vědu (Scientific Advisory Group) se na podnět CHMP (Comitte for Medicinal Products for Human Use) vyjádřila k průkazu účinnosti v navrhovaných indikacích ve smyslu, že léčba vismodegibem je spojena s klinicky relevantním benefitem v případě lokálně pokročilého BCC (vysoký počet kompletních odpovědí, dlouhé trvání odpovědi, časté vyléčení ulcerací). U metastatického BCC je klinická významnost protinádorového účinku vismodegibu diskutabilní, ale ne nezbytně chybějící. A to díky relativně nízké četnosti odpovědi (RR), absenci kompletních odpovědí, nepravděpodobné klinické významnosti účinku na asymptomatické léze a odlišné kosmetické důležitosti úbytku nádorové hmoty v závislosti na lokalizaci lézí. Proto možná klinická důležitost pozorovaného účinku u metastatického onemocnění vyžaduje další data. Hodnotící zpráva CHMP závěrem konstatuje, že udělení podmíněného souhlasu je oprávněné, s odkazem na potřebu dalších dat o účinnosti u pacientů s metastatickým BCC. U lokálně pokročilého BCC byl klinický benefit léčby vismodegibem prokázaný. Díky tomu, že lze obtížně zhodnotit účinnost u metastatického BCC, klinicky relevantní prospěch lze považovat za prokázaný u těch pacientů s metastatickým BCC, kteří vykazují symptomy onemocnění. Dodatečná data u účinnosti u metastatického BCC budou dodána po finální analýze klinického hodnocení M (STEVIE). Výsledky z tohoto rozsáhlého klinického hodnocení budou předloženy také k dalšímu posouzení bezpečnosti. 20 Podmínečná registrace je léčivému přípravku udělena v případě, že vyhovuje neuspokojeným léčebným potřebám ( unmet need ) pacientů a přínos pro veřejné zdraví, plynoucí z toho, že dotyčný léčivý přípravek je okamžitě dostupný na trhu, převažuje nad rizikem skutečnosti, že jsou dosud požadovány dodatečné údaje, které držitel registrace v pozdější fázi pravděpodobně předloží. U metastatického onemocnění byla klinická účinnost prokázána na velmi malé podskupině 33 pacientů. K potvrzení přínosu vismodegibu pro pacienty se symptomatickým metastatickým onemocněním jsou zapotřebí dodatečné údaje. Vzhledem k vysokým neuspokojeným léčebným potřebám cílové populace pacientů, která zahrnuje pacienty se závažně invalidizujícím onemocněním, které může vést k výraznému znetvoření, je na základě pozorovaného přínosu akceptovatelné předložení dodatečných údajů až po udělení registrace. 12,20 V dubnu 2014 potvrdila CHMP na základě zrevidovaných dostupných informací pozitivní stanovisko k přínosu/riziku terapie vismodegibem a doporučila tak obnovení/prodloužení podmíněné registrace. 13 Po udělení podmíněné registrace vismodegibu byla zahájena studie STEVIE (SafeTy Events in VIsmodEgib, MO25616) s cílem získat další data o bezpečnosti a účinnosti léčby vismodegibem. Plánováno je zařazení 1200 pacientů. Třetí interim analýza 300 pacientů (278 s lokálně pokročilým BCC a 22 s metastatickým BCC) byla prezentovaná na výročním zasedání ASCO 2013 (Americká společnost klinických onkologů) a potvrdila výsledky registrační studie. Studie STEVIE má obdobný design jako registrační studie ERIVANCE jednoramenná, otevřená, multicentrická, se dvěma kohortami, obdobná zařazovací kritéria. Bylo dosaženo ORR u 57 % pacientů, kompletní odpovědi u 17,5 %, částečné odpovědi u 39,8 %, stabilizace onemocnění u 39 % a progrese u necelých 3 % pacientů. Pacienti byli léčení vismodegibem v dávce 150 mg denně. Léčba trvala do progrese onemocnění, neakceptovatelné toxicity, nebo vyřazení ze studie. Primárním cílem je bezpečnost léčby. Sekundární cíle zahrnují parametry účinnosti - zejména stanovení ORR celkové léčebné odpovědi u pacientů s měřitelným onemocněním s použitím RECIST kriterií. Mezi další stanovované parametry účinnosti patří čas do léčebné odpovědi, trvání odpovědi (DOR), doba do progrese (PFS) a celkové přežití (OS). K datu prezentace výsledků stále pokračovalo zařazování do studie. Medián trvání léčby (bez rozlišení F-CAU N/ Strana 17 (celkem 42)