The Economist, reporting on the work of the 1998 Chemistry Nobel Prize Awardees

MOLEKULOVÁ DYNAMIKA

In the real world, this could eventually mean that most chemical experiments are conducted inside the silicon of chips instead of the glassware of laboratories. Turn off that Bunsen burner; it will not be wanted in ten years. The Economist, reporting on the work of the 1998 Chemistry Nobel Prize Awardees

První pokusy (1957/59) solid phase liquid phase Production run ~20000 steps liquid-vapour-phase N=32 6.5x105 coll. 4 days N=500 107 coll. 2.3 years

Molekulová dynamika Vývoj systému v čase Pokud známe souřadnice atomů (geometrii molekuly) v čase t, můžeme určit souřadnice atomů (geometrii molekuly) v čase t +δt. Celková energie molekuly: kinetická energie (závisí na pohybovém stavu molekuly) a potenciální energie (závisí na uspořádání molekuly). V důsledku pohybu atomů dochází ke změně polohy souřadnic změna potenciální energie. Přeměna kinetické energie na potenciální umožňuje molekule překonat energetickou bariéru, dělící dvě různé geometrie této molekuly.

Čas vs. experiment Bond vibrations - 1 fs Collective vibrations - 1 ps Conformational transitions - ps or longer Enzyme catalysis - microsecond/millisecond Ligand Binding - micro/millisecond Protein Folding - millisecond/second Molecular dynamics: Integration timestep - 1 femtosecond Set by fastest varying force. Accessible timescale about 10 microsecond.

Experiment vs. počítač

Základní pojmy Snímek MD: Souřadnice molekuly v jistém čase. Krok MD: začíná v čase t se souřadnicemi S využívá Newtonovy pohybové rovnice končí v čase t+δt se souřadnicemi S MD trajektorie: Posloupnost snímků MD.

} Vazebné } interakce Nevazebné interakce 9

Principy MD Newtonovy zákony Základem MD je řešení Newtonových pohybových rovnic vycházející z Newtonových zákonů (pohybové zákony). Pohybové zákony popisují pohyb částice v dané vztažné soustavě.

Newtonovy zákony Vztažná soustava - soustava souřadnic, spojená s nějakým tělesem. Vzhledem k této soustavě je prováděno měření. Rychlost - časová změna polohy: Zrychlení - časová změna rychlosti: v = ds dt a = dv dt Hybnost - součin rychlosti a hmotnosti: p = m.v

Newtonovy zákony 1. Zákon setrvačnosti - Každé těleso setrvává v klidu nebo v pohybu rovnoměrném přímočarém, pokud není vnějšími silami nuceno tento svůj stav změnit. 2. Zákon síly - Těleso se v každém časovém okamžiku nachází v určitém pohybovém stavu (stav charakterizován rychlostí). 3. Zákon akce a reakce (setrvačnosti) - Dvě tělesa na sebe navzájem působí stejně velkými silami opačného směru. F = F 12 21 Nazveme-li sílu F 12 akcí, pak síla F 21 je reakcí na sílu F 12 a naopak.

Pohybové rovnice Z 2.Newtonova zákona vyplývají tzv. pohybové rovnice: 2 d x 2 dt 2 2 F d y F d z =, =, = 2 2 m dt m dt F m x y z Pohyb částice závisí na čase a prostorových souřadnicích a na okamžité rychlosti pohybu částice. Pro sílu tedy platí: F f t x y z dx dy dz x = x,,,,,, dt dt dt F f t x y z dx dy dz y = y,,,,,, dt dt dt F f t x y z dx dy dz z = z,,,,,, dt dt dt

Pohybové rovnice Počáteční rychlosti a souřadnice Síly, působící v systému Systém F = a.m zrychlení dv dt i = a i dsi dt = v i rychlost souřadnice

MD metody - Metoda pevné oblasti Hard-sphere model (1957 Alder, Wainwright) Částice se mezi kolizemi pohybují konstantní rychlostí po přímkových trajektoriích. Všechny nárazy jsou dokonale pružné a nastávají v okamžiku, kdy je vzdálenost mezi středy částic rovna součtu poloměrů obou částic. Potenciální energie v závislosti na vzdálenosti částic pro vzdál. < σ Energie E(vzdálenost) = 0 pro vzdál. > σ vzdálenost

MD metody - Metoda pevné oblasti Výpočet: Nalezení dvojice částic, kterých se bude týkat další srážka. Vypočet pozice dalších částic v okamžiku této srážky. Vypočítej nové rychlosti částic po srážce (pomocí zákona zachování hybnosti). Opakuj až do skončení simulace.

MD metody - Metoda obdélníkové jámy square-well model interakce mezi částicemi ve vzdálenosti d popsána: σ 2 d E = 0 σ 1 < d < σ 2 E = E 0 σ 1 = d E = 0 d < σ 1 E není definována Energie Potenciální energie v závislosti na vzdálenosti částic σ 1 σ 2 vzdálenost Ε 0

MD metody - Metody kontinuální potenciální energie Realističtější přístup k modelování interakcí mezi částicemi. Síla působící na každou částici se změní: Při změně polohy částice Libovolná částice interagující s původní částicí změní polohu Výpočet s mnoho částicovým systémem. Pohybové rovnice nelze řešit analyticky Pohybové rovnice jsou integrovány s využitím následujících metod: metoda konečného rozdílu (finite difference method) metoda prediktor-korektor (predictor-corrector method)

MD metody - Metoda konečného rozdílu Rozdělení integrace do mnoha malých kroků, mezi nimiž se nachází časový úsek δt. Postup: Celková síla, působící na každý atom molekuly v čase t, je určena jako vektorový součet interakčních sil dané částice s ostatními částicemi systému. Pomocí síly je vypočítáno zrychlení částice. Na základě tohoto zrychlení a rychlosti a polohy částice v čase t je vypočítána rychlost a poloha částice v čase t+δt.

MD metody - Metoda konečného rozdílu Pohybové rovnice pro výpočet poloh, rychlostí a zrychlení mohou být aproximovány pomocí Taylorova rozvoje: 1 2 1 3 r( t + δt) = r( t) + δtv( t) + δt a( t) + δt b( t) + 1 4 + δt c( t) +... 24 1 2 1 3 v( t + δt) = v( t) + δta( t) + δt b( t) + δt c( t) +... 1 2 a( t + δt) = a( t) + δtb( t) + δt c( t) +... 1 2 b( t + δt) = c( t) + δtc( t) + δt d( t) +... v rychlost (první derivace změny polohy podle času), a zrychlení (druhá derivace změny polohy podle času), b třetí derivace změny polohy podle času atd. 2 2 2 2 6 6

Metoda konečného rozdílu - algoritmy Algoritmy používané pro zpracování pohybových rovnic: Verletův algoritmus Rychlostní Verletův algoritmus (Swope) Přeskokový algoritmus (Hockney, leap-frog algoritmus) Beemanův algoritmus

Verletův algoritmus Nejstarší a nejrozšířenější metoda pro integraci pohybových rovnic v MD. Výhody: Jednoduchá implementace Malé požadavky na paměť (ukládá r(t), a(t) a r(t - δt)) Nevýhody: Hodnota r(t + δt) je vypočítána přičtením malého čísla δt 2 a(t) k rozdílu dvou podstatně větších čísel 2r(t) a r(t - δt). To může vést ke ztrátě přesnosti. Chybí explicitní vztah pro výpočet rychlosti a rychlost je dostupná až po výpočtu pozice částice v dalším kroku. Nutnost speciálního ošetření prvního kroku výpočtu (pro t = 0 totiž nejsou dostupné informace z času t - δt). Pro zápis r(-δt) se využívá 1 2 zkrácený Taylorův polynom: r( δt) = r( 0) δtv( 0) δt a( 0) 2

Přeskokový algoritmus o Rychlosti přeskakují jednotlivé kroky výpočtu a v(t) je známa až v čase t + 1 δ 2 t o Výhody: Explicitně obsahuje vztah pro výpočet rychlosti. Neobsahuje rozdíl dvou velkých čísel. o Nevýhody: Výpočet poloh a rychlostí není synchronizován (neprobíhá ve stejném čase) nelze vypočítat kinetickou energii částice v určitém čase.

Rychlostní Verletův algoritmus o Řešení problému nesynchronosti výpočtu rychlosti a polohy v přeskokovém algoritmu: o Nedochází ke ztrátě přesnosti vzhledem k přeskokovému algoritmu. ( ) 1 2 r ( t + δt) = r ( t) + δtv( t) + δt a t 2 ( ) + ( + δ ) v( t + δt) = v( t) + δt a t a t t 2

Beemanův Algoritmus o V určitém časovém okamžiku je rychlost i polohu částice. 2 2 1 2 r ( t + δt) = r ( t) + δtv( t) + δt a ( t) δt a ( t δt) 7 1 v ( t + δt) = v ( t) + δta( t) δta( t δt) 6 o Přesnější než rovnice, využívané v rychlostní Verletově metodě (přesnější hodnota kinetické energie). o Výpočetně náročnější kvůli složitosti rovnic 3 6 6

Metody prediktor-korektor (Gear, 1971) Tři základní kroky: o Pomocí Taylorova polynomu se odhadnou nové souřadnice, rychlosti, zrychlení o o V nových souřadnicích jsou vypočítány síly a pomocí nich jsou získána zrychlení v těchto pozicích. Tato zrychlení jsou poté srovnána se zrychleními, odhadnutými pomocí Taylorova polynomu. Rozdíl mezi těmito hodnotami je poté využit ke korekci souřadnic, rychlostí atd. v tzv. korekčním kroku (= třetí krok). Korekční krok (výpočet korigovaných souřadnic, rychlostí, zrychlení a vyšších derivací zrychlení)

Nastavení MD - Volba časového kroku o Příliš malý krok MD pokrývá jen omezenou část konformačního prostoru. o Příliš velký krok Nestabilita trajektorie, vysoká energie. Příliš malý krok Příliš velký krok Správný krok o Správný časový krok Δt: 1/10 nejkratšího vibračního pohybu Vazba C-H vibruje s periodou 10 fs integrační krok Δt = 1 fs

Počáteční konfigurace systému o Počáteční geometrie molekuly: Experimentální data (PDB database - NMR, X-ray) Teoretický model o Dostavění chybějících částí, parametrizace nestandardních residuí o Solvatace a protiionty

Počáteční konfigurace systému o Počáteční rychlosti přiřazeny náhodně pomocí Maxwell- Boltzmanova distribuce: p i 2 k T ( v ) =. e B ix m 2 π k Rovnice určuje pravděpodobnost, že atom i o hmotnosti m i má rychlost v ix ve směru x a při teplotě T (k B je Boltzmannova konstanta) B T m i v 2 ix

Nastavení podmínek simulace Stejné jako u statistické termodynamiky: Mikrokanonický soubor NVE Kanonický soubor NVT Isobarický soubor NPT, NPH NσT, NσH N(dε/dt)H Nastavení T a p pomocí termostatu a barostatu

Okrajové podmínky Bez okrajů simulace ve vakuu Simulace ve sféře Fixované hranice nefyzikální Periodické podmínky Více různých podmínek nekonečná osa z, periodické osy x a y

Reálné podmínky Elektro-neutralita systému Koncentrace iontů Periodické okrajové podmínky

Další metody Replica Exchange Molecular Dynamics - REMD P(i j)= min (1, e ( β j β i )( U i U j ) )

Další metody Kvantově-mechanické metody Monte Carlo

Další metody Dynamika za konstantního ph Simulované žíhání Ab initio molekulová dynamika Car-Parrinellova dynamika Born-Oppenheimerova dynamika Metadynamika

Reprezentace systému Každý atom popsán poloměrem, nábojem (all atom) Vodíky na uklíku reprezentovány větším poloměrem uhlíku (united atom) Coarse-grained modely

Reprezentace vody Implicitní reprezentace Explicitní reprezentace Kombinované reprezentace

Implicitní modely Kontinuální dielektrikum bez diskrétní vnitřní struktury, popsáno pouze svou makroskopickou dielektrickou konstantou Boltzman Generalized Born model Benoit Roux's spherical solvent boundary potencial Karplus' EEF1 model

Explicitní modely Individuální molekuly Rigidní vs. flexibilní modely (fixace pozic atomů vs. změny délek vazeb a velikostí úhlů) Polarizované modely Planární vs. prostorový

Tří bodový model (3-site) Planární, rigidní 3 interakční místa Každý atom zahrnuje náboj TIP3P (Jorgensen, 1983) SPC/E (Berendsen, 1987) POL3 (Caldwell a Kollman, 1995)

Čtyřbodový model (4-site) Planární, rigidní Negativní náboj posunut z kyslíku TIP4P (Jorgensen, 1983) TIP4P/EW, TIP4P/2005,

Pětibodový model (5-site) Prostorový, rigidní Negativní náboj reprezentován volnými elektronovými páry na kyslíku TIP5P (Jorgensen a Mahoney, 2000)

Dipole moment Dielectric constant Self diffusion [10-5 cm 2 /s] Density maximum [ C] Melting temperatures [ C] SPC/E 2.4 71 2.5-38.0-58.2 TIP3P 2.4 82 5.2-91.0-127.6 TIP4P 2.2 53 3.3-25.0-40.7 TIP5P 2.3 81.5 2.6 +4.0 0.8 Expt. 2.95 78.4 2.3 +3.984 0

Výpočetní náročnost TIP3P 100% SPC/E ~100% TIP4P ~140% TIP5P ~240% POL3 ~1230%

Kombinované modely První solvatační sféra je popsána explicitním solventem Zbývající solvent je popsány kontinuálním dielektrikem ε

Limitace MD Použití správného silového pole (pro solut i solvent) Délka simulace s ohledem na zkoumaný problém Uzamčení systému v konformačním prostoru

Vyhodnocení simulace RMSD (root-mean-square deviation) Odchylka struktury ze simulace od vstupní struktury (PDB, NMR )

B-faktor Míra mobility

Sekundární struktura proteinů

Ramachandranův diagram

http://folding.stanford.edu Silný nástroj: ~200 Teraflopů, >1,000,000 CPUs; 200,000 aktivních Paralelní simulování Simulační čas stovky mikrosekund