Jak spolu mluví kost a srdce. Vladimír Palička Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK Hradec Králové

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Jak spolu mluví kost a srdce. Vladimír Palička Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK Hradec Králové"

Radomír Matějka
před 5 lety
Počet zobrazení:

1 Jak spolu mluví kost a srdce Vladimír Palička Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK Hradec Králové Symposium FONS, Pardubice, 17. září 2018

2 stručné schéma kost jako metabolicky aktivní orgán osteocalcin FGF 23 osteonectin vliv na kardiovaskulární systém

3 stručné schéma kost jako metabolicky aktivní orgán osteocalcin FGF 23 osteonectin vliv na kardiovaskulární systém

4 osteokalcin undercarboxylated OC se neváže na kost hormon: reguluje proliferaci Langerhansových ostrůvků expresi a sekreci inzulínu sensitivitu tkání na inzulín energetický výdej organismu OC deficitní myši jsou obézní, mají hyperglykémii, porušenou toleranci G a inzulínovou resistenci

5 insulin a kost signál insulinu v osteoblastech zlepší toleranci glukosy tím, že zvýší produkci undercarboxylovaného osteokalcinu

6 stručné schéma kost jako metabolicky aktivní orgán osteocalcin FGF 23 osteonectin vliv na kardiovaskulární systém

7 FGF23 Fibroblast Growth Factor 23 produkovaný osteocyty (po stimulaci aktivním vitaminem D) hlavní účinek v ledvinách snížení exprese Na-P ko-transporteru snižuje reabsorpci a zvyšuje exkreci P tlumí 1-α-hydroxylasu snižuje produkci/sekreci PTH

9 FGF23 FGF 23 reaguje s receptorem pro FGF-23 na buněčné membráně ko-receptorem (nezbytným) je Klotho

10 Clóthó, Lachesis a Atropos Klóthó- jedna ze tří bohyň osudu (Moiry))

11 α-klotho membránový protein, exprimován v mnoha tkáních, významná role v ledvinách není v myokardu membránově vázané váže FGF-23 solubilní chrání endoteliální funkce, inhibuje kalcifikaci podporovanou P, potlačuje fibrotisaci a zánět (modulací Wnt, IGF-I a signalisace TGF-β) zvyšuje renální exkreci P a reabsorpci Ca

12 α-klotho solubilní Klotho ochraňuje myokard před stresem-indukovanou hypertrofií (inhibicí abnormální signalisace Ca v srdci cestou TRPC6 kanálu) zcela nezávisle na FGF-23 či fosfátech

13 FGF-R Klotho FGF-23 má pleiotropní efekt⁶ produkován osteocyty ovlivňuje metabolismus iontů a kardiovaskulární systém sekrece FGF23 je odpovědí na zvýšené hladiny vitaminu D, sérového fosforu a PTH zvyšuje renální exkreci sérového fosforu a snižuje jeho reabsorbci zvyšuje renální reabsorpci kalcia a natria (negativní vliv na KV systém) snižuje 1,25(OH)₂D₃ inhibicí alpha-1- hydroxylázy v ledvinách a stimulací 24- hydroxylázy signál je zprostředkován FGFR-1 a specifickým koreceptorem Klotho Klotho byl původně objeven jako anti-aging faktor FGF-23 Intracellular signal

14 FGF-R Klotho FGF-23 má pleiotropní efekt⁶ produkován osteocyty ovlivňuje metabolismus iontů a kardiovaskulární systém sekrece FGF23 je odpovědí na zvýšené hladiny vitaminu D, sérového fosforu a PTH zvyšuje renální exkreci sérového fosforu a snižuje jeho reabsorbci zvyšuje renální reabsorpci kalcia a natria (negativní vliv na KV systém) snižuje 1,25(OH)₂D₃ inhibicí alpha-1- hydroxylázy v ledvinách a stimulací 24- hydroxylázy signál je zprostředkován FGFR-1 a specifickým koreceptorem Klotho Klotho byl původně objeven jako anti-aging faktor FGF-23 Intracellular signal

15 FGF-R Klotho FGF-23 má pleiotropní efekt⁶ produkován osteocyty ovlivňuje metabolismus iontů a kardiovaskulární systém sekrece FGF23 je odpovědí na zvýšené hladiny vitaminu D, sérového fosforu a PTH zvyšuje renální exkreci sérového fosforu a snižuje jeho reabsorbci zvyšuje renální reabsorpci kalcia a natria (negativní vliv na KV systém) snižuje 1,25(OH)₂D₃ inhibicí alpha-1- hydroxylázy v ledvinách a stimulací 24- hydroxylázy signál je zprostředkován FGFR-1 a specifickým koreceptorem Klotho Klotho byl původně objeven jako anti-aging faktor FGF-23 Intracellular signal

16 Left Ventricular Mass Index (g/m 2 ) hladiny FGF23 a LVH při CKD FGF-23 Quartiles N=3.070 Values are means ± SEM p<0.001 for linear trend Quartile 1 Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 Ch. Faul: J Clin Invest. 2011;121:

17 Vztah mezi hladinou FGF23 a LVH Ch.Faul: J Clin Invest 2011, 121: 4393

18 stručné schéma kost jako metabolicky aktivní orgán osteocalcin FGF 23 fetuin A osteonectin vliv na kardiovaskulární systém

19 osteonectin SPARC (secreted protein, acidic and rich in cysteine) biologický modulátor vazby kalcia v matrici secernován osteoblasty kontrola remodelace, udržování kostní hmoty exprimován m.j. fibroblasty, tumorovými buňkami, endoteliemi, buňkami hladké svaloviny cév exprese stoupá při angiogenesi působí na angiogenní faktory VEGF, FGF2, TGF-β

20 osteonectin buňky hladké svaloviny cév vysoká koncentrace fosfátů sedmý den masivní exprese osteonectinu současně peak deposit kalcia osteonectin považován za prokalcifikační působek má roli v regulaci mitosy a buněčné diferenciaci snad i role v diferenciaci VSMC v osteoblast-like bb P. Ciceri, CTI 2016, 99: 472

21 osteonectin ex-vivo data na lidských arteriích osteonectin je konstitučně obsažen v VSMC vznikne-li deposit kalcia vzroste exprese osteonectinu ON se aktivně podílí na kalcifikačním procesu Ciceri P: Calcif Tissue Int 2016, 99/5: 472

22 stručné schéma kost jako metabolicky aktivní orgán osteocalcin FGF 23 osteonectin vliv na kardiovaskulární systém

23 1. Juppner et al., 2010, Isakova et al., 2011, Faul et al., 2011 and Scialla et al., Cell Metab Dec 1;22(6): doi: /j.cmet Epub 2015 Oct 1 vliv na kardiovaskulární systém FGF23 je pozitivně asociováno s progresí CKD hypertrofií levé komory (nezávisle na Klotho, pouze s jeho receptorem FGFR4) srdečním selháním, vaskulární kalcifikací a mortalitou u CKD pacientů¹ hypertrofii LK lze zablokovat inhibitorem FGFR4, blokuje se tak efekt FGF23 na kardiomyocyty (zatím jen experimentální data)²

24 Ch.Faul: J Clin Invest 2011, 121: 4393

25 FGF23 a hypertrofie LK FGF23 zvyšuje velikost kardiomyocytů zvyšuje expresi genů stoupá syntéza proteinů zvyšuje se intracelulární obsah kalcia zpočátku vzestup kontraktility v chronickém stavu pokles Ch.Touchberry : Am J Physiol Endocrinol Metab 2013, 304: E863

26 vliv podání FGF23 na obsah kalcia v kardiomyocytech Ch.Touchberry : Am J Physiol Endocrinol Metab 2013, 304: E863

27 FGF23 a endotel endotel aorty obsahuje všechny 4 FGF23-receptory podání FGF23 nevyvolá kontrakci preinkubace s FGF23 sníží relaxaci preinkubace s FGF23 sníží hladinu NO podání FGF23 zvýší produkci superoxidu N. Silswal: Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 307: E425

28 FGF23 a fibrilace síní dvě velké studie (6.398 a osob) korelace mezi koncentrací FGF23 v séru a přítomností fibrilace síní zdvojnásobení koncentrace zvyšuje riziko AF o 30, resp. 41 % u pacientů s CKD se na riziku podílí i přestavba JS Mathew, Circulation 2014, 130: 298

29 FGF23 a ostatní preoperační hladina FGF23 v séru je silným prediktorem postoperační morbidity a mortality u kardiochirurgických výkonů (T. Speer, Crit Care 2015, 19:190) vyšší hladina FGF23 zvyšuje riziko kardiovaskulárních chorob HR až 2.15 (B. Panwar, JAMA Cardiol 2018, 3: 318) u pacientů po AMI je výchozí hladina FGF23 spojena s vyšším rizikem rekurence nebo úmrtí (BA Bergmark, JAMA Cardiol 2018, 3: 473

30 kalcifikace cév pacienti s ESRD mají obvykle závažné postižení srdce a cév, včetně kalcifikací

31 Kalcifikace cév u pacientů s onemocněním ledvin Górriz JL et al. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:

32 uremické sérum vyvolává kalcifikace cév Liu Y: Calcif Tisssue Int 2016, 99: 543

33 nejde o uremické sérum, ale o CaP

34 proč a jak CaP vyvolává kalcifikaci? mechanismus: apoptosa buněk, indukce produkce interleukinů z makrofágů, zvýšená mitogenesa, zvýšená produkce MMP v osteoblastech a fibroblastech exprese kalcifikačních genů s produkcí BMP2, osteopontinu, RUNX2 (BMP2 a RUNX2 jsou silné faktory osteogenní diferenciace a podporují transformaci VSMC na osteoblast-like buňky)

35 proč a jak CaP vyvolává kalcifikaci? efekt je jen při hypersaturaci i sérum zdravého člověka je hypersaturované samotná zvýšená koncentrace fosfátů nestačí inhibice kalcifikací: OPN brání mineralizaci vazbou na povrch krystalů Fetuin A stabilizuje krystaly, zvyšuje jejich fagocytosu albumin zvyšuje clearence (minerální chaperon)

36 malé shrnutí kost je orgánem, který produkuje hormony

37 malé shrnutí kost je orgánem, který produkuje hormony na kardiovaskulární systém nejvíce působí FGF23, produkovaný osteocyty

38 malé shrnutí kost je orgánem, který produkuje hormony na kardiovaskulární systém nejvíce působí FGF23, produkovaný osteocyty FGF23 působí na kardiomyocyty i na endotel

39 malé shrnutí kost je orgánem, který produkuje hormony na kardiovaskulární systém nejvíce působí FGF23, produkovaný osteocyty FGF23 působí na kardiomyocyty i na endotel statisticky významná vazba k LVH

40 malé shrnutí kost je orgánem, který produkuje hormony na kardiovaskulární systém nejvíce působí FGF23, produkovaný osteocyty FGF23 působí na kardiomyocyty i na endotel statisticky významná vazba k LVH většina dosavadních poznatků je asociačních

41 malé shrnutí kost je orgánem, který produkuje hormony na kardiovaskulární systém nejvíce působí FGF23, produkovaný osteocyty FGF23 působí na kardiomyocyty i na endotel statisticky významná vazba k LVH většina dosavadních poznatků je asociačních další působky (osteopontin, fetuin, osteokalcin) jsou předmětem výzkumů

42 malé shrnutí kost je orgánem, který produkuje hormony na kardiovaskulární systém nejvíce působí FGF23, produkovaný osteocyty FGF23 působí na kardiomyocyty i na endotel statisticky významná vazba k LVH většina dosavadních poznatků je asociačních další působky (osteopontin, fetuin, osteokalcin) jsou předmětem výzkumů role kalcia bude diskutována v dalších sděleních

44 Jak spolu mluví kost a srdce pečujete-li o srdce, nezapomínejte na kosti! pečujete-li o kosti, nezapomínejte na srdce! Symposium FONS, Pardubice, 17. září 2018

Podobné dokumenty

Biochemie kosti. Anatomie kosti. Kostní buňky. Podpůrná funkce. Udržování homeostasy minerálů. Sídlo krvetvorného systému

Biochemie kosti. Anatomie kosti. Kostní buňky. Podpůrná funkce. Udržování homeostasy minerálů. Sídlo krvetvorného systému Biochemie kosti Podpůrná funkce Udržování homeostasy minerálů Sídlo krvetvorného systému Anatomie kosti Haversovy kanálky okostice lamely oddělené lakunami Kostní buňky Osteoblasty Osteocyty Osteoklasty