SPOLEČNĚ NA CESTĚ K MODERNÍ PSYCHIATRII

Transkript

1 SPOLEČNĚ NA CESTĚ K MODERNÍ PSYCHIATRII Sborník příspěvků 15. česko-slovenského psychiatrického sjezdu s mezinárodní účastí Tribun EU 2011

2 Pořadatelé sborníku OBSAH prof. MUDr. Eva Češková, CSc. doc. MUDr. Radovan Přikryl, Ph.D. doc. MUDr. Tomáš Kašpárek, Ph.D. CEITEC - Středoevropský technologický institut, Masarykova univerzita, Brno a Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Sekretariát GUARANT International spol. sr. o. Opletalova 22, Praha 1 guarant@guarant.cz Za odbornou a jazykovou stránku tohoto sborníku odpovídají autoři jednotlivých příspěvků. ISBN ÚVODNÍ SLOVO 15 VĚDECKÝ PROGRAM 16 PLENÁRNÍ PŘEDNÁŠKY 18 JAK ROZUMÍME POJMU SCHIZOFRENlE STO LET PO BLEULEROVI 18 J. Libiger SYMPÓZIA 22 Čtvrtek SCHIZOFRENIE NEBO DEMENTlA PRAECOX? KDE JSME BYLI A KDE JSME PO 100 LETECH? 22 garant doc. MUDr. Radovan Přikryl, Ph.D. KONCEPT KOGNITÍVNEJ VEDY AJEHO APLIKÁCIE V PSYCHI- ATRII 22 S. Gáliková vzřxn PSYCHOPATOLÓGIE A KOGNlTÍVNYCH PORÚCH PRI SCHIZOFRÉNlI 25 J.Pečeňák DYNAMIKA KOGNITIVNÍHO DEFICITU U SCHIZOFRENIE H. Přikrylová Kučerová, 1.Stehnová, M. Sisrouá METAKOGNITIVNÍ TRÉNINK PRO PACIENTY SE SCHIZOFRENIÍ - ZKUŠENOSTI Z PRAXE 35 J. Bažant, R. Smetanová ORGANICKÉ PORUCHY MOZKU 39 garant doc. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D. ZMĚNYNlTROBUNĚČNÝCH SIGNÁLNÍCH CESTPŘIALZHEI- MEROVĚ PORUŠE.. 39 R. Jirák, Z. Fišar, L. Wenchich, J. Pláteník, R. Buchal, M. Zvěřová, J. Hroudová, J. Raboch SÚČASNÉ TEORETICKÉ A KLINICKÉ POZNATKY O DEMENCII S LEWYHO TELIESKAMI (DLB) Mátéffy

3 membránových molekul a k ovlivnění funkce membránově vázaných proteinů (přenašeče, kanály, enzymy, receptory). Pokračující kaskáda vzájemné interakce těchto ovlivněných složek vede k dalším změnám receptorové odezvy, enzymatické funkce či transportní aktivity membránových proteinů nebo k různým kombinacím těchto změn. Příkladem může být vliv změny fosfolipidového složení membrány na aktivitu transportního proteinu pro serotonin. Zcela podstatný pro funkci serotoninového transportéru se zdá být obsah cholesterolu v membráně. Snížení obsahu cholesterolu v membráně modelových buněk, provedené různými způsoby, vedlo ke snížení aktivity transportéru. Příčinou byla jak snížená afinita k substrátu a snížená vazba ligandu, tak současně redukce maximální transportní aktivity přenašeče, Ve viscerálních orgánech a kostní dřeni nacházíme typické pěnové buňky, v CNS atypické neurony, ektopickou dendritogenezu, atrofii CNS. Diagnózu prokážeme tzv. filipin testem, vizualizací nahromaděného neesterifikovaného cholestrolu ve fibroblastech, či DNA vyšetřením. Klinická manifestace NP-C je závislá na věku. V perinatálním období se může projevit jako fetální ascites persistující po narození, ikterus v novorozeneckém věku a hepatosplenomegalie. V časném dětství je kromě hepatosplenomegalie přítomna celková hypotonie a opoždění psychomotorického vývoje. V pozdějším dětství se dále objevuje neobratnost, nejistá chůze s častými pády, ataxie, paréza vertikálního pohledu. Ve školním věku můžeme zaznamenat poruchy chování, zhoršení prospěchu při mentálním deficitu, ataxii, dysarthrii, dystonii až křeče a gelastickou kataplexii. V dospělosti progreduje neurologická deteriorace vedoucí k demenci či psychotickým projevům. Typickým projevem této poruchy v dospělosti jsou psychotické příznaky ve formě zrakových halucinací. K doprovodným příznakům patří poruchy způsobené dysfunkcí frontálních laloků (patologické reflexy, snížená verbální fluence a desinhibice v behaviorální oblasti). Pro identifikaci postižených byla vyvinuta senzitivní neuropsychologická testování zaměřená na přítomnost měkkých neurologických příznaků, jejichž přítomnost může vést k podrobnějším vyšetřením testujícím specifické doprovodné příznaky NP-C. Současně například rezistence na antipsychotickou léčbu u psychóz může být diagnostickým faktorem. Recentní studie demonstrují, že NP-C nebývá rozpoznána, je nesprávně diagnostikována nebo rozpoznána s velkým zpožděním. Variabilita klinických projevů je příčinou relativně pozdní diagnostiky onemocnění. Spojení spleno- či hepatosplenomegalie s neurologickými nebo psychiatrickými projevy by mělo vést vždy k diagnostické sternální punkci a při pozitivním nálezu k dalším testům včetně molekulárně-genetického vyšetření. Snahou je zajištění léčby inhibitory glykosfingolipidové syntézy (preparát miglustat) pro pacienty v iniciálních stádiích onemocnění a jejich sourozence v případě preklinického postižení. Vzhledem k tomu, že existuje léčba NP-C, je zcela nezbytné zvýšit povědomí o této chorobě a její diagnostice tak, aby mohla být včas zahájena její ade- 184 kvátní léčba. Dosud byla terapie Niemann-Pickovy choroby pouze symptomatická a spočívala v podávání antiepileptika při sekundární epilepsii, poskytování rehabilitace, v provádění ortopedických výkonů, ale také genetickém poradenství v rodině a prenatální diagnostice. V současné době je jedinou možností léčby Niemann-Pickovy choroby preparát miglustat (N-butyldeoxynojirimycin). Ten svým působením zamezuje kompetitivní inhibicí vazbě glukózy na ceramid, a tím snižuje celkové množství vznikajícího glukocerebrosidu. Svým mechanismem působení tedy redukuje množství prekursoru pro dále vznikající glykolipidy a sfingomyeliny, jde tady o tzv. princip deprivace substrátu. V rámci přednášky budou uvedeny první výsledky genetického testování mezi hospitalizovanými psychicky nemocnými, kteří trpí poruchami doprovázenými psychotickými symptomy nebo demencí s časným nástupem. MONOAMINERGNí SYSTÉM, NEUROTROFNÍ FAKTORY A BU- NĚČNÁ ENERGETIKA PŘI DEPRESIVNÍ PORUŠE Z. Fišars, L. Wenchich2, J. Plůteniks, R. Buchal3, E. Kitxlerooé/, M. Zuěřová', R. Jirék», J. Hroudouče, J. Raboch/ 'Psychiatrická klinika,»klinika dětského a dorostového lékařství, 3Ústav lékařské biochemie, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze a Všeobecnáfakultní nemocnice v Praze, Praha, Česká republika Summary MONOAMINERGIC SYSTEM, NEUROTROPHIC FACTORS AND CELLU- LAR ENERGETICS AT DEPRESSIVE DISORDER Neuroplasticity is a fundarnental mechanism of neuronal adaptation to external and internal stirnuli. Increasing evidence dernonstrates that neuronal plasticity is disrupted in rnood disorders and as a result of chronic stress. Moreover, there is an overlap between rnolecular changes induced by antidepressants and molecular mechanism of synaptic plasticity. Molecular mechanisrns leading to irnpaired neuroplasticity accompanying mood disorders are not sufficiently known to date. According to new biochemical hypotheses leading role in pathophysiology of mood disorders and therapeutic effects of antidepressants could be awarded to disturbed monoamine neurotransmission, dysfunction in energy metabolism of neurons, and changes in concentration of transcription factor camp response element-binding (CREB) protein, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) or other components involved in neuroplasticity and apoptosis. Role of rnitochondrial dysfunctions is implicated due to high energy demand of processes related to the recovery of the neuroplasticity. The aim of present study is to discover the relation between these biochemical parameters and clinical evaluation during depressive episode. 185

4 Úvod Základním mechanismem adaptace neuronů k vnějším i vnitřním podnětům je neuroplasticita. Plasticita neuronů je při depresivní poruše narušena, např. v důsledku chronického stresu (Pittenger and Duman, 2008). Podle neurotrofní hypotézy a hypotéz k ní vztažených se na mechanismech účinků antidepresiv a stabilizátorů nálady podílejí tyto hlavní nitrobuněčné signální cesty: adenylátcyklázová, guanylátcyklázová, fosfoinozitidová, kalciová, Wnt a neurotrofní (Fišar and Hroudová, 2010). Předpokládalo se, že společné účinky dlouhodobého podávání různých antidepresiv spočívají v aktivaci transkrlpčního faktoru CREB, zvýšené produkci neurotrofinu BDNF a jeho receptoru TrkB a ve zvýšených antiapoptotických účincích. Ukázalo se, že toto schéma je příliš zjednodušené, neboť např. aktivita CREB má pozitivní i negativní účinky v závislosti na oblasti mozku, kde je zvýšena. Studium procesů vztažených k poškození neuronů v mozku nebo neuroprotektivním účinkům antidepresiv se zaměřuje také na produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a dusíku a na aktivitu jejich vychytávačů, a na další složky zánětlivých a neurodegenerativních procesů. Důležitá úloha je přisuzována mitochondriím, jejichž funkce v produkci buněčné energie přes citrátový cyklus a oxidační fosforylaci je dobře známa. měny v aktivitě enzymů Krebsova cyklu nebo komplexů elektronového transportního řetězce ovlivňují nejen produkci ATP, ale také mnoho dalších procesů vztažených k plasticitě, poškození buněk a apoptóze. Pro monoarninergní funkce je významné, že ve vnější mitochondriální membráně je lokalizována monoaminoxidáza (MAO), enzym odpovědný za metabolismus monoaminových neurotransmiterů a produkci peroxidu vodíku. Hlavní mitochondriální funkce tedy zahrnují: 1. produkci buněčné energie, 2. termogenezi, 3. produkci ROS, 4. regulaci nitrobuněčného kalcia, 5. cytoprotekci, regulaci synaptické plasticity a spuštění apoptotických procesů. Hlavní mitochondriální mechanismy vedoucí k poškození neuronů a buněčné smrti jsou především snížení produkce ATP, zvýšení produkce ROS, iniciace apoptotických procesů a narušená kalciová homeostaze. V patofyziologii psychiatrických poruch jsou pravděpodobně zahrnuty tyto mitochondriální dysfunkce (Hroudová and Fišar, 2011): 1. narušená aktivita mitochondriálních enzymů (monoaminoxidáz, komplexů elektronového transportního řetězce); 2. zvýšené delece, mutace nebo polymorfismy mitochondriální DNA (vztažené k aktivitám komplexů I, IV a V); 3. narušené kalciové signální cesty (neboť mitochondrie pufrují změny cytosolového kalcia); 4. narušený energetický metabolismus (hypometabolismus dokumentovaný sníženými koncentracemi N-acetylaspartátu v mozku, snížené koncentrace fosfokreatinu, snížené ph, posun od oxidační fosforylace ke glykolýze). K úloze mitochondrií v psychiatrických onemocněních také přispívají účinky různých psychotropních látek na mitochondriální funkce. Z poruch nálady je nejvíce údajů o mitochondriálních dysfunkcích při bipolární afektivní poruše. Byla formulována hypotéze, podle níž polymorfismy mutace a delece mtdna a některé mutace jaderné DNA mohou způsobit mitochondriální dysregulaci kalcia vedoucí k symptomům bipolární poruchy (Kato, 2008). Vzhledem k významné úloze kalciových signálních cest v regulaci synaptické plasticity a úloze mitochondrií v produkci ROS je tato mitochondriální hypotéza ve shodě jak s neurotrofní hypotézou, tak i se zánětlivou a neurodegenerativní hypotézou poruch nálady (Maes et a1., 2011). Metody Studovali jsme in vivo vliv depresivní poruchy a in vitro účinky různých antidepresiv a stabilizátorů nálady (desipramin, amitriptylin, imipramin, citalopram, fluoxetin, venlafaxin, mirtazapin, tianeptin, reboxetin, moklobemid, olanzapin, lithium, valproát) na monoaminergní systém, neurotrofní faktory a mitochondriální funkce. In vitro měření byla provedena na synaptosomech a mitochondriích izolovaných ze zvířecích mozků; měřili jsme vlivantidepresiv na aktivitu monoaminoxidáz (MAO-A, MAO-B), na aktivitu citrátsyntázy, na aktivitu komplexů I, II, III, IV elektronového transportního řetězce, na respirační rychlost mitochondrií. In vivo měření byla provedena ve složkách lidské periferní krve a jednalo o tyto parametry: aktivita monoaminoxidázy B (MAO-B), aktivita citrátsyntázy, aktivita komplexů I, II, III, IV elektronového transportního řetězce, respirační rychlost mitochondrií, koncentrace transkripčního faktoru CREB, neurotrofinu BDNF a glykogensyntázykinázy 3. Měření byla provedena ve vzorcích krve 46 osob s depresivní epizodou (z nichž bylo 14 dosud neléčených a 32 s opakovanou epizodou. Před započetím léčby a po jejím ukončení bylo provedeno klinické hodnocení (HRSD-21, CGI-S) a odebrání krevních vzorků. Léčba zahrnovala farmakoterapii (escitalopram, SSRI, SNRI) a podpůrnou psychoterapii až po dobu 90 dnů. Do kontrolní skupiny bylo zařazeno 59 zdravých osob. Výsledky Výsledky in vitro experimentů ukázaly, že 1. farmakologicky odlišná antidepresiva mohou inhibovat aktivitu MAO a modulovat tak monoaminergní systém; 2. různá antidepresiva a stabilizátory nálady aktivují citrátsyntázu;

5 3. různá antidepresiva a stabilizátory nálady inhibují aktivitu komplexů dýchacího řetězce, nejvíce byly ovlivněny komplex I a IV; 4. antidepresiva, ale nikoli stabilizátory nálady, významně snižují (při vysokých koncentracích) respirační rychlost mitochondrií. Výsledky in vivo měření ukázaly: 1. snížení aktivity citrátsyntázy u depresivních osob před léčbou, ale nikoli po léčbě; nonrespondéři nevykázali zvýšení enzymové aktivity po léčbě; 2. aktivita komplexu II byla snížena jak před léčbou, tak po ní, a to u drugnařve i u již dříve léčených osob; 3. aktivita komplexu IV byla významně nižší u nonrespondérů ve srovnání s celou skupinou depresivních osob. Závěr Naše dosavadní výsledky naznačují, že v účincích antidepresiv mají významnou úlohu jejich interakce s mitochondriálními enzymy. Nalezli jsme významné inhibiční in vitro účinky antidepresiv jak na celkovou respirační rychlost, tak na aktivity různých komplexů mitochondriálního dýchacího řetězce. Naše experimenty ukázaly, že enzymy nejvíce ovlivněnými depresivní poruchou i antidepresivy jsou glykogensyntázakináza 3, citrátsyntáza a komplexy II a IV elektronového transportního řetězce. Předběžně lze spekulovat např. o tom, že aktivita citrátsyntázy by mohla být.state" markerem depresivní epizody a aktivita komplexu II "trait" markerem onemocnění. Musí být ale teprve potvrzeno, že změny mitochondriálních funkcí jsou skutečně zahrnuty v patofyziologii depresivní poruchy. Práce byla podpořena výzkumným záměrem Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy MSMo Literatura Fišar Z, Hroudová J. Intracellular signalling pathways and mood disorders. Folia Biol. 2010; S6(4):13S-148. Hroudová J, Fišar Z. Connectivity between mitochondrial functions and psychiatric disorders. Psychiat. Clin. Neurosci. 2011; 6S(2): Kato T. Role of mitochondrial DNA in calcium signaling abnormality in bipolar disorder. Cell Calcium. 2008; 44: Maes M, Leonard BE, Myint AM, Kubera M, Verkerk R. The new 'S-HT' hypothesis of depression: cell-mediated immune activation induces indoleamine z.g-dioxygenase, which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites (TRYCATs), both of which contribute to the onset of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 3S(3): Pittenger C, Duman RS. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology. 2008; 33(1): AKTUÁLNÍ TÉMATA V PEDOPSYCHIATRII garant prof. MUDr. Ivana Drtílková, CSc. NOVINKY VE FARMAKOTERAPII DĚTSKÉHO AUTISMU M.Hrdličku Dětská psychiatrická klinika, Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Praha, Česká republika Summury NEWS IN DRUG THERAPY OF CHILDHOOD AUTISM An overview of established as well as experimental medical treatments of childhood autism is given. In the first part, recent clinical studies involving atypical antipsychotics (particularly risperidone and aripiprazole), SSRI antidepressants, and stimulants (particularly methylphenidate) are sum marized. The second part focuses on experimental therapies with emphasis on oxytocin trials. Key words: autism, pharmacotherapy, atypical antipsychotics, SSRI, stimulants, oxytocin Úvod V léčbě dětského autismu (DA) byla studována řada psychofarmak, zejména v posledním desetiletí bylo se zaváděním nových léků do pedopsychiatrie dosaženo významného pokroku. Stále sice platí pravidlo, že neexistuje účinná farmakoterapie jádrových příznaků autismu (tj. sociálního deficitu, narušení řeči a komunikace, abnormálních zájmů), nicméně experimentální přístupy posledních let poprvé v historii přinášejí naději, že taková terapie bude v nepříliš vzdálené budoucnosti možná. V předkládaném příspěvku přineseme jak přehled zavedených, tak i experimentálních terapii. Atypická untipsychotiku (AAP) AAP představují dnes skupinu psychofarmak s nejvyšší úrovní důkazů v léčbě DA. Jsou užívány pro léčbu cílových symptomů jako jsou agrese, dráždivost, sebepoškozování, hyperaktivita a impulzivita. Risperidon byl prvním atypickým antipsychotikem registrovaným pro užití u dětí s DA, a zůstává jediným AAP, které dosáhlo této registrace i v České republice. Těžiště důkazů o jeho účinnosti a bezpečnosti tvoří dvě velké randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie z let 2002 a 2004 Obě studie trvaly 8 týdnů a průměrný věk účastníků byl 8,8 a 7,S roku. Obě studie demonstrovaly významné zlepšení pacientů na risperidonu oproti placebu. Primárními měřítky zlepšení v obou studiích byly škály CGI-I a subškála iritability na škále ABC (Aberrant Behavior Checklist). Rozdíly mezi risperidonem a placebem nebyly jen statisticky významné, ale také klinicky