METFORMIN J.Perušičová - Prague

Transkript

1 METFORMIN J.Perušičová - Prague Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do

2 IR je medicínský ekvivalent DAMOKLOVA MEČE IR má vrozenou komponentu, která je exacerbovaná zevními vlivy (obezita, věk, hyperglykemie,... ) IR je i u nediabetiků (kompenzovaná hyperinzulinemií) (zvýšené riziko MS, DM, CA...) léčba IR : nefarmakologická farmakologická : metformin 2

3 METFORMIN (dimetylbiguanid) CH 3 NH NH N C NH C NH 2 CH 3 3

4 METFORMIN = metformin hydrochlorid Jediný doporučovaný zástupce třídy biguanidů inzulínový senzitizér V současnosti: celosvětově nejčastěji předepisované PAD - monoterapie - kombinace 4

5 5 Co jsme DŘÍVE o METFORMINU věděli

6 METFORMIN Játra : glukoneogeneze glykogenolýzy oxidace mastných kyselin produkce glukózy v játrech Tuková tkáň : absorpce a oxidace glukózy mastné kyseliny Sval : absorpce a oxidace glukózy syntézy glykogenu oxidace mastných kyselin utilizace glukózy 6 glykémie

7 METFORMIN hyperglykemii inzulínovou rezistence hyperinzulinemii BMI (viscerální tukovou tkáň) ovlivňuje dyslipidemii ( VLDL-TAG, LDL-chol) ovlivňuje prozánětlivé cytokiny ( CRP, PAI-1) fibrinogen, agreg.+deform.destiček, fibrinolýzu adhezi monocytů k endotelu proliferaci hladkých sval. buněk cévní stěny vazodilataci závislou na endotelu prostupnost cév, nutritivní krevní průtok neovaskularizaci (při hypoxii v retině expeiment,koťata) oxidativní stres ( AGE proteinovou glykaci) 7

8 Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes : a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davidson et al 1. srpen leden 2008 (...TZD) 3. leden 2009 (... nové třídy antidiabetik, studie ACCORD,ADVANCE,VADT) 8

9 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes David M.Nathan et al: Diabetes Care,29,8,2006 GLOBAL GUIDELINE - for Type 2 Diabetes International Diabetes Federation IDF,

10 Algoritmus pro léčbu DM 2.typu STUPEŇ 1 : Dobře potvrzená (legalizovaná) léčba při diagnóze: životní styl + METFORMIN ž.styl + METF + bazál INZ ž.styl + METF + SU-PAD ž.styl + METF + intenzivní INZ KROK 1 KROK 2 KROK 3 STUPEŇ 2 : Méně dobře potvrzená léčba ž.styl + METF + Pioglitazon ž.styl + METF + Pioglit + SU-PAD 10 ž.styl + METF + GLP 1 agon. ž.styl + METF + bazál INZ

11 METFORMIN : m o t t o : 50let starý, zdravý jako hřib a nezbytný pro jeho klíčovou roli v léčbě DM 2.typu Metformin: 50 years old, fit as a fiddle, and indispensable for its pivotal role in type 2 diabetes management Halimi S : Diabetes Metab,2006,32(6):555 (editorial) 11

12 Co DNES víme o METFORMINU nového

13 M E T F O R MI N 13

14 Diabetes Prevention Program and its Outcome Study randomizovaná kontrolovaná klinická studie : intenzivní změna životního stylu a metformin versus standardní péče 3234 osob ve vysokém riziku DM2t životní styl signif ikantně snížil incidenci DM2t a MS ALE! metformin měl tento efekt významnější! 14

15 V porovnáním s úpravou životního stylu (včetně snížení hmotnosti) je léčba metforminem statisticky významně účinnější - markery oxidativního stresu, - antioxidativní rezervu, - s HDL-ch spojenými antioxidačními enzymy 15

16 Ekström N, et al : BMJ Open Jul 13;2(4). efektivitu a bezpečnost léčby metforminem / nemocných s DM2 a různou úrovní renálních funkcí / ze Švédského Národního Diabetického Registru Závěr : Metformin : nižší riziko KV komplikací a nižší mortalitu než INZULÍN a mírně nižší riziko všech příčin mortality než ostatní PAD Nemocní s poruchou funkce ledvin neměli zvýšené riziko KV komplikací, ani celkové mortalitní riziko nebo acidózu či vážnější infekci. Pro klinickou praxi příznivé působení (benefit) metforminu jednoznačně vyrovnává možné vedlejší riziko... 16

17 experimentální práce dokazují, že METFORMIN : - je potentním inhibitorem buněčné proliferace v leiomyových buňkách dělohy a tento účinek je zprostředkován cestou aktivace AMPK - je považován za důležitou přídatnou léčbu ke změnám životnímu stylu u pediatrických nemocných s MS - účinně indukuje ovulaci u nemocných žen s PCOS - je supresor růstu tumorozních buněk 17

18 Metformin má unikátní účinky specificky na úrovni terminálních arteriol, které jsou zcela nezávislé na jeho antidiabetickém efektu. Metformin je laciný a bezpečný lék, který modifikuje zvýšení karcinogenního rizika u nemocných s DM2.. Metformin v monoterapii u obézních nemocných s DM2 zvyšuje postprandiální aktivitu GLP-1 (glucagon-like peptide 1) a tento efekt na enteroinzulární osu reprezentuje další důležitý mechanismus hypoglykemizujícího účinku 18

19 Metformin: - indukuje aktivaci AMPK (adenosin-mono-fosfátová kináza) a SIRT1 (histon/protein deacetyláza sirtuin 1) metabolické senzory!! zvyšující svoje aktivity... existuje interakce mezi nimi a p53 (= tumorový supresor!!) 19

20 Srdeční selhání u nemocných s DM2t od průkazu bezpečnosti k potvrzení úspěšnosti Roberts F, et al: The safety of metformin in heart failure. Ann Pharmather, 2007,41:642 Zhodnoceny výsledky 3 studií doklad o bezpečnosti METFORMINU podávaného nemocným s DM2 a srdečním selháváním Andersson C, et al: Metformin treatment is associated with low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nationwide cohort study. Diabetologia,2010,56:2546 Závěr : léčba metforminem je spojena se snížením rizika mortality u diabetiků se srdečním selháním v porovnání se SU a inzulínem 20

21 Wang XF, Zhang JY, Li L, et al: Metformin improves cardiac function in rats via activation of AMPactivated protein kinase. Clin Exp Pharmacol Physiol autoři ověřovali kardioprotektivní účinek metforminu a jeho mechanismus : krysí model chronického srdečního selhávání při permanentní okluzi koronární arterie.. zjistili, že chronická nízká dávka metforminu vykazuje signifikantní kardioprotektivní vliv před chronickým srdečním selháním a to způsobem aktivace AMPK-eNOS cesty (endoteliální syntáza kysličníku dusnatého). 21

22 Maida A, et al: Metformin regulates the incretin receptor axis a pathway dependent on peroxisome proliferatoe-activated receptor-α in mice. Diabetologia,2011, 54:339 metformin : Akutně : - zvyšuje hladinu GLP-1 v plazmě silně indukuje genovou expresi.. - zvyšuje odpověď/reakci na inkretin... metformin (kromě řady mechanismů, kterými redukuje jaterní produkci glukózy a inzulínovou rezistenci) má additivní účinek jako inhibitor aktivity DPP-4 limituje tak inaktivaci exogenně podaného GLP-1 a zlepšuje následně hladiny hyperglykemií 22

23 Metformin je jediným (široce dostupným) lékem v prevenci oddálení rozvoje DM2 není finančně náročný nemá vedlejší účinky Kdy použít? věk 35 let BMI 35 alespoň 1 rizikový faktor METFORMIN a prediabetes ADA,

24 ZÁVĚRY pro běžnou praxi : METFORMIN je lékem první volby u každého diabetika 2. typu METFORMIN je součástí každé kombinační léčby (SU, glinidy, glitazony, inzulín) METFORMIN má důkazy EBM : - nezvyšuje BMI (snižuje) - zlepšuje IR, snižuje glykemie - má výhodné působení extraglykemické ( snižuje rizika cévních (KV) komplikací, CA atd ) 24

25 Je metformin víc než perorální hypoglykemický lék? ANO 25

26 anti-prediabetický jediné PAD pro DM1.typu jediné PAD v pediatrii 26

27 Děkuji vám za pozornost Perušičová J. 27

28 28 Metformin:

29 P R O Č J A K??? Metformin: - indukuje aktivaci AMPK (adenosin-mono-fosfátová kináza) a SIRT1 (histon/protein deacetyláza sirtuin 1) metabolické senzory!! zvyšující svoje aktivity... existuje interakce mezi nimi a p53 (= tumorový supresor!!) 29

30 Questions? ~ Answers! Otázky? ~ Odpovědi! Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do