Výskyt aterosklerotických změn u rodin postižených klinicky manifestní aterosklerózou

Transkript

1 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové katedra biologických a lékařských věd Výskyt aterosklerotických změn u rodin postižených klinicky manifestní aterosklerózou (diplomová práce) Vedoucí diplomové práce: PhDr. Zděnka Kudláčková, Ph.D. Konzultant diplomové práce: MUDr. Ladislav Bušák Hradec Králové, 2013 Anna Weberová

2 Prohlašuji, že tato diplomová práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla použita k získání jiného nebo stejného titulu. Datum: podpis 1

3 Poděkování Děkuji paní PhDr. Zděnce Kudláčkové, Ph.D. za vstřícnost, odbornou pomoc a konzultace. Děkuji panu MUDr. Ladislavu Bušákovi za pomoc, odborné rady a umožnění získání výsledků a realizaci práce, dále děkuji prim. MUDr. Gabrielu Marcinekovi a MUDr. Blažejovi Ráczovi za umožnění získání výsledků a realizaci práce. Ráda bych také poděkovala zdravotní sestře Janě Kemrové za pomoc při získávání výsledků. 2

4 Obsah 1. ÚVOD ZADÁNÍ - CÍL PRÁCE Ateroskleróza Teorie vzniku aterosklerózy Ateroskleróza a zánět Patologie aterosklerotické léze Endotel a KVS onemocnění Ateroskleróza a infekce Rizikové faktory aterosklerózy Diagnostika aterosklerózy Lipidy, lipopoteiny a apolipoproteiny Plazmatické lipidy Lipoproteiny Apolipoproteiny Receptory Enzymy a transprotní proteiny Enzymy Transportní proteiny Hyperlipidémie Klasifikace Primární hyperlipoproteinémie Sekundární dyslipidémie Vliv léků Pohyb u kardiovaskulárních onemocnění EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST Metodika Použitý materiál Použité pomůcky Charakterisktika pacientů Pracovní postup Statistické zpracování a vyjádření výsledků

5 4.2. Výsledky DISKUSE ZÁVĚR SEZNAM ZKRATEK LITERATURA PŘÍLOHY

6 Abstrakt CÍL: Cílem této práce bylo zkoumání výskytu aterosklerotických změn před a po zavedení pohybové aktivity, zejména lipidové spektrum, hscrp a homocystein. ÚVOD: Ateroskleróza se dnes projevuje u stále většího počtu osob i v mladém věku. Proto se aterosklerotické změny projevují stále dříve. Starší pacienti nevěnují velkou pozornost nefarmakologickým opatřením při léčbě kardiovaskulárních onemocnění. METODY: V práci bylo zkoumáno 16 pacientů, kteří měli pravidlenou pohybovou aktivitu během 6 měsíců. Pacienti měli pravidelně chodit každý den přibližně kroků. Pacientům byla odebrána krev na začátku a po 6 měsících pohybové aktivity. Byly porovnávány výsledky lipidového spektra, glykémie, hscrp, homocysteinu a dále také kouření. HLAVNÍ POZNATKY: Při porovnávání výsledků byl pozorován trend, že při pohybové aktivitě došlo u žen ke zlepšení lipidového spektra. Hladina celkového cholesterolu se mírně snížila, hladina HDL cholesterolu se zvýšila, hladiny LDL cholesterolu, triacylglycerolů a lipoproteinu (a) se snížily, hladina homocysteinu se také snížila, naopak hladina hscrp se zvýšila. U mužů se hodnoty významně nezměnily. ZÁVĚR: Vzhledem k výsledkům lze potvrdit, že pohybová aktivita zlepšuje stav lipidového spektra u pacientů a snižuje hladinu homocysteinu. Pro potvrzení výsledků je třeba provést studii s větším počtem pacientů Klíčová slova: ateroskleróza, pohybová aktivita. 5

7 Abstract OBJECTIVE: The aim of this study was to investigate the incidence of atherosclerotic changes before and after physical activity, especially lipid profile, hscrp and homocysteine. INTRODUCTION: Atherosclerosis is reflected in a growing number of people even at a young age today. Therefore atherosclerotic changes occur much earlier. Elderly patients do not pay much attention to non-pharmacological measures in the treatment of cardiovascular disease. METHODS: In this work was studied 16 patients who had also regularly physical activity during the six months. Patients should regularly walk every day approximately 10,000 steps. At the beginnig of the study, samples of blood were taken from each person and the same procedure was repeated after six months. We compared lipid, glucose, hscrp, homocysteine, and also smoking. MAIN FINDINGS: The comparison of the result showed the trend that physical activity performed by women has improved lipid spectrum.the level of the total cholesterol slightly decreased, the level of HDL cholesterol increased, the levels of LDL cholesterol, triglycerides and lipoprotein (a) decreased, the level of homocysteine was also reduced, the blood levels of hscrp increased. For men, the values did not change significantly. CONCLUSION: Given the results, it is confirmed that physical activity improves lipid levels in patients and reduces homocysteine levels. To confirm the results, it is necessary to carry out a study with a larger number of patients Keywords: atherosclerosis, physical aktivity 6

8 1. Úvod Ateroskleróza je závažný problém dnešní doby. Patří mezi nejčastější onemocnění kardiovaskulárního systému. A jsou to právě kardiovaskulární onemocnění, která jsou nejčastější příčinou úmrtí ve většině zemí světa. Výhled do budoucna taktéž není optimistický, vzhledem k pandemii obezity a dalších přispívajících faktorů, je více než pravděpodobné, že úmrtí na kardiovaskulární onemocnění bude přibývat. Jelikož je ateroskleróza onemocnění multifaktoriální je nutné se na něj dívat komplexně a v primární a sekundární terapii zaměřit svou pozornost ještě více na faktory ovlivnitelné, zejména pohybovou aktivitu. 7

9 2. Zadání - cíl práce Hlavním cílem této pilotní studie bylo porovnání aterosklerotických rizikových faktorů u pacientů, jež mají pozitivní rodinnou anamnézu, před a po zavedení pravidelného pohybu. Jedná se zejména o klasické rizikové faktory, hladiny lipidového spektra, kouření, hladina glykémie a také další rizikové faktory, hscrp a homocystein. Dalším cílem práce bylo zjistit zda existuje závislost mezi aterosklerotickými rizikovými faktory a pravidelným pohybem. 8

10 3. Teoretická část 3.1. Ateroskleróza Ateroskleróza je dnešní populací vnímána jako civilizační choroba. Při pohledu do historie lze zjistit, že se vyskytovala už dříve. Hippokrates popsal náhlou smrt z možného infarktu myokardu, vídeňský lékař Czermak popsal kalcifikaci aorty u mumíí egyptských faraónů, Leonardo da Vinci popsal aterosklerózu jako slabost v důsledku nedostatku krve a slabé tepny, která vyživuje srdce a další nižší orgány, aterosklerotické změny byly nalezeny i u ledového muže Ötziho. (Češka 2005, Widímský 1997, Virmani 2007) Na aterosklorózu se dlouhé roky dívalo jako na určitý mechanický děj, který byl charakterizován jako ukládání tuků a vápníku. Dnes spíše převládá názor, že ateroskleróza je spíše imunitně zánětlivý proces, který se projevuje jako odpověď na poškození intimy cév, na jejímž začátku stojí porucha metabolismu lipidů dyslipidémie. (Češka 2010) Teorie vzniku aterosklerózy Lipidová teorie Jedna z hlavních histologických teorií uváděla, že prvotní příčinou aterosklerózy je hromadění lipidů, díky jejich zvýšené koncentraci v krvi, v cévním endotelu, kde jsou lipoproteiny vychytávány makrofágy a buňkami hladké svaloviny. Díky tomuto nadměrnému intracelulárnímu hromadění lipidů dochází k přeměně makrofágů a buněk hladké svaloviny na pěnové buňky. Pěnové buňky jsou brány jako základ aterosklerotického ložiska. (Češka 2005) Teorie endoteliálního poškození Primární příčinou aterosklerózy je podle této teorie poškození cévního endotelu na který se adherují trombocyty, které uvolňují řadu faktorů a které stimulují proliferaci hladkých svalových buněk a syntézu extracelulární matrix. Tato teorie říká, že ukládání lipidů je až druhotný jev. (Češka 2005) 9

11 Sjednocená teorie aterosklerózy Sjednocená teorie aterosklerózy, jinak řečená teorie endoteliální dysfunkce, je založená na předpokladu poškození endotelu. Toto poškození je v naprosté většině lokalizované, zatímco integrita endotelu není změněná, funkce jsou ale poškozené a endoteliální buňky mají tak zvýšenou propustnost pro některé molekuly. Díky tomu tak vzniká nerovnováha mezi hemokoagulačními a vazoaktivními mechanismy. Výsledkem je tak převaha protrombických a vazokonstrikčních pochodů a aktivace zánětlivých faktorů. Dochází ke zvýšené přilnavosti trombocytů a jejich agregaci se zvýšeným uvolňováním růstových a proliferačních faktorů (hlavně PDGF). Následně lipoproteiny pronikají poškozeným endotelem dále do cévní stěny, kde jsou oxidovány. Takto oxidované lipoproteiny jsou vychytávány makrofágy pomocí scavengerových receptorů a aterosklerotický proces se prohlubuje, následovaný rozpadem těchto makrofágů a udržováním zánětlivého procesu v cévní stěně. Na aterogenezi se podílí všechny části cévního endotelu. Endoteliální dysfunkce má mnoho příčin: kouření, diabetes mellitus, hypertenze, dyslipoproteinémie, hyperhomocysteinémie, hypercholesterolémie, ale uplatňují se také virové či bakteriální vlivy, vliv chlamydiové infekce, imunitní procesy, toxiny a léčiva. (Češka 2005) Ateroskleróza a zánět Otázka zánětu ve spojitosti s aterosklerózou je dnes více než zřejmá. Jsou pozorovány zvýšené hodnoty ukazetelů aterosklerózy jako CRP, sérový amyloid A, IL-6, zvýšené pozornosti se ale dožadují i TNFα a adhezivní molekuly ICAM-1, P a E selektin mohou pomoci najít nové cesty v léčbě aterosklerózy. Pomocí stereologické analýzy bylo dokázáno, že se VCAM-1 podílí na tvorbě časných aterosklerotických lézí. Zvýšené hodnoty CRP, IL-6 a sérového amyloidu také provázejí akutní koronární syndrom. (Češka 2005, Nachtigal 2004, Ting 2012, Wigren 2012 ) 10

12 Patologie aterosklerotické léze I když je ateroskleróza považována za difúzní onemocnění cévního systému, aterosklerotické léze se objevují častěji na místech velkých a středně velkých arterií. Projevuje se rozšířením cévní stěny, její rupturou a částečnou obturací lumenu cévy. Nejčastěji jsou postižené koronární arterie, hrudní aorta, vnitřní karotické arterie, arteria poplitea a tepny Willisova okruhu. Co se týká koronárních arterií nejvíce je postižena tepna ramus interventricularis (u 58% pacientů s ICHS), pravá koronární tepna (u 33% pacientů) a ramus circumflexus (25% pacientů). Nejméně je postižený kmen levé koronární artérie (jen 16 % pacientů). Poškození cévní stěny souvisí i s neustálým mechanickým poškozováním intimy tlakovými rázy krve. (Nečas 2009, Češka 2005) Z patologicko-anatomického hlediska rozlišujeme 3 základní formy aterosklerózy časné léze, tukové proužky fibrózní a ateromové pláty komplikované léze Tukové proužky Tukové proužky se mohou tvořit už v dětském věku. Nachází se v intimě velkých cév. Makroskopicky se projevují žlutou barvou a neprominují do lumina arterie, nemohou tak významně ovlivnit průtok krve. Jsou tvořené pěnovými buňkami. Pěnové buňky vznikají dvěma způsoby: a) Vše začíná nakupením LDL a VLDL částic v mezibuněčné matrix cévní intimy. LDL a VLDL částice pronikají z krevní plazmy. Cholesterol může být nejspíš opět z intimy odstraňován HDL částicemi. LDL a VLDL částice reagují s proteoglykany za účasti kyslíkových radikálů. Tento děj může ovlivnit genovou expresi v hladkých svalových buňkách v intimě cévy, díky tomu se aktivuje tvorba některých cytokinů a adhezních molekul na endotelu (VCAM-1, ICAM-1, P- selektin). Poté se monocyty zachytí na cévní stěně, kde pronikají do intimy a tvoří se z nich makrofágy. Makrofágy fagocytují lipoproteinové částice a rozvíjí se aterosklerotický proces. Z těchto 11

13 makrofágů s vysokým obsahem lipoproteinových částic vznikají pěnové buňky. Celý tento proces je aktivovaný apolipoproteiny B. b) Pěnové buňky také vznikají z buněk hladké svaloviny. Tyto buňky ztratily schopnost kontrakce a získaly schopnost proliferace a sekrece cytokinů a dalších látek umožňujících tvorbu extracelulární matrix. Buňky hladké svaloviny migrují z medie do intimy, kde se opět hromadí a fagocytují lipoproteiny. Další buněčné elementy, které mohou být přítomné v tukových proužcích, jsou T-lymfocyty. Přičemž T-lymfocyty mohou působit jak aterogenně, tak protizánětlivě. Ojediněle se také mohou vyskytovat extracelulární lipidové kapénky. Většinou jde o estery cholesterolu s kyselinou linolenovou a kyselinou olejovou. Tukové proužky nejsou zcela stabilní a v průběhu života se mohou vyvíjet v další aterosklerotické léze, na druhou stranu může dojít k jejich ústupu. (Nečas 2009, Češka 2005, Widímský 2002, Wigren 2012 ) Komplikované léze Komplikované léze vznikají z fibrózních plátů mohutnou kalcifikací a těžkými degenerativními změnami. Tyto místa se potom stávají místem pro adherenci trombocytů a jejich agregaci. V tomto místě se poté uvolňují biologicky aktivní látky jako PDGF a TGF-β. Tyto látky můžou vyvolat další proliferaci buněk hladké svaloviny a fibrotizují tukový proužek. V neposlední řadě je také místem pro vznik trombů a následně pak trombóz, které cévu uzavřou. Vytvořené léze se dnes klasifikují podle AHA (American Heart Association) na 6 typů lézí, přičemž léze typu I - III jsou léze prekurzorové a léze typu IV - VI jsou léze vyvinuté. (Češka 2005, Nečas 2009) Léze I typu pouhým okem neviditelné, depozita lipidů v intimě jsou detekovatelná pouze chemicky a mikroskopicky Léze II typu řadí se sem tukové proužky. Pozorují se na povrchu intimy jako žluté proužky, tečky nebo skvrny. Tento typ obsahuje makrofágy a pěnové buňky, nachází se tu také T-lymfocyty a mastocyty. Tukové proužky se nachází i v hladké svalovině. Lézy II typu se dělí na typ IIa, která 12

14 se vyskytuje vedle ztluštění intimy a má progresivní tendence, zatímco typ IIb tyto tendence nemá. Léze III typu předstupeň vyvinutých lézí, nalézají se zde tukové kapénky, které jsou mikroskopicky viditelné a jsou extracelulárně lokalizované. Také se zde nalézají malá depozita tuků mezi vrstvami buněk hladké svaloviny. Léze IV typu jinak nazývané ateromy. Je pro ně charakteristické lipidové jádro. Také dochází k dalšímu hromadění extracelulárních lipidů. Mezi lipidovým jádrem a povrchem endotelu lze nalézt makrofágy, pěnové buňky, samostatné buňky hladké svaloviny a jen minimum kolagenu. Léze V typu od IV typu se odlišují velkým obsahem pojivové tkáně. Dělíme je na tři typy. Typ Va pojmenovaný jako fibroaterom, stále ještě obsahuje lipidové jádro Typ Vb je to kalcifikovaná léze Typ Vc se dělí na dva další typy o Typ Vc1 úplně chybí lipidové jádro, obsah tuku je minimální, je příčinou podstatného zúžení arterií o Typ Vc2 takzvaná gelatinózní léze, je hnědá a měkká. Obsahuje značné množství fibrinogenu a edematózní tekutiny. Fibrinogen stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny. Léze VI typu komplikovaná léze, v podstatě je to komplikace předchozích dvou typů lézí. Léze VIa dochází k ruptuře Léze VIb tvorba hematomu a hemoragie do léze Léze VIc stav, kdy dochází k trombózám Léze VIabc toto označení je kombinací všech třech subtypů VI léze na jedné lézi. U tohoto typu je vysoké procento morbidity a mortality. (Widímský 2002, Češka 2005, Insull 2009) 13

15 Stabilní a nestabilní plát K akutním cévním příhodám dochází u pacientů, u kterých nebylo onemocnění při angiografickém vyšetření či sekci tak viditelné, či významné, přesto většinou končí fatálně. Hodně tedy záleží na charakteru a složení plátů. Stabilní plát je charakteristický nízkým obsahem tuků, nemá sklony k ruptuře s následující trombózou. Trombóza následně obturuje cévní lumen. Pokud by se přirovnal stabilní plát k výše uvedenému anatomickopatologickému dělení, patří stabilní plát k lézi Vc. Stabilní plát je takzvaná nekomplikovaná ateroskleróza. Je také důležité zdůraznit, že stabilní pláty postupně zužují cévní průsvit a způsobují tak vznik namáhavých stenokardií při angině pectoris. Nestabilní plát obsahuje velké množství lipidů, při okrajích se nachází výběžky s prasklinkami. Nejčastěji jde o léze typu IV a VIa. U nestabilního plátu může také docházet ke krvácení do ateromového plátu, čímž se zvětší jeho objem. Z tohoto typu vznikají trombózy, ze kterých se vyvine akutní cévní příhoda, která může být příčinou náhlé smrti. Některé tromby se včleňují do aterosklerotické léze, pokud ale trombus narůstá, uzavírá arterii a rozvíjí se tak ischemie. Z hlediska klinické praxe je důležité, že ke změně z nestabilního plátu na stabilní dochází již po několika týdnech hypolipidemické léčby. (Češka 2012, Insul 2009, Nečas 2009) 14

16 Obrázek 1: Vývoj aterosklerotických změn (převzato: ) Obrázek 2: Průsvit cévou postiženou aterosklerózou (převzato: %20PL%C3%81T2.jpg) 15

17 Endotel a KVS onemocnění Porucha a dysfunkce endotelu stojí za prvním stádiem aterosklerózy. Endotel je jednovrstevnou výstelkou všech krevních cév, jehož hmotnost může dosánout až 3 kg. Kromě toho, že je endotel mechanickou bariérou selektivně bránící transportu některých látek z krve (inzulin, lipoprotein), plní i jiné funkce jako metabolické a sekreční. Buňka endotelu je metabolicky aktivní, uvolňuje faktory ovlivňující vazomotorický tonus. Zkratkou EDRF se označují od endotelu odvozené relaxační faktory, což jsou vazodilatační substance endotelu. Mezi tyto faktory patří NO, hyperpolarizační faktor odvozený od endotelu a prostacyklin. Zkratkou EDCF se označují od endotelu odvozený kontrakční faktory což jsou vazokonstrikční látky. Tyto faktory působí v naprosté většině pouze krátkodobě. (Češka 2005, Widímský 2002) Endoteliální dysfunkce Endoteliální dysfunkce je časným rysem kardiovaskulárních chorob se sníženou schopností vazodilatace, prozánětlivým stavem a protrombotickými vlastnostmi, lze ji prokázat mnohem dříve, než jsou diagnostikované morfologické léze. Dále je charakterizována sníženou biologickou dostupností prostacyklinu a oxidu dusnatého, zvýšenou propustností cévní stěny se vznikem nerovnováhy mezi vazoaktivními mechanismy a hemokoagulačními působky. Výsledkem je potom převaha vazokonstrikčních, protrombotických a aterogenních mechanismů. Poškozený endotel má tedy zvýšenou permeabilitu pro aterogenní lipidy a adhezi pro monocyty a makrofágy. Současně se zvyšuje množství oxidovaných LDL částic, které spolu se sníženým tvorby antiproliferačně působícího EDRF/NO vedou k proliferaci hladké svaloviny a k tvorbě extracelulární matrix. V pozdějších stádiích aterosklerózy se dysfunkce endotelu podílí na destabilizaci existujících aterosklerotických plátů s vyšší trombotickou a sníženou fibrinolýzou. Při porušení endoteliální funkce pozorujeme snížení aktivity NOsyntázy. 16

18 Ne však všechna poškození endotelu jsou vnímána negativně, pokud je poškození endotelu časově omezené, je pak toto poškození vnímáno organismem pozitivně z hlediska zprostředkování obranných a reparačních dějů. (Štulc, 2006, Vráblík 2009, Schäfer 2008, Endemann 2004) Ateroskleróza a infekce Dnes se ateroskleróza považuje za onemocnění charakterizované chronickou alterací zánětlivé funkce a za hlavní markery zánětu a imunitní reakce jsou považovány CRP, IL-6, TNFα a některé adhezivní buněčné molekuly. Mezi hlavní infekční ukazatele, které dnes sledujeme v souvislosti s aterosklerózou jsou Chlamydia pneumoniae (protilátky až u 70% pacientů), Cytomegalovirus a Helicobacter pylori, Coxsackie viry. První studie které se zabývaly infekčním zatížením u nemocných s infarktem myokardu a u nemocných s ICHS byly publikovány už v roce Tyto studie se odkazovaly na přítomnost protilátek proti Ch. pneumoniae kmene TWAR a zvýšené titry protilátek IgA a IgG. Další studie prokázaly přítomnost chlamýdií v aterosklerotických plátech a jejich buňkách. Na základě mnoha dalších studií lze říci že Ch.pneumoniae je schopná infikovat buňky hladké svaloviny cév, endoteliální buňky a makrofágy, což může vést k imunitní reakci, poškození endotelu a trombogenezi. Může se tedy konstatovat, že infekce chlamýdiemi může aterosklerózu za těchto podmínek akcelerovat. Pasivní imunizace protilátkami Ch.pneumoniae zabránili u 60% pacientů reinfarktizaci myokardu. (Widímský 2002, Nečas 2009, Mussa 2006, Danesh 1997, Gupta 1997) 17

19 Rizikové faktory aterosklerózy Významný posun, který diagnostika aterosklerózy zaznamenala, byl v 2. polovině 19. století, kdy se na aterosklerózu začalo dívat jako na multifaktoriálně podmíněný proces koncepce rizikových faktorů. Teprve ale až v 60. letech minulého století byly objeveny a hlavně definovány rizikové faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Až následně byla zkoumána kauzalita nemoci. Rizikový faktor je charakteristický znak, který zvyšuje přítomnost nebo objevení daného onemocnění, tento znak musí být přítomen po delší dobu, musí být silný a specifický. Rizikový faktor lze dělit z několika hledisek. Rizikové faktory pro aterosklerózu byly definovány těmito atributy: mohou přispívat ke vzniku aterosklerózy podporují usazování lipidů v cévní stěně potencují vznik trombózy mohou urychlit manifestaci cévní nestability a insuficience (Češka 2005, Hopkins, Wiliams 1981) Neovlivnitelné faktory aterosklerózy Jak už je obsaženo v názvu, tyto faktory nelze ničím ovlivnit, jsou dané. Řadí se sem věk, pohlaví, genetické faktory, rodinná a osobní anamnéza kardiovaskulárních onemocnění. Věk Ateroskleróza je proces dlouhodobý, proto riziko jejího vzniku stoupá s věkem. U žen sa za rizikový považuje 55. rok života, u mužů považujeme za rizikový věk 45. rok života. (Vlček 2010) Pohlaví Více je aterosklerózou postiženo mužské pohlaví než u žen do menopauzy. U žen po menopauze a mužů je potom riziko manifestace aterosklerózy stejné. Přičinou, proč jsou ženy lépe chráněny během reprodukčního období je protektivní efekt estrogenů, díky kterým mají ženy vyšší koncentraci HDL cholesterolu. (Češka 2005, Barrett-Conor 2013) 18

20 Genetické faktory Ateroskleróza má velmi významný genetický podklad. Genů podílejících se na rozvoji kardiovaskulárních onemocněních je velká řada. Geny je řízená hladina lipoproteinů v krvi, biologie cévní stěny, krevní tlak, proteiny koagulační kaskády, genetický vliv je neovlivnitelný rizikový faktor při rozvoji obezity. V současné době probíhá mnoho výzkumů, které se snaží najít další odpovědné geny. (Šamánek 2003, Ioannis 2012) Rodinná a osobní anamnéza Za pozitivní rodinnou anamnézu z hlediska vývoje předčasné aterosklerózy se považuje výskyt infarktu myokardu, výskyt ICHS nebo u náhlé smrti otce či jiného prvostupňového příbuzného mužského pohlaví ve věku nižším než je 55. rok života. U matky a prvostupňových příbuzných ženského pohlaví je věková hranice 65 let. V osobní anamnéze je považován za rizikový faktor umístění aterosklerotických plátu kdekoli v cévním řečišti. U žen se aterogeneze zvýší v období po menopauze. (Češka 2005, Vlček 2010) Ovlivnitelné rizikové faktory Dnes jsou za tyto faktory považovány kouření, arteriální hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus 2. typu, obezita centrálního typu, metabolický syndrom, hyperhomocysteinémie, trombogenní rizikové faktory a mnoho dalších faktorů. Kouření Kouření cigaret nejenže zvyšuje výskyt ICHS, ale velmi významně zvyšuje i úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění. Kouření cigaret je odhadem v 17 30% příčinou kardiovaskulárního úmrtí. Riziko ICHS se s kouřením zvyšuje 2 3x, u silných kuřaček až 5x. Riziko nesnižuje ani kouření cigaret bez nikotinu. Pokud kuřák zanechá kouření, dostane se za několik málo měsíců do stejné pozice jako nekuřák a výrazně se mu sníží kardiovaskulární riziko a to i v případě, že dotyčný kouří několik desítek let. 19

21 Mechanismus účinku kouření je indukce endoteliální dysfunkce, rozvoj dyslipidemie, hemodynamický stres, zvýšení koagulačních faktorů, vyšší arytmogenní pohotovost a relativní hypoxie, díky které se vyvíjí polycytemie, která zvyšuje viskozitu krve. Kouření způsobuje na cévní stěně nerovnováhu mezi pro- a antikoagulačními mechanismy. Nikotin také zvyšuje adherenci monocytů k endotelu, mimoto se také váže na acetylcholinové receptory a působí jako parysympato- a sympatomimetikum. Právě sympatikus se účastní zvýšení krevního tlaku, čímž se účastní patogeneze aterosklerózy. Čím dříve děti a mladiství začnou kouřit, tím dříve se u nich začne vyvíjet a projevovat ateroskleróza a jiná koronární postižení. (Češka, Vráblík 2004, Šamánek 2003, Widímský 2002) Arteriální hypertenze Arteriální hypertenze je vůbec nejčastějším KVS onemocněním ve vyspělých zemích. Patří mezi rizikové faktory nejen ateroklerózy, ale i cévní mozkové příhody, ICHS, ischemické choroby tepen dolních končetin. Zvýšení systolického tlaku se považuje za významnější ukazatel než zvýšení diastolického tlaku. Vysoký krevní tlak je doprovázený zvýšeným oxidačním stresem, díky nerovnováze na ose RAAS. Oxidační stres podporuje tvorbu změn na endotelu. Tyto změny jsou odpovědné za expresi adhezivních molekul a tvorbu tukových proužků. Za arteriální hypertenzi je považováno opakované zvýšení tlaku krve > 140/90 mm Hg. Tyto hodnoty musí být naměřeny minimálně dvakrát při návštěvě lékaře. (Cachofeiro 2009, Češka 2005, Češka 2010) Hyperlipidémie, dyslipoproteinémie Tato onemocnění řadíme mezi onemocnění metabolismu. Je to skupina metabolických onemocnění hromadného výskytu. Jejich charakteristikou je zvýšená hladina lipidů a lipoproteinů v plazmě, u dyslipoproteinémií nevhodné aterogenní složení lipidů a lipoproteinů v plazmě. Oxidativní hypotéza předpokládá, že částice LDL cholesterolu vázané v intimě na proteoglykany jsou oxidativně modifikovány. Tyto modifikované částice indukují expresi adhezivních molekul, chemokinů, cytokinů a dalších 20

22 mediátorů zánětu jak v makrofázích, tak v buněčné stěně. Mimo LDL částic mohou být oxidované i VLDL částice a intermediární lipoproteiny. Jako rizikové jsou označeny nižší hladiny apolipoproteinu A-I a naopak zvýšené hladiny lipoproteinu B. Lipoprotein (a) je samostatný a nezávislý rizikový faktor aterosklerózy, rovněž má důležitou úlohu v trombogenezi, působí antifibrinolyticky. (Češka 2005, Žák 2011, Wigren 2012) Diabetes mellitus 2. typu DM 2. typu je charakterizován chronickým zvýšením glykémie (< 6 mmol/l) v kombinaci s inzulínovou rezistencí a sníženou inzulínovou sekrecí. Je to jedno z nejčastějších doprovodných onemocnění u kardiovaskulárních onemocnění. DM je spojen s předčasnou manifestací aterosklerózy, je také rizikový faktor pro dyslipidémie a hypertenzi. Dlouhodobá hyperglykémie postihuje cévy mnoha mechanismy, jako je například oxidační stres, snížená produkce oxidu dusnatého (NO) či tvorba pozdních produktů glykace. Diabetická mikroangiopatie postihuje všechny lokalizace aterosklerózy, jak cerebrální, tak koronární a také arterie dolních končetin. (Češka 2010, Dresslerová 2010, Žák 2011) Obezita Obezita je stav považovaný za onemocnění se zvýšenou hmotností. Lze jí také hodnotit podle obsahu tuku. Velmi často je hodnocena pomocí BMI, podle něj obezita začíná na 30, stav mezi 25 29,9 je považován za nadváhu. Je prokázáno, že se stoupajícím BMI se zvyšuje kardiovaskulární a celková mortalita. Zvýšení mortality je dáno hlavně vzestupem následných onemocnění jako ICHS, CMP, ale také nádorová onemocnění či spánková apnoe jsou spojeny s obezitou. Riziková je především obezita abdominální, která se dá hodnotit také pomocí poměru obvodu pasu a obvodu boků. Obezitou dnes trpí dospělí a čím dál větší počet dětí. (Češka 2005, Lavie 2009, Després 2012) 21

23 Metabolický syndrom Metabolický syndrom je označení pro soubor onemocnění a poruch, mezi které řadíme dyslipidémii, arteriální hypertenzi, diabetes mellitus a obezitu. Typickým ukazatelem tu je odchylka lipidového mechanismu, zvaného jako aterogenní proteinový typ ALP. (Češka 2005) Hyperhomocystenémie Homocystein je neesenciální aminokyselina, která vzniká při metabolizaci methioninu na cystein. V dnešní době je zvýšená hladina methioninu považována za jeden z hlavních faktrorů vzniku aterosklerózy. Pokud je studována metabolizace methioninu blíže, neunikne nám důležitá úloha, kterou tu plní vitamíny B6, B12 a kyselina listová. Nedostatek těchto vitamínů je velmi častou příčinou vzniku hyperhomocysteinémie. Pokud se jejich nedostatek sníží, riziko hypermomocysteinémie se sníží také. Zvýšené hladiny homocysteinu se podílí na rozvoji aterosklerózy mnoha způsoby: přímým poškozením endotelu stimulací oxidačního stresu proliferací cévních myocytů snížením lokální tvorby NO Za zvýšené hodnoty homocysteinu se považují hodnoty nad 14,9 μmol/l. (Žák 2011, Češka 2005) Další rizikové faktory Ke hledání nových a jiných rizikových faktorů vedly skutečnosti, kdy aterosklerózou byli postiženi i jedinci, kteří měli nízké riziko aterosklerotických komplikací. C-reaktivní protein(crp) C-reaktivní protein má pentoxamerní strukturu a je proaterosklerotickým faktorem při aterogenezi. CRP je klasický ukazatel akutní fáze zánětu, který se tvoří hlavně v játrech, stimuluje monocyty k uvolnění cyto- 22

24 kinů, IL-1, IL-6 a TNF a způsobuje expresi ICAM-1 a VCAM-1 endoteliálními buňkami. (Virmani 2007, Montecucco, 2008, Žák 2011) CRP rozeznává patogeny a poškozené buňky a umožňuje jejich odstranění skrz komplementový systém a fagocyty. Kromě toho se účastní na rozvoji a progresi aterosklerotické léze, ale také na její destabilizaci. V 80. letech byl CRP nalezen přímo v aterosklerotické lézi. Také bylo prokázáno, že CRP nenahrazuje hodnoty lipidů při hodnocení stavu pacient. CRP je závislé na lipidovém screeningu a lze z něj předvídat kardiovaskulární riziko. Za významný ukazatel je považována ta hodnota CRP, která se stanoví vysoce senzitiví metodou hscrp. Tato hodnota zařazuje dotyčného pacienta do skupiny s vysokým kardiovaskulárním rizikem, i když nejsou přítomné ostatní klasické rizikové faktory. (Žák 2011, Virmani 2007) Tabulka 1: Hodnoty hscrp určující KVS (Žák 2011) Nízké < 1 mg/dl Středně vysoké Vysoké 1 3 mg/dl > 3 mg/dl Fibrinogen Fibronogen je protein krevní plazmy účastnící se koagulace, je syntetizovaný v játrech. V koagulační kaskádě se fibrinogen zesíťuje na vláknitý fibrin. Studie WOSCOPS ukázala fibrinogen jako nezávislý předpovědní faktor kardiovaskulární mortality. Při vysokých koncentracích fibrinogenu v krvi nasedá vzniklý trombus na aterosklerotickou lézi, čímž dochází k uzavírání cévy a následně k rozvoji akutního koronárního syndromu. Celkově platí, že čím větší koncetrace fibrinogenu v krvi, tím snadněji dojde k vytvoření trombu a většího rizika trombotických příhod. ( Lowe 200, Žák 2011) 23

25 Adiponektin Adiponektin je hormon, jehož hladina závisí na množství tukové tkáně. Je vylučován adipocyty. Čím je větší množství tukové tkáně v těle, tím je sekrece adiponektinu menší. Mimoto je nízká hladina adiponektinů pozorována i u osob s vysokým krevním tlakem, u pacientů s diabetem mellitu 2. typu, kteří jsou obézní a osoby s kardiovaskulárním onemocněním. Adiponektin má mnoho účinků, z hlediska aterosklerózy jsou významné protizánětlivé, inzulinsenzitizující a antiaterosklerotické účinky. Adiponektin zabraňuje přeměně makrofágů na pěnové buňky v aterosklerotickém plátu. (Haluzíková 2007, Ling 2012, Turer 2012, Žák 2011). Leptin Leptin je hormon, který se především podílí na regulaci příjmu potravy. Mnoho proaterogenních a proteolických účinků je připisováno leptinu, který je tvořený bílou tukovou tkání. Hlavní účinek leptinu v lidském těle spočívá v regulaci energetické homeostázy. Leptin také ovlivňuje angiogenezi, hematopoézu, reprodukci a imunitní pochody. Ovlivňuje metabolické účinky inzulinu, zvyšuje krevní tlak stimulací sympatiku, zvyšuje agregaci destiček a podporuje kalcifikaci cév a vede k přestavbě cévní stěny. Leptin také stimuluje endoteliální buňky ke zvýšení oxidačního stresu a stimuluje je k patologické angiogenezi přes vaskulární endoteliální růstový faktor. Také stimuluje buňky imunitního systému k produkci prozánětlivých cytokinů. (Scheiderman 2012, Beltowski 2006, Žák 2011, Kelesidis 2010) Myeloperoxidáza Myeloperoxidáza (MPO) je enzym obsažený v neutrofilech, účastní se likvidace fagocytovaného materiálu a patří do rodiny hemoperoxidáz. MPO je přítomná v aterosklerotickém plátu a katalyzuje oxidační reakce v cévní stěně. Z peroxidu vodíku a chloridů vytváří myeloperoxidáza kyselinu chlornou. Hemoperoxidázy katalyzují mimo jiné v přítomnosti peroxidu vodíku a nitritu nitraci tyrozinu v proteinech, tím tak mohou ovlivnit jejich funkci jako je to např. u apolipoproteinu A-I a B. Předpokládá se, že aktivita myeloperoxidázy souvisí s nestabilitou ateromových plátů a také může modifikovat 24

26 HDL cholesterol, čímž dojde k poruše reverzního transportu cholesterolu. (Žák 2011, Schindhelm 2009, Karakas 2012, Vokurka 2009) Diagnostika aterosklerózy Možností, jak prokázat aterosklerózu je známo několik. Pomocí včasné diagnostiky lze předejít závažnějším problémům. Aterosklerotické hodnoty se získají pomocí průkazu endoteliální dysfunkce. Prokázat stupeň a charakter aterosklerózy lze mnoha způsoby, v této práci je uvedeno několik základních vyšetření Průkaz endoteliální dysfunkce Endoteliální dysfunkci lze prokázat biochemickými parametry nebo metodami, které zobrazují reaktivitu cévní stěny. Biochemické parametry Stanovují se látky odražející stav cévního endotelu: látky, které mají vztah ke schopnosti vazodilatace: endotelin, tromboxan A2, některé z prostaglandinů (PGF1) látky, které mají vztah k permeabilitě endotelu: selektiny a adhezivní molekuly (VCAM, ICAM) látky, které se vztahují k antitrombogennímu půsbení endotelu (t-pa, von Wilebrandův faktor) Nevýhodou biochemických parametrů je, že koncentrace uvedených látek nemusí odrážet aktivitu parametrů v místě poškození endotelu v systémové cirkulaci. (Češka 2005, 2012, Žák 2011) 25

27 Přímé zobrazení funkce cévní stěny Přímým zobrazením lze sledovat poddajnost cévní stěny, rychlost šíření pulzové vlny či schopnost vazodilatace. Pokud je porušená schopnost vazodilatace, je to jeden z prvních zjistitelných parametrů endoteliální dysfunkce. Toto zobrazení pomáhá sledovat reakci cévní stěny na některé vazodilatační podněty př. infuze acetylcholinu. Reakce cévní stěny se dá kvalifikovat podle několika způsobů, př.: měření dilatace koronárních cév s použitím kvantitativní koronografie měření změn krevního průtoku pomocí venózní pletyzmografie (měří se na předloktí) měření dilatace nebo urychlení průtoku vysoce citlivým ultrazvukem (měření na popliteální nebo brachiální tepně) měření reaktivní hyperemie po přechodné okluzi končetiny distálně od měřeného místa (Češka 2012, Virmani 2007) Průkaz stupně a charakteru aterosklerózy Angiografie Angiografie patří mezi jednu ze standartních zobrazovacích metod. Tato rentgenologická metoda zobrazuje morfologický stav průsvitu arteriálního řečiště, slouží k lokalizaci akutních tepenných uzávěrů a jiným standartním vyšetřením v intervenční kardiologii. Nevýhodou je nedostatečná citlivost pro průkaz změn v cévní stěně (disekce, ulcerace, trombóza uvnitř plátu), nezobrazuje nestabilní pláty a stádia, kdy aterosklerotický plát neobliteruje lumen arterie. (Češka 2010, Vokurka 2009) 26

28 Angioskopie Umožňuje přímý pohled do lumen arterie, vizuální hodnocení povrchu plátu (ruptura, nástěnné tromby). Vyšetřit lze ale relativně malý úsek tepny, limitován je také čas vlastního zobrazení. (Češka 2010) Ultrazvuková technika (high-resolution B-mode ultrasonography) Tato diagnostická ultrazvuková technika se řadí mezi neinvazivní vyšetření. U tohoto vyšetření se měří tloušťka intimy a medie (IMT) v oblasti bifurkace karotidy, současně lze i měřit stupeň stenózy a rychlosti toku krve. Zvýšená hodnota IMT má predikační hodnotu pro aterosklerózu a riziko ICHS. Změny IMT mohou monitorovat úspěšnost hypocholesterolemické léčby. Nejnovější poznatky poukazují na to, že její zvýšená hodnota, měřená na společné a vnitřní karotidě, je sdružena se zvýšeným rizikem infarktu myokardu a CMP u starších pacientů bez doposud přítomné ICHS. (Amato 2007, Češka 2010, Virmani 2007) Duplexní ultrasonografie Dvou- nebo trojrozměrná ultrasonografie umožňuje zobrazit končetinové a kmenové tepny. Tato neinvazivní metoda je velmi přesná a citlivá. Lze měřit nejen průtok krve a velikost stenózy, ale získat také informace o lokalizaci, velikosti a kvalitě aterosklerotických plátů. (Češka 2010, Jirát 2006) Intravaskulární ultrazvuk (IVUS) Toto invazivní vyšetření se vyznačuje vysokou senzitivitou. IVUS umožňuje měřit nejen lumen koronárních arterií, ale zobrazuje i příčný obraz cévy, díky čemuž získáme informace o struktuře cévní stěny. Mimoto zobrazuje také kalcifikaci cévní stěny, fibrotizaci a ukládání lipidů. Umožňuje rozlišit nestabilní plát, u kterého hrozí ruptura, od stabilního plátu. IVUS prokázal, že v průběhu rozvoje aterosklerózy dochází k procesu remodelace cévní stěny, aniž by se výrazně změnil její průsvit. (Kovárník 2006, Virmani 2007) 27

29 Electron beam computed tomography (EB-CT) Toto vyšetření umožňuje celkem přesně změřit tzv. vápníkové skóre, které ukazuje rozsah kalcifikace v koronárních arteriích. Kalcifikace jsou hodnocené podle Agatstonova skóre. Koronární vápníkové skóre by nemělo být nikdy interpretováno samostatně, ale vždy pouze v souvislosti s přítomností či nepřítomností dalších rizikových faktorů. (Kovárník 2006, Češka 2010, Virmani 2007) 3.2. Lipidy, lipopoteiny a apolipoproteiny Plazmatické lipidy Lipidy jsou látky, které nejsou rozpustné ve vodě. Mezi lipidy řadíme cholesterol, triacylglyceroly, fosfolipidy a mastné kyseliny. Tuky jsou nerozpustné v krvi, jelikož krev je tvořená vodným prostředím, proto je jejich katabolismus umožněn specifickými částicemi lipoproteiny. V lipoproteinech jsou tuky vázany na bílkoviny. Bílkovinná část lipoproteinu se nazývá apolipoprotein. (Češka 2005) Cholesterol Z chemického hlediska je cholesterol sterol, skládající se ze čtyř benzenových jader a hydroxylové skupiny. Do organismu se dostává zvenku potravou, nebo si jej orgasnimus sám syntetizuje z acetylcoa. Klíčovým enzymem při této syntéze je 3-hydroxymethyl-3-glutaryl-CoA-reduktáza. Cholesterol si umí, kromě erytrocytů, syntetizovat každá buňka, většinou je ale cholesterol syntetizován v játrech a distálních částech střeva a nervové tkáni. V organismu se vyskytuje cholesterol volně jako základní stavební část buněčných membrán, je prekurzorem steroidních hormonů a žlučových kyselin nebo jako esterifikovaný v lipoproteinech, aby mohl být dále transportován. (Svačina 2008, Češka 2005, Šamánek 2003) 28

30 Triacylglyceroly Triacylglyceroly, jinak zvané triglyceridy, jsou estery glycerolu a mastných kyselin. Mastné kyseliny, které jsou obsažené v triacylglycerolech jsou kyselina palmitová, linolová a olejová. Triacylglyceroly jsou součástí hlavně chilomikronů a VLDL částic. Podobně jako cholesterol jsou syntetizovány zejména v játrech, tenkém střevě a v tukové tkáni. Lze je také přijímat v potravě. Jejich metabolismus úzce souvisí s metabolismem glukózy. Triacylglyceroly mají krátký poločas, po 12 hodinách jsou fyziologicky odbourány z chylomikronů přijatých potravou. Jejich hlavním úkolem je, že jsou jedním z nejdůležitějších zdrojů energie, udává se, že jejich zásoba vydrží až na 3 měsíce hladovění. (Svačina 2008, Češka 2005, Šamánek 2003). Fosfolipidy Fosfolidy jsou estery glycerolu s kyselinou fosforečnou, ke kterým jsou ještě esterifikované další sloučeniny jako např. cholin či serin. Díky hydrofilní povaze kyseliny fosforečné jsou fosfolipidy lokalizované na rozhraní vodné a lipidové fáze. Nejdůležitějšími fosfolipidy, které se nacházejí v plasmě, jsou sfingomyelin a fosfatidylcholin. Pro fosfatidylcholin se můžeme ještě setkat s názvem lecitin. K syntéze fosfolipidů dochází opět prakticky ve všech tkáních, k největší syntéze dochází v játrech. Nejzastoupenějším fosfolipidem je fosfatidylcholin, který je strukturální jednotkou membrán. Sfingomyelin je k nalezení v CNS a u periferních nervů v myelinových pochvách. (Češka 2005, Šamánek 2003) 29

31 Mastné kyseliny Mastné kyseliny jsou v plazmě jak ve volné, tak v esterifikované podobě. Mastné kyseliny jsou v organizmu uchovávány v takzvaném zásobním poolu v tukové tkáni ve formě triacylglycerolů. Uvolní se následkem lipolýzy a následně jsou transportovány tam, kde jsou využity (srdce, játra, svaly) jako zdroj energie. Nevyužité mastné kyseliny jsou zpět esterifikovány na fosfolipidy nebo triacylglyceridy. Mastné kyseliny jsou hydrouhlíkaté řetězce, které se od sebe liší délkou řetězce a počtem dvojných vazeb na řetězci, podle toho je dělíme na: nasycené mastné kyseliny cis mononenasycené mastné kyseliny cis polynenasycené mastné kyseliny transmastné kyseliny konjugovaná kyselina linolová (trans/cis) Zvýšený příjem nasycených mastných kyselin zvyšuje koncentraci cholesterolu. Oproti tomu nenasycené mastné kyseliny snižují celkový LDL cholesterol a zvyšují HDL cholesterol. Dále lze dělit mastné kyseliny podle původu na živočišné a rostlinné mastné kyseliny a podle toho, jestli si je organismus umí syntetizovat sám, na esenciální a neesenciální mastné kyseliny. (Svačina 2008, Češka 2005, Žák 2011) Lipoproteiny Lipoproteiny slouží jako transportní systém pro lipidy. Jsou tvořené lipidy a bílkovinnou složkou apolipoproteiny. Lipoproteiny mají na svém povrchu fosfolipidy, které umožní rozpustnost lipoproteinů v plazmě. Na povrchu najdeme ještě apolipoproteiny a volný cholesterol. Tento systém umožní transport nerozpustných látek, které jsou uvnitř lipoproteinu. Lipoproteiny lze rozdělit několika způsoby, nejčastější je ale dělení podle chování při preparativní ultracentrifugaci. Podle ní jsou jednotlivé lipoproteiny rozdělené na: chylomikra zbytky chylomiker 30

32 lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL) lipoproteiny o střední hustotě (IDL) lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL) lipoprotein (a) (Lp(a)) Tyto částice jsou různě velké, liší se také složením a aterogenitou. (Češka 2005, Šamánek 2003) Chylomikra Chylomikra jsou největší lipoproteinové částice syntetizované v enterocytech v tenkém střevě a řadí se mezi beta-lipoproteiny. Mají největší obsah triacylglycerolů ze všech lipoproteinových částic. Triacylglyceroly jsou pomocí chylomiker transportovány lymfatickým systémem a krví do tukové tkáně. Mimo triacyglycerolů chylomikra obsahují také cholesterol, který je transportován do jater k dalšímu zpracování. Cholesterol je důležitý pro transport triacylglycerolů. Chylomikra jsou syntetizovány z exogenního cholesterolu a z cholesterolu, který je obsažený ve žluči. Na povrchu chylomiker jsou přítomné různé typy apolipoproteinů. Chylomikra nemají aterogenní účinek, jejich zvýšená hladina je způsobená alkoholem, nekompenzovaným diabetem, vrozenou poruchou lipoproteinové lipázy a apoliproteinu C-II. Dlouhodobý nadbytek chylomiker vede k jaterní steatóze. (Trojan 2003, Šamánek 2003) Zbytky chylomiker Zbytky chylomiker remnanta, jsou velmi aterogenní částice. Vznikají odštěpením 70% triglyceridů a stávají se tak bohaté na cholesterol. Tyto částice jsou jsou hlavním zdrojem exogenního cholesterolu pro hepatocyty. Jejich zvýšená koncentrace může být způsobená např. renální insuficiencí, vrozenou hypertriglyceridémií a vrozenou kombinovanou hyperlipidémií, hypotyreózou, stravou bohatou na nasycené mastné kyseliny, alkoholismem. (Šamánek 2003) 31

33 Lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL) Tyto lipoproteiny, syntetizované v játrech, se řadí mezi beta-lipoproteiny. VLDL jsou bohaté na triacylglyceroly a nejsou tak aterogenní jako IDL a LDL, pokud se ovšem zvýší koncentrace triacylglycerolů a cholesterolu, riziko aterogenity stoupá. VLDL jsou syntetizované v hepatocytech a cholesterol k jejich syntéze pochází z IDL, LDL, HDL a remnant chylomiker. Zvýšená koncentrace VLDL je způsobená obezitou, alkoholismem, kombinovanou hyperlipidémií, vrozenou hypertriglyceridémií, nekompenzovaným diabetem, hypothyreózou, estrogeny či hyperkortikalismem. (Trojan 2003, Šamánek 2003) Lipoproteiny o střední hustotě (IDL) IDL vznikají degradací VLDL a obsahují přibližně stejné množství cholesterolu a triacylglycerolů. Mají velmi aterogenní účinek díky vysoké afinitě k endotelovým buňkám, makrofágům a fibroblastům. Jejich koncentrace se zvýší při familiární dysbetalipoproteinémii a hypothyreóze. (Šamánek 2003) Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) Velmi aterogenní částice, vzniklé z IDL degradací, dodávající cholesterol buňkám na periferii, které si ho umí sami syntetizovat. Na povrchu mají výhradně apolipoprotein B-100. Do buňky se z krve dostává přes LDL receptor. LDL částice nejsou jednotnou skupinou, ale mají různě velké částice lišící se hustotou i složením. Dělíme je na velké částice LDL - 1, středně velké částice LDL 2 a malé částice LDL - 3. Největší aterogenní potenciál má LDL - 3 částice, která vzniká katabolismem VLDL. Tyto částice pronikají přes cévní endotel, snadno se oxidují a vstupují do některých buněk, zejména makrofágů, scavengerovými LDL - receptory a vznikají tak pěnové buňky. (Šamánek 2003) 32

34 Lipoproteiny o vysoké hustotě ( HDL) HDL lipoproteiny patří do skupiny alfa-lipoproteinů a tvoří se v játrech. Tyto lipoproteiny působí proti rozvoji aterosklerózy reverzním transportem cholesterolu, tj. přenosu cholesterolu z periferních tkání zpět do jater, také brání oxidaci LDL cholesterolu a podporují syntézu NO v cévní stěně. Na jeho zvýšení se podílí estrogeny, strava, genetika, fyzická aktivita. Naopak za snížení může opět genetika, strava, kouření, androgeny, hypertriglyceridémie. (Trojan 2003, Šamánek 2003, Savel 2012) Lipoprotein (a) (Lp(a)) Tato částice je velmi podobná LDL cholesterolu a plazminogenu. Skládá se z apolipoproteinu B-100, který je disulfidovým můstkem vázán na apolipoprotein A. Zasahuje do fibronolýzy a zvýšená koncentrace vede k převaze trombogeneze nad trombolýzou. Lp (a) inhibuje aktivaci transformující růstový faktor (TGF) a přispívá k růstu aterosklerotických lézí. Zvýšená koncentrace Lp (a) slouží jako nezávislý ukazatel ICHS a infarktu myokardu. (Šamánek 2003, Malaguarnera 2012, Jelaković 2002 ) Apolipoproteiny Apolipoproteiny jsou bílkovinné části lipoproteinů se schopností vytvářet polydisperzní částice. Rozlišujeme několik tříd apoliporoteinů, které jsou pro každý lipoprotein charakteristické. Někdy se mohou některé apolipoproteiny na lipoproteinech vzájemně vyměňovat. Mezi funkce apoliporopteinů řadímě např.: jsou kofaktory enzymů, které se účastní lipoproteinového metabolismu zprostředkovávají vazbu lipoproteinových částic na specifické receptory Apolipoproteiny se stanovují imunoelektroforézou, kapalinovou chromatografií, chromatografií na reverzní fázi, iontovýměnnou chromatografií a afinitní chromatografií. Stanovení se provádí na lipoproteinech, které byly separované centrifugací. (Žák 2011, Svačina, Češka, Vráblík 2010) 33

35 Tabulka 2: Vlastnosti apolipoproteinů apo Molekulárni hmotnost (kda) Vznik lipoprotein Funkce A-I 28 Střevo, játra HDL, CM Aktivátor LCAT, ligand pro HDL receptor A-II 17 Střevo, játra HDL, CM SP, aktivátor HL, inhibitor LCAT A-IV 46 Střevo HDL, CM Spojen s tvorbou LP bohatých na TG A-V? Játra HDL Exprimován v časné fázi regenerace jater B Střevo CM SP, vazba na receptory B Játra LDL Ligand pro LDL receptor C-1 5,8 Játra CM, VLDL, IDL, HDL Aktivátor LCAT 34

36 C-II 9,1 Játra CM, VLDL, IDL, HDL Aktivace LPL C-III 8,75 Játra CM, VLDL, IDL, HDL Inhibice LPL D Nadledviny, slezina, ledviny, placenta, CNS HDL, CM Lipokalin multiligandový a multifunkční P, korelace s poruchami NS, OB, DM, Ca E 35 Játra, periferní tkáně CM, VLDL, IDL, HDL SP, ligand pro rec- CM a LDL, internalizace remnantních částic, pozitivní vliv na RCT F 33 Játra HDL, LDL LTIP, reguluje interakci CETP a LP H 54 Játra CM, VLDL, HDL Antigen pro anti-pl, s apoc-ii aktivace LPL, s apoe aktivace destiček, u DM I? Játra HDL Reaktant akutní fáze zánětlivé reakce J 70 Játra, mozek, varlata, vaječníky, srdce HDL Vazba PON1, transport lipidů a FA, vazba na solubilní amyloid β 35

37 K 43 Játra Antioxidant, odstraňuje z sn-2 C ox-fa L 42 a 39 Slinivka HDL u schizofrenie M 23 a 26 Játra, ledviny VLDL, HDL LDL, Patří do lipokalinové rodiny proteinů LCAT lecitin:cholesterolacyltransferáza, SP strukturní protein, TG - triglyceridy, HL jaterní lipáza, LP lipoprotein, LPL lipoproteinová lipáza, P- protein, NS nervový systém, OB obezita, DM diabetes mellitus, Ca karcinom, CM chylomikra, RCT reverzní transport cholesterolu, LTIP lipid transfer inhibitor protein, CETP cholesterol ester transfer protein, PON-1 paraoxonáza, FA mastná kyselina, sn 2 C střední uhlíkový atom glycerolu (Češka 2005, Žák 2011) Apolipoproteiny A Apolipoprotein A-I je hlavní proteinovou částí HDL částic a účastní se reverzního transportu cholesterolu. Vyšší hladiny spolu s HDL působí antiaterogenně. Apolipoprotein A-II je druhý nejčastější protein zastoupený v obalu částic. A ačkoli je spojován s HDL, jeho funkce je stále nejasná. Zdá se, že má také antiaterogenní účinky, má vliv na jaterní metabolismus mastných kyselin, zkoumají se jeho role u diabetu mellitu 2. typu a u hypercholesterolémií. Apolipoprotein A-IV je syntetizovaný v buňkách tenkého střeva. Předpokládá se, že vznikl duplikací genu pro apoa-i. Podle předpokladů by se měl účastnit metabolismu HDL cholesterolu a částic obsahující velké množství triacylglycerolů, aktivuje enzymy lipoproteinovou lipázu a lecitin:cholesterolacyltransferázu a váže se k endotelu. ApoA-IV také snižuje sekreci zánětlivých cytokinů. 36

38 Apolipoprotein A-V ovlivňuje aktivitu lipoproteinové lipázy. (Wang 2013, Recalde 2004, Žák 2011) Apolipoproteiny B Tyto lipoproteiny jsou hlavní bílkovinnou složkou VLDL, LDL, IDL a chylomikronů. Jsou známé 2 formy apob-100 a apob-48. ApoB-100 je syntetizován v játrech a jako hlavní protein se vyskytuje u VLDL, LDL a IDL částic. Také je ligandem pro LDL - receptory. Pokud je na genu pro LDL - receptory mutace, či je mutovaný gen pro apob-100, vedou tyto patologické změny k familiární hypercholesterolémii a zvýšené hladině cholesterolu v plazmě. Aterogenitu apob-100 také zvyšují oxidované fosfolipidy na časticích, kde se společně nacházejí. (Taleb 2011, Žák 2011, Češka, Vráblík 2010) ApoB-48 je syntetizován v enterocytech a je součástí chylomikronů a jejich remnant, zdá se, že bude užitečný ukazatel při diagnostice hyperlipidémii. (Žák 2011, Yuasa-Kawase 2012) Apolipoproteiny C Je několik druhů apolipoproteinu C: apoc-i, apoc-ii, apoc-iii, apoc-iv. Ty jsou součástí chylomikronů, VLDL a HDL. Syntetizují se v hepatocytech a enterocytech. V metabolismu tuků mají rozdílnou úlohu. ApoC-I je významnou součástí HDL a učastní se transportu cholesterolu prostřednictvím inhibice CEPT a LCAT. ApoC-II je součástí chilomikronů, VLDL, LDL i HDL částic, jeho zvýšená hladina je spojována s hypertriglyceridémií. ApoC-III je prozánětlivý protein, který zvyšuje aterogenicitu LDL a VLDL částic. Jeho vztah s HDL částicemi není dosud objasněný. (Jensen 2012, Kei 2012, Meyers 2012, Žák 2011) Apolipoprotein D Apolipoprotein D není klasickým lipoproteinem, jeho funkce jsou různé a nejsou plně vysvětlené. Může se podílet na feromonové komunikaci, v plazmě se váže jak na HDL, v menší míře na LDL a VLDL částice. Je spojován s vysokými hladinami lipidů a zvýšeným rizikem vzniku metabolického syndromu. ApoD lze nalézt téměř ve všech tkáních. Lze ho použít jako 37

39 tumorový marker, protože je exprimován nádorovou tkání karcimu prsu. Starší prameny udávají, že u pacientů s Alzheimerovou demencí byly zvýšené hodnoty apod. (Žák 2011, Perdomo 2010, Perdomo 2009, Diéz-Itza 1994) Apolipoprotein E Tento apolipoprotein může hrát roli v patogenezi Alzheimerovy demence tím, že se váže na heparansulfátové proteoglykany. V metabolismu lipidů se apoe uplatňuje v clearence dceřinných VLDL. ApoE existuje ve třech variantách apoe2, apoe3 a apoe4. ApoE4 je spojován s Alzheimerovou chorobou, apoe2 má protektivní funkci, buněčné mechanismy ochranných funkcí zatím ale nejsou známé. Jedinci s ε4 alelou mají nejvyšší hladinu cholesterolu a nejvyšší riziko kardiovaskulárních chorob. (Žák 2011, Arold 2012) Apolipoprotein F Apolipoprotein F je známý jako lipid transfer inhibitor protein (LTIP), protože inhibuje CETP. Usnadňuje reverzní transport cholesterolu inhibicí výměny TG a CE mezi LDL a VLDL. ApoF nemá žádný podstatný vliv na plazmatické hladiny lipidů. (Federici 2012, Žák 2011) Apolipoprotein H Apolipoprotein H, známý také jako beta(2)-glycoprotein I, je syntetizovaný v játrech a cirkuluje v krevní plazmě, z toho 40% je vázáno na lipoproteiny. Jeho funkce není plně objasněná. Zvýšené hladiny apoh se objevují při diabetu a autoimunitních onemocněních lupus erythemathosus, revmatoidní artritida, zvýšené hladiny apoh jsou také přítomny u nefrotického syndromu u dětí. (Žák 2011, Wang 2013, Zhang 2012, Zhang 2011) Apolipoprotein I Apolipoprotein I je protein akutní fáze syntetizovaný hepatocyty po cytokinovém signálu. Je asociován s HDL částicemi. (Žák 2011) 38

40 Apolipoprotein J Apolipoprotein J, jinak zvaný clusterin, je vysoce konzervovaný heterodimerický glykoprotein asocovaný s HDL částicemi. Je obsažený v krevní plazmě, ve vnitřním uchu peri- a endolymfě, v cerebrospinálním moku. Jeho role je zatím nejasná, odhaduje se, že působí antiaterogenně, reguluje funkci komplementu, účastní se maturace spermií, také se účastní naprogramované buněčné smrti, remodelace tkání a trasportu lipidů. Podle studie, která proběhla v Austrálii na myších, je možné, že by tento apoj mohl pomoci exportovat cholesterol z pěnových buněk. Snížené hladiny clusterinu mohou přispět ke ztrátě kardioprotektivních vlastností HDL u pacientů s inzulinovou rezistencí a metabolickým syndromem. (Hoofnagle 2010, Gelissen 1998, Žák 2011) Apolipoprotein K Tento apolipoprotein je syntetizovaný v játrech, je esterázou. Asociuje se pouze s HDL částicemi. (Žák 2011) Apolipoprotein L Apolipoprotein L je syntetizován v pankreatu. Jeho funkce není plně známá. Je silně asociován s HDL cholesterolem a apoa-i. Volný je v plazmě neprůkazný. Předpokládá se, že ovlivňuje reverzní transport cholesterolu díky výskytu v HDL částicích s pre-β eletroforetickou mobilitou. (Vanhobelleke 2006, Žák 2011) Apolipoprotein M Apolipoprotein M je exprimován v játrech a ledvinách. Vyskytuje se v HDL částicích, v menším množství také v LDL a VLDL částicích a chylomikronech. Patří do lipokalinové superrodiny proteinů. Lipokaliny jsou proteiny vážící malé hydrofóbní molekuly. Slouží jak o transportéry různých ligandů. Mají různé funkce, např. transport retinolu, syntéza prostaglandinů, podílí se na čichových funkcích, ovlivňují bunečnou homeostázu. Studie proběhlé v Číně spojují genový polymorfismus apom s DM 2. typu a ICHS. (Jiao 2007, Zhou 2011, Žák 2011, Vokurka 2009) 39

41 3.3. Receptory LDL - receptror Tento receptor je složený z 839 aminokyselin. Největší počet LDL receptorů je na jaterních buňkách, buňkách nadledvin a pohlavních žláz. Obsahuje různé funkční domény. Syntéza těchto domén je regulována zpětnou vazbou, která kontroluje transkripci genu pro LDL - receptor. Jeho základní funkcí je poskytovat buňce cholesterol potřebný k syntéze membrán. Pokud se zvyšuje syntéza cholesterolu, produkce LDL - receptoru klesá. (Goldstein 2009, Šamánek 2003, Češka 2005) Scavengerový LDL - receptor Tento receptor lze nalézt na makrofázích, endotelu, buňkách hladkých svalů. Váže oxidované a aterogenní částice LDL cholesterolu a to hlavně tehdy, pokud nefunguje dostatek LDL - receptorů. Velmi často se tento jev vyskytuje u familiární hypercholesterolémie nebo u familiárního defektu apob-100. (Greaves 2009, Šamánek 2003, Češka 2003) Receptor chylomikrových remnant Receptor pro chymikrová remnanta se vyskytuje v játrech. Jsou funkční i u pacientů s familiární hypercholesterolémií. (Šamánek 2003) Receptor pro HDL Scavengerový receptor třídy B typu I (SR-BI) zprostředkovává reverzní transport HDL cholesterolu a biliární sekreci, díky tomu tak působí antiaterogenně. Receptor se nachází v játrech a rozpoznává apolipoprotein A-I. (Trigatti 2003, Saddar 2010) 40

42 3.4. Enzymy a transprotní proteiny Enzymy V metabolismu lipidů hraje důležitou roli také celá řada enzymů, mezi nejvýznamnější patří: lipoproteinová lipáza, jaterní lipáza, 3-hydroxy-3- methylglutaryl-coa-reduktáza, lecitin:cholesterolacyltransferáza. Dále také fosfolipáza A, kyselá lipáza a acylcoa-cholesteroltransferáza. Liporoteinová lipáza (LPL) Lipoproteinová lipáza je multifunkční enzym produkovaný v mnoha tkáních (tuková tkáň, srdeční a kosterní svalstvo, makrofágy, prsní tkáň po dobu kojení. Omezuje hydrolýzu triglyceridů. LPL je v tkáních regulována specifickým způsobem na transkripční, posttranskripční a posttranslační úrovni. Aktivitu LPL snižuje zvýšená koncentrace volného cholesterolu, naopak zvýšení aktivity je podporováno inzulinem a thyroxinem. (Wang 2009, Svačina, Češka, Vráblík 2010) Lecitin:cholesterolacyl transferáza (LCAT) Lecitin:cholesterolacyl transferáza, objevený v roce 1962, je klíčový enzym odpovědný za syntézu esterů cholesterolu v plazmě a hraje důležitou roli v metabolismu HDL cholesterolu. Nedostatek tohoto enzymu vede k neúplnému zrání HDL a hromadění preβ-hdl částic. I když poslední výzkumy prokazují, že poškození či nedostatek tohoto enzymu nezvyšuje kardiovaskulární riziko, pracuje se na rekombinantním LCAT, které může pomoci při prevenci a léčbě onemocnění ledvin a akutního koronárního syndromu. (Calabresi 2011, Calabresi 2010, Kunnen 2012, Rousset 2011) Jaterní lipáza Jaterní lipáza se nachází v játrech, účastní se odbourávání lipoproteinových části bohatých na triacylglyceroly. Působí také na konverzi částic HDL 2 na HDL 3. (Svačina, Češka, Vráblík 2010) 41

43 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktáza (HMG-CoA-redktáza) 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktáza (HMG-CoA-redktáza) je ústřední enzym syntézy cholesterolu. Nachází se v endoplazmatickém retikulu buněk, které syntetizují cholesterol. Přeměňuje hydroxymethyl glutaryl-coa na mevalonát. Její aktivita je ovlivňována koncentrací cholesterolu, nedostatek cholesterolu zvyšuje její aktivitu. Podílí se také na regulaci koncentrací lipidových částic a to zejména celkového cholesterolu a LDL cholesterolu. (Svačina, Češka, Vráblík 2010) Transportní proteiny Transportní proteiny se účastní transportu a metabolismu lipidů, mezi nejvýznamnější patří protein transferující cholesterolové estery. Protein transferující cholesterolové estery (CETP) CEPT je hydrofóbní glykoprotein, který se účastní reverzního transportu cholesterolu. Je vylučován z jater a váže se hlavně na HDL částice. Podporuje přerozdělování cholesterolu esterů, triglyceridů a fosfolipidů mezi plazmatické lipoproteiny. Celý děj trasportu cholesterolu se děje takto: Volný cholesterol z periferních tkání je esterifikován za přítomnosti LCAT. Estery cholesterolu jsou dále esterifikované na HDL částicích a pomocí CEPT jsou transportovány k lipoproteinům s apolipoproteinem B. Nakonec jsou tyto částice metabolizované v játrech. (Barter 2000, Češka 2005) 3.5. Hyperlipidémie Hyperlipidémie je stav spojený se zvýšenou koncentrací lipidů, celkového cholesterolu nebo triglyceridů, popřípadě jejich kombinace. Řadí se mezi důležité rizikové faktory aterosklerózy. Pojmy hyperlipoproteinémie a dyslipidémie se dnes používají jako synonyma. Lze je charakterizovat takto: Hyperlipoproteinémie (HLP) je metabolické onemocnění, které se charakterizované zvýšenou koncentrací jedné nebo více lipoproteinových tříd. 42

44 Dyslipidémie (DLP) je stav změněných poměrů lipidů a apolipoproteinů v celém spektru. Jak HLP, tak i DLP mají multifaktoriální etiologii, na jejich rozvoji se podílí nejen genetika, ale i faktory zevního prostředí. (Češka 2005, Žák 2011) Klasifikace Hyperlipidemie dělíme podle několika hledisek. Vždy se ale musí vycházet z určité normy hladin lipidů v plazmě. V současné době jsou platné tyto normy: Tabulka 3: Normy cholesterolu v plazmě (Svačina 2008) Celkový cholesterol < 5,0 mmo/l LDL cholesterol < 3,0 mmol /l TG < 1,7 mmol/l HDL cholesterol > 1,0 mmol/l muži > 1,2 mmol/l ženy Hyperlipidemie lze dělit podle Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS), která dělí hyperlipoproteinémii na hypercholesterolémii při zvýšení koncentraci celkového cholesterolu, na hypertriglyceridémii při zvýšené koncentraci triacylglycerolů a smíšenou hyperlipidémii, kdy jsou zvýšené triacylglyceroly i celkový cholesterol. (Češka 2005, Žák 2011) Dále se dělí hyperlipidemie podle Fredricksona. Tato klasifikace je založená na elektroforéze lipoproteinů na papíře. Dnes se od ní ale ustupuje, protože ukazuje pouze aktuální obraz metabolizmu, mění se v závislosti na stravě a medikaci. Typy jsou uvedené v tabulce 4. (Češka 2005, Žák 2011) Hyperlipidemie dělíme také podle mechanismu vzniku na primární a sekundární. Primární jsou geneticky podmíněné a sekundární, které jsou průvodním znakem určitého onemocnění. Toto dělení se používá nejčastěji. 43

45 Fenotyp HLP Zvýšený lipoprotein Cholesterol v séru TG v séru Aterogenita Prevalence Primární příčina Sekundární příčina I Chylomikrony Norma - Nepozorována Vzácné Familiární deficience LPL Familiární deficience apoc-ii Familiární inhibitor LPL Systémový LE (vzácně) IIa LDL norma +++ Běžné FH, FKH, PHC, FDB-100 Hypothyreóza, anorexia nervosa IIb LDL a VLDL +++ Běžné FKH, FH Nefrotický syndrom, anorexia nervosa, DM III IDL +++ Střední Familiární HLP III. Typu Familiární deficience HL Hypothyreóza, DM, obezita IV LDL Norma - + Běžné FHTG (polymorfismy LPL) DM, chronická renální insuficience V VLDL a chylomikrony Norma - + vzácné FHTG (dekompenzace), familiární deficience apoc-ii Etylismus, diuretická léčba, estrogeny Tabulka 4: Typy hyperlipidémií dle Fredericksona (Češka 2005, Žák 2011) 44

46 DM diabetes mellitus, LE lupus erythematosus, HLP hyperlipoproteinémie, LPL lipoproteinová lipáza, FH familiární hypercholesterolémie, FKH familiární kombinovaná hyperlipoproteinémie, PHC polygenní hypercholesterolémie, FDB-100 familiární defekt apob-100, FHTG familiární hypertriglyceridémie Primární hyperlipoproteinémie Familiární hypercholesterolémie (FH) Familiární hypercholesterolémie je život ohrožující genetické onemocnění způsobené mutací v LDL - receptorů (LDLR) genu na základě autozomální dominantnosti. Postižení pacienti nemají buď žádné LDL receptory, nebo se LDL - receptory vytvoří, ale nevycestují na povrch buňky. FH se vyskytuje v homozygotní formě (1: ), nebo heterozygotní formě (1:500). Laboratorně se projevuje izolovaným zvýšením hladiny cholesterolu při normální nebo hraničně zvýšené koncentraci triglyceridů. U homozygotů je hladina cholesterolu mezi mmol/l, u heterozygotů obvykle 7 10 mmol/l. Uvedené hodnoty mohou být i větší. Homozygoti jsou už od dětství velmi často postiženi xantomy na šlachách a kůži. Akceleruje u nich ICHS. Heterozygoti nemusí mít dlouho patrné příznaky choroby, průvodní projevy jako arcus senilis corneae či xantomy se začínají vyskytovat přibližně od 30. roku života. U obou forem je ale akcelerovaná ateroskleróza a KVS onemocnění, nejčastěji jde o ICHS. U homozygotní formy se ICHS projeví už kolem 10. roku, heterozygoty po 30. roku života. (Sadik H. Kassim, 2010, Češka 2005) Familiární defekt apolipoproteinu B-100 (FDB-100) Defekt apob-100 je způsobený bodovou mutací a záměnou jedné aminokyseliny. Díky této mutaci se LDL částice nedokáže navázat na LDL - receptor a LDL částice se hromadí v plazmě. Onemocnění bylo popsáno u heterozygotů, homozygoti s tímto onemocněním jsou výjimeční. Ve světe byli zatím popsány jen 4 případy. Klinický obraz familiárního defektu apob-100 je velmi podobný FH. (Marek, Češka 2010, Češka 2005) 45

47 Familiární kombinovaná hyperlipidémie (FKH) Familiární kombinovaná hyperlipidémie je nejčastější genetickou poruchou metabolismu lipidů. Je definovaná jako dědičná choroba s frekvencí výskytu 1:50 1:100. Projevuje se zvýšenou hladinou cholesterolu, triglyceridy nemusí být zvýšené. Nejčastěji jsou zvýšené LDL a VLDL částice a apob, který má abnormálně vysokou syntézu v játrech. Velmi často je FKH příčinou ICHS. (Marek, Češka 2010, Češka 2005) Polygenní hypercholesterolémie (PHC) Hladina cholesterolu v plazmě je ovlivněna celou řadou genů a interakcí vnějšího prostředí. Tyto podmínky vedou k mírnému zvýšení cholesterolu do 8 mmol/l. Klinické projevy jsou u polygenní hypercholesterolémie různé. (Marek, Češka, 2010, Češka 2005) Polygenní familiární hypertriglyceridémie Tato často vyskytující se hyperlipidémie (0,3% populace) je autozomálně dominantní onemocnění. Frederickosonova klasifikace ji řadí jako typ IV. Laboratorně je dokázaná při hodnotách mírné hypertriglyceridémie do 6 mmol/l a normální koncentraci celkového cholesterolu. Pacienti s tímto onemocněním trpí velmi často aterosklerózou dolních končetin a manifestní ICHDK. Mezi doprovodná onemocnění se uvádí porucha glukózové tolerance a manifestní DM II. typu. (Marek, Češka 2010, Češka 2005) Familiární dysbetalipoproteinémie Tato dyslipidémie je typem III podle Fredericksonovy klasifikace. Je pro ni charakteristické zvýšení β VLDL v plazmě. Další původce toho onemocnění je defekt genu pro apoe. Dále k tomuto onemocnění přispívají FH a hypotyreóza. Familiární dysbetalipoproteinémie je děděná jak dominantně, tak recesivně. Pacienti s tímto onemocněním trpí předčasnou aterosklerózou zejména v periferních tepnách, trpí skoro většinou typů xantomóz. 46

48 Tuto hyperlipidémii velmi často provází onemocnění, které jsou rizikovými faktory ICHS, hypertenze, porucha glukózové tolerance, manifestní DM a dna, hyperurikémie a v neposlední řadě obezita. (Marek, Češka 2010, Češka 2005) Familiární hyperlipoproteinémie typ I Tento typ familiární hyperliporpoténémie skrývá nejméně dvě metabolické poruchy: deficit lipoproteinové lipázy a deficit apocii, který je nutný k aktivaci lipoproteinové lipázy. Tyto poruchy se projevují hyperchylomikronémií. Klinický obraz tohoto onemocnění doplňují nálezy abdominálních kolik, pankreatitidy, hepatomegalie a splenomegalie, u 50% se vyskytuje eruptivní kožní xantomóza. (Češka 2005, Marek, Češka 2010) Familiární hyperlipoproténemie typ V Tento typ onemocnění je poměrně vzácný, prevalence 1: Charakteristická je pro něj výrazná hypercholesterolémie a težká hypertriglyceridémie. Klinicky se projevuje eruptivními xantomózami a závažnými atakami akutních pankreatitid, které mohou vyústit v chronické potíže pankreatu. Tento typ není provázený výrazně vyšším výskytem ICHS. Kromě DM II. typu pacienty provází hepatomegalie na podkladě jaterní steatózy a obezita. (Marek, Češka 2010, Češka 2005) Deficit apoa-i Tato výjimečně se vyskytující genetická metabolická porucha je zodpovědná za snížení HDL a předčasné manifestace ICHS se řadí mezi hypolipidémie. (Svačina, Češka, Vráblík 2010) Tangierská choroba Tato hypolipidemie je autozomálně recesivní choroba. Projevuje se ukládáním cholesterolesterů do různých tkání, i když je celkový cholesterol velmi nízký a triacylglyceroly v normě. Klinicky se projevuje hypertrofickými žlutými tonsilami a korneálními opacity. (Svačina, Češka, Vráblík 2010) 47

49 Sekundární dyslipidémie Sekundární dyslipidémie jsou důsledek určitého onemocnění, které souvisí s poruchou lipidů a lipoproteinů. Nejčastěji se jedná o onemocnění endokrinní, metabolismu, toxonutričních poruch, nemoci jater a ledvin, nebo se jedná o hyperlipoproteinémie způsobené podáváním léků. Mezi endokrinní onemocnění jejichž hormony mají významný vliv na metabolismus lipidů řadíme hypotyreózu, Cushingův syndrom, hyperestrismus, diabetes mellitus, stav spjatý s nedostatkem androgenů. Velmi často se také primární a sekudární hyperlipidemie překrývají. Nemalý vliv na vznik sekundární dyslipidémie mají také léky. (Žák 2011, Češka 2010, Svačina, Češka, Vráblík 2010) Hypotyreóza Hypotyreóza je velmi častou příčinou sekundárních hyperlipidémií a to jak manifestní hypotyreóza, tak subklinická hypotyreóza. Hormony štítné žlázy ovlivňují celou řadu mechanismů metabolismu lipidů snížená aktivita LDL - receptorů, lipoproteinové a jaterní lipázy, zpomalení β-oxidace mastných kyselin, zpomalení přenosu cholestrylesterů z HDL do Lp-B (LDL, VLDL), podkles exkrece cholesterolu a žlučových kyselin do žluče. Při hypotyreoze je rovněž zvýšená hladina triacyglycerolů a to tehdy, pokud je koncentrace TSH na 10mIU/l. U hypotyreózy byly popsány také kvalitativní změny ve složení lipoproteinů vzestup cholesterolu ve VLDL a TG na LDL i HDL. Z klinického hlediska je velmi důležité odhalit hypotyreózu, jelikož při nepoznané hypotyreóze u DLP, která je léčená statiny je zvýšené riziko myopatií a rhabdomyolýzy. (Jiskra 2007, Svačina, Žák, Zeman 2010) Cushingův syndrom Cushingův syndrom je velmi často provázen sekundární dyslipidémií. Zejména glukokortikoid kortizol zvyšuje syntézu cholesterolu v játrech a buňkách střevní sliznice a zvyšuje nejen absorpci cholesterolu, ale i žlučových kyselin. Kortizol ovlivňuje hlavně enzymy lipidového metabolismu, tím pádem dochází ke zvýšení tvorby TG, sekreci VLDL, zvýšení koncentrace LDL cholesterolu a snížení koncentrace HDL cholesterolu. Kromě 48

50 těchto účinků na lipidový mechanismus glukokortikoidy zvyšují inzulinovou rezistenci, která je také spojená s metabolismem lipidů (usnadňuje lipolýzu v tukové tkáni). (Žák 2011, Jiskra 2007, Svačina, Žák, Zeman 2010) Hyperestrismus Ačkoli jsou dnes estrogeny označovány za protektivní faktor, za určitých okolností mohou způsobovat sekundární dyslipidémie. Lipidový metabolismus je estrogeny ovlivňován několika způsoby zvýšení produkce apoa-i a koncentrace HDL cholesterolu zvýšení aktivity LDL - receptorů, zvýšení syntézy triacyglycerolů a sekrece VLDL. Také ale snižují syntézu apoa, čímž se sníží koncentrace lipoproteinu (a) a poklesne celkový homocystein. Gravidita je stav fyziologické sekundání dyslipidémie. Koncentrace lipidů se zvyšuje od prvního trimestru, ve třetím trimestru je dokonce hladina TG až trojnásobná, hladina HDL narůstá v první polovině těhotenství a poté je stabilizovaná, podobně je tomu u LDL a apob-100, které se stabilizují na konci druhého trimestru. U geneticky predisponovaných žen se může zvýšení lipidů projevit až jako fenotyp V dle Fredericksona. U hormonální antikoncepce (HA) a hormonální substituční léčby (HRT) vznikají většinou u geneticky predisponovaných žen. U nepredisponovaných žen užívajících HA před menopauzou se zvyšují hladiny LDL a VLDL, ale i HDL cholesterolu. Po vysazení se hladiny lipidů stabilizují. U predisponovaných žen může HA vést ke spuštění lipidových poruch o několik let dříve. U žen, které užívají HRT je vhodné podávat co nejnižsí možné dávky estrogenů, vyhnout se podávání medroxyprogesteronu a používat nejlépe transdermální podání. (Žák 2011, Chrisandra 2009) Diabetes mellitus (DM) Diabetes mellitus je častá příčina sekundární dyslipidémie. U DM 1. typu, pokud je dobře kompenzovaný, se hladiny lipidů v plazmě neliší od dané normy. Pokud je ovšem nekompenzovaný, dochází ke zpomalení lipolýzy TG, čímž dochází k těžké hypertriacylglycerolémii a poklesu HDL cholesterolu. Dekompemzovaný DM 1. typu se projeví nejčastěji hyperlipidémií fenotypu IV. a V. dle Fredericskona. 49

51 Pro DM 2. typu je charakteristická aterogenní dyslipoproteinémie (aterogenní lipoproteinový fenotyp - ALP). Tato triáda je seskupení složené z hypertriglyceridémie, poklesu HDL cholesterolu a zvýšené koncentrace sd- LDL. Tato dyslipidemie je typická také pro metabolický syndrom. K úpravě DLP dojde při kompenzaci diabetu. (Svačina, Žák, Zeman 2010, Žák 2011, Šamánek 2003) Deficit androgenů Vztahy mezi adrogenním deficitem, viscerální obezitou a DM, resp. metabolickým syndromem (MS) jsou komplexní. Toto platí také naopak, primární hypogonadismus je rizikovým faktorem pro rozvoj DM 2. typu a MS. Příčiny vzniku androgenního deficitu jsou: zvýšená tělesná hmotnost, pokles hladin SHBG (globulin vázající pohlavní hormony), pokles produkce testosteronu, zvýšená hladina aromatázy, čímž dochází k převaze estrogenů nad androgeny. Při hypogonadismu není inhibován LPL tukové tkáně, je potlačováno vychytávání TG adipocyty a dochází ke snížení akumulace viscerální tkáně. (Svačina, Žák, Zeman 2010, Žák 2011 ) 50

52 Vliv léků Rozvoj sekundární dyslipidémie je také spojený s podáváním některých skupin léků, které indukují iatrogenní DLP. S rozvojem DLP jsou spojovány imunosupresiva, kortikoidy, estrogeny, diuretika, neselektivní betablokátory bez ISA a některá antipsychotika a antidepresiva, rozvoj DLP je vnímán jako nežádoucí účinek (NÚ), Neselektivní beteblokátory bez ISA (propranolol, metipranolol) zvyšují koncentraci TG a snižují koncentraci HDL lipoproteinů. U tricyklických antidepresiv (imipramin, amitriptylin) se zvyšuje tělesná hmotnost díky antihistaminovému působení v CNS. Klasická antipsychotika (haloperidol, thioridazin) taktéž mají jako NÚ nárůst hmotnosti a riziko rozvoje MS. Atypická antipsychotika (olanzapin, klozapin) s multireceptorovým působením (MARTA) narušují lipidový a glukózový metabolismus, což může vést k rozvoji DLP. Thiazidová diuretika (hydrochlorothiazid, chortalidon) mají také jako NÚ metabolické změny manifestace či zhoršení DM, zvýšení cholesterolémie a triacylglycerolémie. Mezi imunosupresiva, která také způsobují DLP patří ciclosporin a tackrolimus, u sirolimu může mít jako NÚ hypercholesterolémii a hypertriglyceridémii. Estrogeny významně zasahují do metabolismu lipidů, snižují koncentraci celkového cholesterolu a LDL cholesterolu plazmě, zvyšují koncentraci HDL cholesterolu v plazmě, ale také zvyšují hladinu TG v plazmě. Účinky spojené s hyperestrismem byly popsány výše. Léky, které významně ovlivňují metabolismus lipidů jsou kortikoidy. Glukortikoidy (GK) mají v tukové tkáni permisivní účinek na lipolytickou odpověď na katecholaminy. Při dlouhodobém podávání kortikosteroidů dochází k rozvojí Cushingova syndromu který je popsán výše. (Lincová, Fargali 2007, Žák 2011, SPC Advagraf, Rapamune, Ciclosporin Mylan) 51

53 3.6. Pohyb u kardiovaskulárních onemocnění Nadváha a obezita jsou akcelerátory aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění, je proto vhodné jim předcházet nejen úpravou jídelníčku, ale také zavedením pravidelné pohybové aktivity do života. Léčba pohybem u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním je dnes teprve v přelomové fázi jejího využívání. Samotný kardiolog, ani praktický lékař, se kterým kardiolog velmi často komunikuje, nemají dostatečné znalosti o dané problematice, proto je nutné zapojení do této léčby i rehabilitační a tělovýchovné lékaře či fyzioterapeuty. Této léčby se účastní jen někteří pacienti, ne všichni mohou, vzhledem k ostatním onemocněním (př. těžká artróza) a mnoho pacientů si tuto léčbu ani neosvojí. American Heart Association (AHA) zavedla základní principy jak vést základní účinnou pohybovou terapii pro rehabilitaci kardiaků. Tyto principy zahrnují základní vyšetření pacienta, poradenství v oblasti výživy, tělesné aktivity a pohybového tréninku, ovlivnění rizikových faktorů. Každá komponenta v doporučení AHA popisuje k dané problematice základní vyšetření, intervence a očekávané výstupy (krátkodobé a dlouhodobé). (Máček, Radvanský 2011, Balady 2007) 52

54 4. Experimentální část 4.1. Metodika Použitý materiál Použitá data byla získána z výsledků vyšetření pacientů kardiologických ambulací: MUDr. Ladislav Bušák, Kardiologická ambulance, Kosmonatů 2303, Louny, Kardiologická poradna v Nemocnici Slaný, Politických věznů 576, Slaný Použité pomůcky Pacienti si odchozené vzdálenosti měřili pomocí digitálních krokoměrů (Professor DP-85) Charakterisktika pacientů Pacienti (30) byli vybráni podle následujících kritérií: věk na 50 let, kuřáci x nekuřáci, pozitivní rodinná anamnéza na kardiovaskulární onemocnění, přítomnost ICHS a aterosklerotických rizikových faktorů, do 5 let od zavedení stentu či bypassu, léčených standratně dle doporučených postupů Pracovní postup Pacienti byli vybráni podle výše uvedených kritérií. Pacieti měli za úkol chodit 6 měsíců alespoň kroků denně, které sledovali pomocí krokoměru. Dále si zaznamenávali průběžně hmotnost a krevní tlak. Všichni pacienti byli na začátku poučeni o ateroskleróze a používání krokoměru, taktéž všichni pacienti obdrželi informační brožurku o ateroskleróze, v této brožurce si také zaznamenávali výsledky. Brožurka je uvedená v příloze. 53

55 Měření probíhalo od dubna 2012 do února Pacientům byla odebrána krev na začátku a po 6 měsících pravidelného pohybu a následně byly výsledky porovnány. Z krve se sledovaly hodnoty glykémie, celkový cholesterol, LDL cholestorol, HDL cholesterol, triacylglyceroly, lipoprotein (a), hscrp a homocystein, dále se do výsledků zahrnulo BMI pacientů, odchozená vzdálenost v kilometrech a zda pacienti kouří. Výsledky byly porovnávány mezi sebou, aby se zjistilo, zda došlo ke zlepšení stavu pacientů a snížení jejich kardiovaskulárního rizika. Do grafů se zanášely vzájemné závislosti mezi odchozenými kroky a aterosklerotickými rizikovými faktory. Také se porovnávaly výsledky mezi muži a ženami a pacienty podle toho zda jsou kuřáci, nekuřáci či bývalí kuřáci. Vzhledem k noncompliance některých pacientů se počet použitelných výsledků snížil na 16 pacientů Statistické zpracování a vyjádření výsledků Získaná data byla zaznamenána do programu Microsoft Excel a zpracována pomocí t-testu, následně byly zpracovány tabulky a grafy uvedené níže. 54

56 4.2. Výsledky Graf 1: Rozdělení pacientů podle počtu a pohlaví ženy; 3 muži; 13 Graf ukazuje počet pacientů celkem 16, mužů je 13 a žen 3. Graf 2: Průměrný věk muž ů a žen 63,0 62,0 Průměrný věk mužů a žen 62,1 61,0 60,0 59,0 58,0 57,0 58,3 muži ženy 56,0 věk Graf nám ukazuje průměrný věk mužů a žen. Průměrný věk mužů je 62,1 let a žen 58,3 let. 55

57 Graf 3: Počet pacientů kuřáků / nekuřáků 17% 11% nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci 72% Graf zobrazuje kolik pacientů kouří 2 (11%), pacientů nekuřáků je 11 (72%) a pacientí bývalí kuřáci jsou 3 (17%), všichni nekouří délo než 5 let. Graf 4: Celková průměrná vzdálenost absolvovaná za 6 měsíců v km 1400, , ,00 odchozená vzdálenost v km 1247,95 983,85 922,91 800,00 600,00 400,00 Všichni ženy Muži 200,00 0,00 odchozená vzdálenost Graf ukazuje celkovou odchozenou vzdálenost v km za 6 měsíců. Celkově bylo průměrně odchozeno 935,85 km, ženy průměrně odchodily 1247,95 km a muži 922,91 km. 56

58 Graf 5: Počáteční a konečné průměrné hodnoty hmotnosti a BMI 100,00 90,00 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 93,75 95,15 91,75 87,67 92,85 87,00 hmostnost 1. vyšetření hmotnost a BMI hmotnost 2. vyšetření 34,40 34,13 32,09 31,56 31,34 30,70 BMI 1. vyšetření BMI 2. vyšetření Všichni ženy Muži Graf ukazuje počáteční a konečné hodnoty hmotnosti a BMI. Z grafu lze vyčíst, že hmostnost i BMI se snížilo, i když dle BMI pacienti stále trpí obezitou. Obezita je charakterizovaná rozpětím Graf 6: Počáteční a konečné průměrné hodnoty krevního tlaku TK 160,00 140,00 120,00 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 135,33 132,50 132,69 131,67 131,00 130,00 80,63 81,23 79,33 78,00 75,44 74,54 stk1 stk 2 dtk1 dtk2 Všichni ženy Muži Graf ukazuje změnu hodnot TK při prvním a druhém měření hodnot krevního tlaku. Hodnoty TK se nijak výrazně nezměnily, stále se pohybují ve vyšších hodnotách normy. Hodnoty vysokého TK jsou charakterizované nad 140/90. 57

59 Graf 7: Počáteční a konečné průměrné hodnoty glykémie 7,00 6,00 5,00 glykémie 6,31 6,57 6,15 6,33 5,18 5,40 4,00 3,00 2,00 Všichni ženy Muži 1,00 0,00 1.vyšetření 2. vyšetření Graf ukazuje počáteční a konečné hodnoty glykémie. Z grafu lze vyčíst, že celkově jsou průměrné hodnoty zvýšené, ženy mají hodnoty glykémie v normě, ačkoli se jim po 6 měsících nepatrně zvedly. U mužů došlo k nepatrnému snížení glykémie po 6 měsících. Rozsah hodnot glykémie v normě je 3,33 5,59 mmol/l. 58

60 Graf 8: Počáteční a konečné průměrné hodnoty celkového cholesterolu 6,00 5,00 cholesterol celkový 5,58 5,50 4,66 4,80 4,45 4,62 4,00 3,00 2,00 Všichni ženy Muži 1,00 0,00 1.vyšetření 2. vyšetření Graf ukazuje počáteční a konečné hodnoty celkového cholesterolu. Z grafu lze vyčíst, že průměrné hodnoty u všech pacientů jsou v normě. U mužů jsou hodnoty zvýšené, hodnoty se mužům významně nezměnily. Ženy mají celkový cholesterol v normě, oproti prvním výsledkům se hladiny celkového cholesterolu zvedly. Hodnoty normy jsou 2,90 5,00 mmol/l. Graf 9: Počáteční a konečné průměrné hodnoty HDL cholesterolu 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 HDL 1,87 1,61 1,45 1,35 1,30 1,34 1.vyšetření 2. vyšetření Všichni ženy Muži Graf ukazuje počáteční a konečné hodnoty HDL cholesterolu. Z grafu lze vyčíst nárůst HDL cholesterolu u všech skupin, největší nárůst HDL cholesterolu byl zaznamenán u žen. Hodnoty normy HDL cholesterolu jsou 1,00 2,10 mmol/l. 59

61 Graf 10: Počáteční a konečné průměrné hodnoty LDL cholesterolu LDL 3,50 3,00 2,50 2,68 3,30 3,19 2,88 2,53 2,80 2,00 1,50 1,00 Všichni ženy Muži 0,50 0,00 1. vyšetření 2. vyšetření Graf ukazuje hodnoty LDL cholesterolu z prvního a druhého vyšetření. Z grafu lze vyčíst, že průměrně se hladiny LDL cholesterolu zvedly a hladiny LDL cholesterolu jsou stále v normě. U žen lze pozorovat snížení hladin LDL, hladiny přesto zůstaly ve zvýšených hodnotách. U mužů došlo ke zvýšení hladin, stále však zůstavají v rozmezí normy. Norma hodnot u LDL cholesterolu je 1,20 3,00 mmol/l. 60

62 Graf 11: Počáteční a konečně průměrné hodnoty triacylglycerolů TAG 1,60 1,40 1,20 1,39 1,36 1,40 1,41 1,47 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 Všichni ženy Muži 0,20 0,00 1. vyšetření 2. vyšetření Graf ukazuje počáteční a konečné hodnoty triacylglycerolů. Z grafu lze vyčíst nepatrné zvýšení průměrných hladin TG. U žen došlo ke snížení hladin TG, u mužů naopak ke zvýšení hladin TG. Všechny zjištěné hodnoty se nevychylovaly od normy. Norma u triacylglycerolů je 0,45 1,70 mmol/l. Graf 12: Počáteční a konečné průměrné hodnoty lipoproteinu (a) LPA 1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00 0,91 0,47 0,48 0,49 0,41 0,35 1. vyšetření 2. vyšetření Všichni ženy Muži Graf ukazuje počáteční a konečné hodnoty lipoproteinu (a). Z grafu lze vyčíst, že průměrné hodnoty Lp(a) se nezměnily, hodnoty jsou zvýšené. Dále lze vyčíst, že u žen došlo k výraznému poklesu hladin Lp(a), hladiny se stále odchylují od normy, u mužů došlo ke zvýšení hladin Lp(a), muži mají rovněž zvýšené hladiny Lp(a). Hodnoty normy pro Lp(a) jsou 0,0 0,3 g/l. Změna průměrné hladiny Lp(a) je dle P < 0,05 je statisticky významná. 61

63 Graf 13: Počáteční a konečné průměrné hodnoty aterogenního indexu AI 3,80 3,70 3,60 3,50 3,40 3,30 3,20 3,10 3,00 2,90 2,80 3,65 3,68 3,69 3,58 3,48 3,11 1. vyšetření 2. vyšetření Všichni ženy Muži Graf ukazuje průměrné hodnoty aterogenního indexu při prvním a druhém vyšetření. Aterogenní index je poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu. Z grafu lze vyčíst snížení hodnot AI. U žen došlo k výraznému snížení hodnot AI, u mužů nedošlo k vyrazným změnám. Naměřené průměrné hodnoty se pohybují v hodnotách normy. Hodnoty normy AI jsou 0,0 4,2. 62

64 Graf 14: Počáteční a konečné průměrné hodnoty hscrp 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 hscrp 7,55 5,70 4,01 3,35 3,12 2,81 1. vyšetření 2. vyšetření Všichni ženy Muži Graf ukazuje průměrné hodnoty hscrp u prvního a druhého měření. Průměrné hodnoty hscrp s eu všech skupin zvedly, u žen dokonce téměř o 2,00 mg/dl. celkové průměrné hodnoty hscrp ukazují na vysoké riziko KVS, stejné je tomu tak u žen. Muži mají vysoké KVS riziko u druhého měření. Graf 15: Průměrné počáteční a konečné hodnoty homocysteinu 16,00 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 homocystein 13,42 13,41 12,18 12,57 11,89 10,20 1. vyšetření 2. vyšetření Všichni ženy Muži Graf ukazuje na na průměrné hodnoty homocysteinu z prvního a druhého měření. Z grafu lze vyčíst, že celkové průměrné hodnoty a hodnoty u žen se snížily. U mužů zůstaly hodnoty stejné. Průměrné hladiny homocysteinu jsou v normě. Hladiny normy pro homocystein jsou 5 14,9 μmol/l. 63

65 Porovnání pacientů podle toho zda kouřili či nikoliv Graf 16: Průměrná vzdálenost absolvovaná chůzí za 6 měsíců podle kouření 1200, ,00 800,00 600,00 400, ,00 odchozená vzdálenost 724,88 649,43 200,00 0,00 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje průměrnou absolovanou vzdálenost chůzí u nekuřáků, kuřáků a bývalých kuřáků. Z grafu lze vyčíst, že nejvíce ušli nekuřáci km, kuřáci 724,88 km a bývalí kuřáci 649,43 km. Graf 17: Počáteční a konečné průměrné hodnoty hmotnosti podle kouření 100,00 98,00 97,67 Hmotnost 96,00 94,00 92,00 90,00 88,00 86,00 92,50 90,67 90,00 90,00 vyšetření 1 vyšetření 2 94,67 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje průměrnou hmostnost při 1. a 2. vyšetření podle kouření. Z grafu lze vyčíst, že největší hmostností úbytek je u bývalých kuřáků, nekuřáci snížíli hmotnost o 1,83 kg a kuřáci jsou na stejné hmostnosti. 64

66 Graf 18: Počáteční a konečné průměrné hodnoty BMI podle kouření 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 BMI 34,57 33,27 31,76 31,02 28,57 28,55 vyšetření 1 vyšetření 2 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje průměrné hodnoty BMI při 1. a 2. vyšetření podle kouření. Z grafu lze vyčíst, že největší změna hodnot BMI je u bývalých kuřáků, u kuřáků nedošlo ke změně BMI. Nekuřáci i bývalí kuřáci mají hodnoty BMI, které odpovídají obezitě, kuřáci mají hodnoty odpovídající nadváze. Graf 19: Počáteční a konečné průměrné hodnoty stk podle kouření 140,00 138,00 136,00 134,00 132,00 130,00 128,00 126,00 124,00 122,00 stk 138,00 132,42 132,00 131,67 130,00 127,92 vyšetření 1 vyšetření 2 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje výsledky měření stk z 1. a 2. vyšetření. Z grafu lze vyčíst, že nekuřákům a bývalým kuřákům hladiny stk klesly, u kuřáků naopak stouply a jsou těsně pod hranicí normy 140/90. 65

67 Graf 20: Počáteční a konečné průměrné hodnoty dtk podle kouření 84,00 82,00 80,00 78,00 76,00 74,00 72,00 70,00 68,00 66,00 dtk 82,50 80,75 77,00 76,00 74,50 72,50 vyšetření 1 vyšetření 2 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje hodnoty dtk z 1. a 2. vyšetření u kuřáků, nekuřáků a bývalých kuřáků. dtk klesl u všech skupin, nejvíce u kuřáků a nekuřáků. Graf 21: Počáteční a konečné průměrné hodnoty glykémie podle kouření 12,00 10,00 11,16 glykémie 8,00 6,00 6,73 5,40 6,03 6,96 6,18 nekuřáci kuřáci 4,00 bývalí kuřáci 2,00 0,00 vyšetření 1 vyšetření 2 Graf ukazuje hodnoty glykémie z 1. a 2. vyšetření u nekuřáků, kuřáků a bývalých kuřáků. Z grafu lze vyčíst, že nekuřáků, se hodnoty glykémie zvýšily, u kuřáků došlo k velkému poklesu hodnot. U bývalých kuřáků lze taktéž pozorovat pokles hladin glykémie. I když nekuřáci měli hladiny u prvního měření v normě, u druhého vyšetření mají všechny skupiny hodnoty zvýšené. Fyziologické hodnoty glukózy v séru jsou 3,33 5,59 mmol/l. 66

68 Graf 22: Počáteční a konečné průměrné hodnoty celkového cholesterolu podle kouření 5,40 5,20 5,00 4,80 4,60 4,40 4,20 4,00 3,80 celkový cholesterol 5,18 5,11 4,93 4,67 4,55 4,38 vyšetření 1 vyšetření 2 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje hodnoty celkového cholesterolu po 1. a 2. vyšetření. Z grafu lze vyčíst, že u všech skupin došlo ke zvýšení hodnost celkového cholesterolu. Nejvíce stouply hodnoty celkového cholesterolu u kuřáků, nejméně u nekuřáků. Ačkoliv při prvním vyšetření měli všechny skupiny hladiny celkového cholesterolu v normě, u druhého vyšetření mají kuřáci a bývalý kuřáci už hodnoty zvýšené. Fyziologická hodnota celkového cholesterolu je 2,90 5,00 mmol/. 67

69 Graf 23: Počáteční a konečné průměrné hodnoty HDL cholesterolu podle kouření 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 1,46 1,10 HDL 1,55 1,11 1,16 1,00 vyšetření 1 vyšetření 2 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje průměrné hodnoty HDL cholesterolu z 1. a 2. vyšetření u nekuřáků, kuřáků a bývalých kuřáků. Nekuřákům a bývalým kuřákům se hodnoty zvýšily, u kuřáků klesly a jsou na hranici fyziologických hodnot 1,00 2,10 mmol/l. Graf 24: Počáteční a konečné průměrné hodnoty LDL cholesterolu podle kouření 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 LDL 3,66 3,43 3,09 2,63 2,66 1,98 vyšetření 1 vyšetření 2 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje průměrné hodnoty LDL cholesterolu z 1. a 2. vyšetření u nekuřáků, kuřáků a bývalých kuřáků. Hodnoty LDL se zvýšily ve všech skupinách, nejvíce u kuřáků, nejméně u nekuřáků. Hodnoty z 2. vyšetření už nemají kuřáci a bývalí kuřáci v rozmezí fyziologických hodnot 1,20-3,00 mmoll. 68

70 Graf 25: Počáteční a konečné průměrné hodnoty aterogenního indexu podle kouření 6,00 5,00 4,37 Aterogenní index 5,18 4,59 4,56 4,00 3,00 2,00 1,00 3,15 3,19 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci 0,00 vyšetření 1 vyšetření 2 Graf ukazuje průměrné hodnoty aterogenního indexu z 1. a 2. vyšetření. Z grafu lze vyčíst, že kuřákům se aterogenní index zvýšil, u nekuřáků a bývalých kuřáků nedošlo k podstatným změnám hodnot. Fyziologické hodnoty AI mají pouze nekuřáci. Fyziologické hodnoty AI jsou 0,0 4,2. 69

71 Graf 26: Počáteční a konečné průměrné hodnoty triacylglycerolů podle kouření TG 2,50 2,00 1,50 1,00 1,15 1,93 1,88 1,82 1,31 1,55 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci 0,50 0,00 vyšetření 1 vyšetření 2 Graf ukazuje průměrné hodnoty triglyceridů z 1. a 2. vyšetření u kuřáků, nekuřáků a bývalých kuřáků. Z grafu lze vyčíst, že u nekuřáků došlo ke zvýšení hladin TG, u kuřáků a bývalých kuřáků ke snížení hladin TG. U prvního vyšetření měli kuřáci a bývalí kuřáci hladiny TG zvýšené, při druhém měření už mají bývalí kuřáci hodnoty v normě. Fyziologické hodnoty TG jsou 0,45 1,70 mmol/l. 70

72 Graf 27: Počáteční a konečné průměrné hodnoty lipoproteinu (a) podle kouření 1,20 1,00 1,10 LPA 0,80 0,60 0,40 0,45 0,55 0,30 0,35 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci 0,20 0,08 0,00 vyšetření 1 vyšetření 2 Graf ukazuje průměrné hodnoty lipoproteinu (a) z 1. a 2. vyšetření. Z grafu lze vyčíst, že k největší změně hladin Lp (a) došlo u kuřáků, kterým se Lp(a) snížil, nekuřákům i bývalým kuřákům se hladina Lp (a) zvýšila. Fyziologická hodnota Lp(a) je 0,0 0,3 g/l. Graf 28: Počáteční a konečné průměrné hodnoty hscrp podle kouření 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 5,36 hscrp 2,96 2,96 2,80 5,10 vyšetření 1 vyšetření 2 7,63 nekuřáci kuřáci bývalí kuřáci Graf ukazuje průměrné hodnoty z 1. a 2. vyšetření podkle toho, zda pacienti kouřili či nikoli. Z grafu lze vyčíst, že nekuřákům se hladiny hscrp nezměnily, kuřákům a bývalým kuřákům stouply. Nekuřákům odpovídají hladiny hscrp zvýšenému KVS riziku, kuřáci a bývalí kuřáci mají vysoké kardiovaskulární riziko. Fyziologické normy jsou 1 3 mg/dl středně vysoké KVS riziko, hodnoty nad 3 mg/dl ukazují vysoké KVS riziko 71

73 Graf 29: Počáteční a konečné průměrné hodnoty homocysteinu podle kouření 30,00 25,00 25,80 homocystein 23,60 20,00 15,00 12,28 12,10 11,61 12,87 nekuřáci kuřáci 10,00 bývalí kuřáci 5,00 0,00 vyšetření 1 vyšetření 2 Graf ukazuje průměrné hodnoty homocysteinu získané při 1. a 2. vyšetření u kuřáků, nekuřáků a bývalých kuřáků. Z grafu lze vyčíst, že zatímco u kuřáků jsou hodnoty homocysteinu zvýšené i při poklesu hladiny homocysteinu, u nekuřáků a bývalých kuřáků jsou hodnoty ve fyziologické normě. U nekuřáků hodnoty klesly, u bývalých kuřáků stouply. Fyziologické hodnoty homocystenu jsou 5 14,9 μmol/l. 72

74 Výsledky korelací: Graf 30: Graf vlivu odchozených kroků na úbytku hmotnosti 5 Δ hmostnosti Graf ukazuje vliv odchozených kroků na úbytek váhy. Rovnice přímky je y = -0,001x - 1,0009, koeficient korelace je -0,215. I když výsledky nebyly statisticky významné, lze pozorovat trend: s větší odchozenou vzdáleností lze pozorovat vyšší úbytek hmostnosti. Graf 31: Graf vlivu odchozených kroků v km na změnu stk Δ stk Graf ukazuje vliv odchozených kroků v km na změnu stk. Rovnice přímky je y = 0,0031x - 4,5429, koeficent korelace je 0,177. Lze pozorovat trend zvýšení stk při větší odchozené vzdálenosti. 73

75 Graf 32: Graf vlivu odchozené vzdálenosti v km na změnu diastolického tlaku Δ dtk Graf ukazuje vliv odchozené vzdálenosti na změnu diastolického tlaku. Rovnice přímky je y = 0,0012x - 6,3521 a korelace je 0,0606. U tohoto grafu lze pozorovat trend mírného nárůstu hodnot dtk. Graf 33: Graf vlivu odchozené vzdálenosti v km na změnu glykémie Δ glykemie Graf ukazuje vliv odchozené vzdálenosti na změnu glykémie. Rovnice přímky je y = 0,0002x - 0,2902 a hodnota korelace je 0,0753. U tohoto grafu lze pozorovat trend mírného nárůstu hodnot glykémie v závislosti na odchozené vzdálenosti. 74

76 Graf 34: Graf vlivu odchozené vzdálenosti na změnu celkového cholesterolu 1 Δ celkový cholesterol 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0, ,4-0,6 Graf ukazuje vliv odchozené vzdálenosti na změnu celkového cholesterolu. Rovnice přímky je y = 1E-04x - 0,0449, koeficient korelace je 0,159. Z grafu lze vyčíst trend vzrůstajících hodnot celkového cholesterol v závisloti na odchozené vzdálenosti. Graf 35: Graf vlivu odchozené vzdálenosti v km na změnu HDL cholesterolu 0,5 Δ HDL 0,4 0,3 0,2 0,1 0-0, ,2 Tento graf ukazuje vliv odchozené vzdálenosti v km na změnu HDL. Rovnice přímky je y = 4E-05x + 0,016, koeficient korelace je 0,156. U tohoto grafu lze vypozorovat trend vzůstajících hodnot hladin HDL cholesterolu s větší odchozenou vzdáleností. 75

77 Graf 36: Graf vlivu odchozené vzdálenosti v km na změně LDL cholesterolu Δ LDL 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0, Tento graf ukazuje vliv odchozené vzdálenosti na změně LDL. Rovnice přímky je y = 0,0001x - 0,0446, koeficient korelace je 0,215. Z grafu lze vypozorovat trend vzrůstajících hladin LDL cholesterolu v souvislosti s větší odchozenou vzdáleností. Graf 37: Graf vlivu odchozené vzdálenosti v km na změnu aterogenního indexu 0,7 0,5 0,3 0,1 Δ aterogenní index -0,1-0,3-0,5-0,7-0,9-1, Tento graf ukazuje vliv odchozené vzdálenosti na změnu AI. Rovnice přímky je y = -0,0002x - 0,0111, koeficient korelace je -0,257. Z grafu lze vypozorovat trend, že s větší odchozenou vzdáleností lze pozorovat snížení hodnot aterogenního indexu. 76

78 Graf 38: Graf vlivu odchozených vzdáleností v km na změnu triacylglycerolů Δ TG 0,4-0, ,6-1,1-1,6 Tento graf ukazuje vliv odchozených vzdáleností na změnu TG. Rovnice přímky je y = 2E-05x - 0,0612 a korelace je 0,0209. V grafu lze pozorovat mírný nárůst hladin triacylglycerolů v závislosti na odchozené vzdálenosti. Graf 39: Graf vlivu odchozené vzdálenosti v km na změnu hscrp 6 Δ hscrp Graf ukazuje vliv odchozené vzdálenosti na změnu hscrp. Rovnice přímky je y = -0,0004x + 0,8869, koeficient korelace je -0,144. Z grafu lze pozorovat trend, že s větší odchozenou vzdáleností lze pozorovat větší snížení hladin hscrp. 77

79 Graf 40: Graf vlivu odchozené vzdálenosti v km na změnu LPA 1,6 Δ LPA 1,2 0,8 0,4 0-0, ,8-1,2-1,6 Graf ukazuje vliv vzdálenosti v km na změnu LPA. Rovnice přímky je y = -0,0004x + 0,4998, koeficient korelace je -0,471. Z grafu lze pozorovat trend, že s větší odchozenou vzdáleností lze pozorovat větší snížení hladin Lp(a). Graf 41: Graf vlivu odchozených vzdáleností v km na změnu homocysteinu Δ homocystein Graf ukazuje závislost homocysteinu na odchozených vzdálenostech. Rovnice přímky je y = -0,0008x + 0,0878, koeficient relace je 0,273. Z grafu lze pozorovat trend, že s větší vzdáleností je pozorováno větší snížení hladin homocysteinu. 78

80 odchozená vzdálenost BMI Graf 42: Závislost odchozené vzdálenosti na změně BMI závislost odchozené vzdálenosti na Δ BMI Δ BMI 500 Graf ukazuje závislot odchozené vzdálenosti na změně BMI. Rovnice přímky je y = -86,905x + 918,35. Korelace je 0,

81 5. Diskuse Ačkoliv výsledky z této pilotní studie nejsou statisticky významné, bylo vypozorovány trendy, které je nutno podložit rozsáhlejším výzkumem na větším souboru pacientů. BMI Mora prokázal, že nižší úroveň fyzické aktivity a vyššího BMI jsou nezávisle spojeny. BMI je více provázáno s hladinami aterosklerotických marků než s fyzickou aktivitou. (Mora 2006) V této práci byl pozorován trend, že s větší odchozenou vzdáleností je pozorováno snížení BMI. Lipidové spektrum V naší studii jsme zjistili, že ačkoliv v souboru pacientů průměrná hladina celkového cholesterolu vzrostla, díky vzrůstu hladiny HDL cholesterolu klesl aterogenní index. Dále bylo pozorováno, že hladiny LDL cholesterolu vzrostly a hladiny triacylgylcerolů se nezměnily. V naší práci jsme také pozorovali trend závislosti odchozené vzdálenosti s hladinou LPA, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a celkového cholesterolu, vzhledem k vzájemné závislosti mezi HDL cholesterolem a celkovým cholesterolem byla také pozorována změna u aterogenního indexu. Autoři studie, která byla publikována v roce 2001 v časopisu Sport medicine, uvedli, že při týdenním tréninku, kdy bylo odchozeno km svižnou chůzí došlo ke zvýšení hladin HDL o 2 3 mg/dl a snížení TG o 8 20 mg/dl, hladiny celkového cholesterolu a LDL cholesterolu se měnily zřídka. (Durstine 2001) Při porovnání výsledků z této práce a z výsledků naší studie, se oproti očekávání, se zvýšily hladiny celkového cholesterolu a LDL cholesterolu, kdežto hladina TG se nezměnila. 80

82 Lipoprotein (a) V naší pilotní studii jsme zjistili, že změna hladiny Lp (a) v našem souboru pacientů je statisticky významná. Totéž bylo zjištěno běhěm studie, která proběhla ve Venezuele. Při této studii bylo zjištěno, že při vysoké pohybové aktivitě je hladina Lp (a) v normě (chi2 = 9,771; P = 0,002). Studie také ukázala, že jakýkoli pohyb je statisticky významný. (Bermúdez V 2010) Lze konstatovat, že hladiny Lp(a) jsou závislé na pohybové aktivitě. hscrp V naší studii jsme zjistili, že hodnoty hscrp se mužům nezměnilo a ženám hodnoty hscrp vzrostly. Studie provedená v USA zjistila, že hladina hscrp je závislá na BMI a ne na odchozené vzdálenosti. (Rawson ES 2003) Další studie provedená v České republice uvádí, že snížení hladiny hscrp je spojené s nejen pohybovou aktivitou, ale i s dietními faktory a celkovými změnami lipidového metabolismu. (Dvořáková-Lorenzová 2006) Homocystein Jak mužům, tak i ženám se hladina homocysteinu po 6měsících pohybové aktivity snížila. Tento fakt potvrzuje studie provedená pod vedením Dankner R. přinesla tyto poznatky: jakákoliv míra pohybové aktivity je spojená s nižší hladinou homocysteinu. V závěru studie je zmíněno, že i ve starším věku je důležitá fyzická aktivita. (Dankner 2007) Další autoři studie provedené v Turecku, při které pacienti chodili 6 týdnů svižnou chůzí, zjistili, že ačkoli se snížily hladiny HDL cholesterolu, TG, LDL cholesterolu a celkového cholesterolu snížila, hladina homocysteinu se zvýšila. Vyšší hladiny homocysteinu byly přitom u mužů. (Gelecek 2006) Kouření Kouření je významný rizikový faktor, ačkoli v této práci není dostatečný počet pacientů k tomuto prokázání, bylo zjištěno, že ne kuřáci, ale i bývalí 81

83 kuřáci mají nejvyšší hodnoty aterogenního indexu a LDL cholesterolu a nekuřáci mají nejnižší aterogenní index, taktéž mají nejvyšší hladinu HDL cholesterolu. V rámci pohybové aktivity mají kuřáci, významné změny hodnot lipidové spektra, které snižují aterogenní riziko, u nekuřáků a bývalých kuřáků takové změny zaznamenány nebyly. Což je v souladu s japonskou studií, která prokázala, že při ICHS jsou více zvýšené hladiny TG u kuřáků než u nekuřáků a hladiny HDL jsou u kuřáků nižší než u nekuřáků. (Nakamura 2009) 6. Závěr Ateroskleróza je prvopočátek mnoha závažných kardiovaskulárních onemocnění a jejich komplikací. Ateroskleróza se mnohdy prokáže teprve až při objevení prvních komplikací, jako je ischémie dolních končetin, retrosternální bolest, apod. Pacienti tyto komplikace zpravidla dále řeší pouze medikamentózně a jsou v nutných případech podrobeni i operativním zásahům (balónková metoda, bypass atd.). Ačkoli jsou pacienti upozorňováni také na nefarmakologická opatření, velmi často se těmito doporučeními neřídí. Cílem této pilotní studie bylo zhodnocení vlivu pohybu na aterosklerotické faktory. Výsledky jsou statisticky nevýznamné. Hlavním důvodem je nízký počet zkoumaných pacientů. Důvodem nízkého počtu pacientů byla časová náročnost úkolu i změna životního stylu. Za nízký počet pacientů může i jejich noncompliance, která se týkala zejména stravovacích návyků a doporučené pobyhové aktivity, ačkoli byli tito pacienti poučeni. Velké mezinárodní a nadnárodní studie počítají s mnohem větším počtem pacientů a dobrovolníků, proto nejsou naše výsledky tak dobře srovnatelé s těmito studiemi. Podle výsledků z naší práce lze říci, že pohybová aktivita snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a u nemocných pomáhá k stabilizaci jejich stavu, či k jeho zlepšení. Ačkoli výsledky každého pacienta byly individuální, celkově lze říci, že se jejich stav mírně zlepšil. 82

84 Velmi zajímavý byl ukazetel kouření. Ačkoli byl zkoumán jen malý vzorek, naprostá většina pacientů byli nekuřáci, u kuřáků se poté prokázal negativní vliv kouření na aterosklerotické markery. Při zjišťování závislosti na pohybové aktivitě byly pozorovány zajímavé trendy, které je třeba potvrdit dalším výzkumem na rozsáhlejším souboru pacientů. Další překvapivý závěr, který ze studie vyplynul je, ačkoli nebyl předmětem zkoumání, že 5 pacientů dále pokračuje v aktivní pohybové aktivitě a snaží se dodržovat nefarmakologická doporučení. Ateroskleróza a její komplikace jsou v dnešní době velmi rozšířené a proto je třeba se této problematice věnovat. Je důležité klást důraz také na prevenci této problematiky, která je velmi úzce spjatá s dnešním životním stylem, který podporuje aterosklerotické změny. 83

85 7. Seznam zkratek AHA AI ALP Apo BMI Ca CE CEPT CM CRP DM DLP EB-CT EDRF EDCF FA FDB-100 FH FHTC FKH GK HA HDL HL HLP HMG-CoA- reduktáza HRT hscrp HTG ICAM ICHDK ICHS IL IMT ISA IVUS KVS LCAT LDL LDLR LE American Heart Association aterogenní index aterogenní lipoproteinový genotyp, syn. aterogenní dyslipidémie apolipoprotein body mass index carcinom cholesteroester cholesterol ester transfer protein chylomikra C-reaktivní protein diabetes mellitus dyslipidémie electron beam computed tomography, vyšetřovací metoda od endotelu odvozené relaxační faktor (endothel derived relaxing factor) od endotelu odvozený kontrakční faktor (endothelium derived constricting factor) mastná kyselina Familiární defekt apob-100 familiární hypercholesterolémie Familiární hypertriglyceridémie familiární kombinovaná hyperlipidémie glukokortikoidy hormonální antikoncepce lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoprotein) jaterní lipáza hyperlipidémie 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktáza hormonální substituční léčba C-reaktivní protein určený high senzitivity metodou hypertriglyceridémie intercelulární adhezní molekula ischemická choroba dolních končetin ischemická choroba srdeční interleukin tloušťka intima-media(intima-media thickness) vnitřní sympatomimetická aktivita (intrinsic sympathomimetic activity) intravaskulární ultrazvuk kardiovaskulární onemocnění lecitin:cholesterolacyltransferáza lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoprotein) receptor pro LDL lupus erythematosus 84

86 LP LP(a) LPL LTIP MARTA MPO MS NO NOS NS NÚ OB P PDGF PGF 1 PHC PON RAAS RCT SP SHBG sn 2 C TG TGF TNF α t-pa VCAM VLDL WOSCOPS lipoprotein lipoprotein (a) lipoproteinová lipáza lipid transfer inhibitor protein multi-acting receptor targeted antipsychotics myeloperoxidáza metabolický syndrom oxid dusnatý synzáta NO nervový systém nežádoucí účinek obezita protein destičkový růstový faktor (platelet derived growth factor) prostaglandin F1 polygenní hypercholesterolemie paraoxonáza Renin-angiotenzin-aldosteronový systém reverzní transport cholesterolu strukturní protein globulin vázající pohlavní hormony střední uhlíkový atom glycerolu triacylglyceroly transformační růstový faktor (transforming growth factor) tumor nekrotizující faktor α (tumor necrosis factor α) tkáňový aktivátor plasminogenu adhezivní molekuly vaskulárního endotelu (vascular cell adhesion molecule) lipoprotein o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein) The West of Scotlad Coronary prevention study 85

87 8. Literatura 1. Amato M. et al: Carotid intima-media thickness by B-mode ultrasound as surrogate of coronary atherosclerosis: correlation with quantitative coronary angiography and coronary intravascular ultrasound findings, European Heart Journal, (17): Arold S.: Apolipoprotein E level and cholesterol are associated with reduced synaptic amyloid beta in Alzheimer s disease and apoe TR mouse cortex, Acta Neuropathologica, January 2012, Volume 123, Issue 1, pp Balady G.: AHA/AACVPR Scientific Statement, Core Components of Cardiac Rehabilitation/Secondary Prevention Programs: 2007 Update, Barrett-Connor E.: Menopause, atherosclerosis, and coronary artery disease., Current Opinion in Pharmacology, January Barter P.: CETP and Atherosclerosis, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000; 20: , Online ISSN: , 6. Beltowski J.: Leptin and atherosclerosis, Atherosclerosis Volume 189, Issue 1, Pages 47-60, November Beltowski J.: Role of leptin in blood pressure regulation and arterial hypertension, 2006, Department of Pathophysiology, Medical University, Lublin, Poland 8. Cachofeiro V. et al.: Inflammation: A link between hypertension and atherosclerosis, Current hypertension Reviews, Volume 5, Number 1, 2/009, str , ISSN

88 9. Calabresi L.: Genetic lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency and cardiovascular disease., Atherosclerosis, Volume 222, Issue 2, Pages , June Calabresi L.: Lecithin:cholesterol acyltransferase, high-density lipoproteins, and atheroprotection in humans. 2/ Češka R. a kol.: Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémií, Triton 2005, str , str , ISBN Češka R. a kol.: Interna, Triton 2010, str , ISBN Danesh J.: Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis, Després JP.: Abdominal obesity and cardiovascular disease: is inflammation the missing link?, Canadian Journal of Cardiology, Volume 28, Issue 6, November December 2012, Pages Diéz-Itza I.: Expression and prognostic significance of apolipoprotein D in breast cancer., American Journal of Pathology, 1994 February; 144(2): Dresslerová I, Vojáček J.: Diabetes mellitus a ischemická choroba srdeční, Vniřní lékařství, číslo 4/2010, ISSN resslerov%c3%a1&odeslat=hledej 17. Durstine LJ. et al.: Blood Lipid and Lipoprotein Adaptations to Exercise, Sports medicine, December 2001, Volume 31, Issue 15, pp , ISSN Endeman DH. Schiffrin EL.: Endothelial dysfunction, Journal of the American Sociaty of Nephrology, 2004 Aug;15(8): Federici M.: The Effects of Apolipoprotein F Deficiency on High Density Lipoprotein Cholesterol Metabolism in Mice,

89 20. Gelissen I. C.: Apolipoprotein J (clusterin) induces cholesterol export from macrophage-foam cells: a potential anti-atherogenic function?, Biochemical Journal, 1998 April 1; 331(Pt 1): Goldstein JL.: History of Discovery The LDL Receptor, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2009; 29: , Online ISSN: Greaves D.R. et al.: The macrophage scavenger receptor at 30 years of age: current knowledge and future challenges, Journal of lipid research, April 2009, 50, S282-S Gupta S.: Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease, Haluzíková D et al.: Adiponektin a ateroskleróza, Vnitřní lékařství, 2007, Roč. 53, č. 4, s , ISSN Hoofnagle A.N.: Low Clusterin Levels in High Density Lipoprotein Associate with Insulin Resistance, Obesity, and Dyslipoproteinemia, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2010; 30: , Online ISSN: Hopkins, P.N., Wiliams, R.R.: A survey of 246 suggested coronary risk factors. Atherosclerosis, Volume 40, Issue 1, Pages 1-52, August 1981, Online ISSN: Chrisandra L. Shufelt: Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease, Journal of the American College of Cardiology, Volume 53, Issue 3, 20 January 2009, Pages Insull W.: The Pathology of Atherosclerosis: Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment, The American Journal of medicine, Volume 122, Issue 1, Supplement, Pages S3-S14, January Ioannis M. Stylianaou.: Genetic Basis of Atherosclerosis: Insights from Mice and Humans, Circulation Research, 2012; 110:

90 30. Jelaković B.: Lipoprotein (a)--a mysterious factor in atherogenesis., Lijec Vjesn., Nov-Dec 2002, 124(11-12): Jensen MK et al.: Apolipoprotein C-III as a Potential Modulator of the Association Between HDL-Cholesterol and Incident Coronary Heart Disease., Journal of the American heart Association, 2012; 1: jah3-e Jiao GQ.: A prospective evaluation of apolipoprotein M gene T-778C polymorphism in relation to coronary artery disease in Han Chinese., Clinical Biochemistry, Volume 40, Issue 15, October 2007, Pages Jirát S. et al: Duplexní sonografie v diagnostice žilních onemocnění, Postgraduální medicína, 2006, ISSN Jiskra J., Límanová Z., Antošová M.: Tyreopatie, dyslipidemie a kardiovaskulární rizika. Vnitřní Lékařství, 2007; 53(4): , ISSN: Karakas M.: Myeloperoxidase production by macrophage and risk of atherosclerosis, Current Atherosclerosis Reports, June 2012, Volume 14, Issue 3, pp Kei AA. et al.: A review of the role of apolipoprotein C-II in lipoprotein metabolism and cardiovascular disease., Metabolism - Clinical and Experimental, Volume 61, Issue 7, Pages , July Kelesidis T.: Narrative review: the role of leptin in human physiology: emerging clinical applications., Annals of Internal Medicine, 2010;152(2): Kovárník T. et al: Časná diagnostika koronární aterosklerózy, Postgraduální medicína, příloha 4/2012, ISSN

91 39. Kunnen S.: Lecithin:cholesterol acyltransferase: old friend or foe in atherosclerosis? Journal of Lipid Research, 2012, 53:(9) Lavie CJ.: Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss., Journal of the American College of Cardiology, Volume 53, Issue 21, 26 May 2009, Pages Lincová D, Fargalli H. et al.: Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007, str. 108, , , , , Galén 2007, ISBN Ling T.: Adiponectin-AdipoR1/2-APPL1 Signaling Axis Suppresses Human Foam Cell Formation; Differential Ability of AdipoR1 and AdipoR2 to Regulate Inflammatory Cytokine Responses, Atherosclerosis, Volume 221, Issue 1, Pages 66-75, March Lowe G.: Blood rheology, cardiovascular risk factors, and cardiovascular disease: the West of Scotland Coronary Prevention Study., Thrombosis and Haemostasis, 2000: 84/4 (Oct) pp , str , ISSN: Máček M, Radvanský J.: Fyziologie a klinické aspekty pohybové aktivity, Galén 2011, str , ISBN Malaguarnera M.: Lipoprotein(a) in Cardiovascular Diseases., BioMed Research International, Volume 2013 (2013), Article ID , 9 pages Marek J. a kol.: Farmakoterapie vnitřních nemocí, Grada 2010, str , ISBN Meyers NL. et al.: Apolipoprotein C-I binds more strongly to phospholipid/triolein/water than triolein/water interfaces: a possible model for inhibiting cholesterol ester transfer protein activity and triacylglycerol-rich lipoprotein uptake., Biochemistry, 2012 February 14; 51(6):

92 48. Montecucco M.: New evidences for C-reactive protei n (CRP) deposits in the arterial intima as a cardiovascular risk factor, Clinical Interventions in Aging, 2008 June; 3(2): vascular+risk+factor 49. Mora S. et al: Association of Physical Activity and Body Mass Index With Novel and Traditional Cardiovascular Biomarkers in Women, JAMA, 2006;295(12): Mussa FF.: Chlamydia pneumoniae and vascular disease: an update, Journal of Vascular Surgery, Volume 43, Issue 6, Pages , June 2006, Nachtigal P. et al.: Application of stereological methods for the quantification of VCAM-1 and ICAM-1 expression in early stages of rabbit atherogenesis, Pathology Research and Practice, Volume 200, Issue 3, str , 5/2004, ISSN: Nakamura K et al.: Does cigarette smoking exacerbate the effect of total cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol on the risk of cardiovascular diseases?, Heart 2009; 95: , ISSN online X 53. Nečas E. a kol.: Patologická fyziologie orgánových systémů, část I, str , Karolinum 2009, ISBN Perdomo G.: A role of apolipoprotein D in triglyceride metabolism, Journal of Lipid Research, 2010 June; 51(6): Perdomo G.: Apolipoprotein D in Lipid Metabolism and Its Functional Implication in Atherosclerosis and Aging, Aging (Albany NY), 2009 January; 1(1): Recalde D. et al.: Human apolipoprotein A-IV reduces secretion of proinflammatory cytokines and atherosclerotic effects of a chronic infection mimicked by lipopolysaccharide., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2004; 24: , Online ISSN:

93 57. Rousset X.: Lecithin cholesterol acyltransferase: an anti- or pro-atherogenic factor?, Current Atherosclerosis Reports, June 2011, Volume 13, Issue 3, pp Saddar S. et al.: Signaling by the high-affinity HDL receptor scavenger receptor B type I., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2010; 30: , Online ISSN: Savel J.: Very low levels of HDL cholesterol and atherosclerosis, a variable relationship a review of LCAT deficiency, Vascular Health and Risk Managment, 2012; 8: Schäfer A., Bauersachs J.: Endothelial dysfunction, impaired endogenous platelet inhibition and platelet activation in diabetes and atherosclerosis., Current Vascular Pharmacology, 2008, Volume 6, Issue 1, pages 52-60, Online ISSN Scheiderman J.: Leptin Locally Synthesized in Carotid Atherosclerotic Plaques Could Be Associated With Lesion Instability and Cerebral Emboli, Journal of the American Heart Association, 2012; 1: e Schindhelm RK.: Myeloperoxidase: a useful biomarker for cardiovascular disease risk stratification?, Clinical Chemistry, August 2009 vol. 55 no Soufi M. et al.: A combined LDL receptor/ldl receptor adaptor protein 1 mutation as the cause for severe familial hypercholesterolemia, Gene, Volume 521, Issue 1, 25 May 2013, Pages Svačina Š. et al:. Poruchy metabolismu a výživy, str , Galén 2010, ISBN Svačina Š. et al: Klinická dietologie, str , Grada Publishing 2008, ISBN Šamánek M., Urbanová Z.: Prevence aterosklerózy v dětském věku, str , 41-69, , Galén 2003, ISBN Štulc T.: Aterogeneze a její patogenetické mechanizmy, Kardiofórum. 2006, č. 3, s , ISSN:

94 68. Taleb A.: Oxidized phospholipids on apob-100-containing lipoproteins: a biomarker predicting cardiovascular disease and cardiovascular events., Biomarkers in Medicine, October 2011, Vol. 5, No. 5, Pages Ting G.: Diverse Roles of Macrophages in Atherosclerosis: From Inflammatory Biology to Biomarker Discovery, Mediators in Inflammation, 2012, Trigatti B.L. et al.: Influence of the HDL Receptor SR-BI on Lipoprotein Metabolism and Atherosclerosis, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003, 23: , Online ISSN: Trojan S, Langmeier M. et al.: Lékařská fyziologie, str , Grada Publishing a.s. 2003, ISBN Turer A.T., Scherer P.E.: Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications, Diabetologia, 9/2012, Volume 55, Issue 9, str , ISSN Vanhobelleke B.: The function of apolipoproteins L., Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, September 2006, Volume 63, Issue 17, pp Veselka J.: Ischemická choroba srdeční, Základní infomace pro pacienty, str. 4-7, Facta Medica 2009, ISBN Virmani R et al.: The vulnerable atherosclerotic plaque, Blackwell Publishing 2007 str. 3-21, 60 75, , ISBN 13: , ISBN-10: X 76. Vlček J., Fialová D.: Klinická farmacie I, Grada Publishing, Praha 2010, str. 110, 119, ISBN Vokurka M. Hugo J.: Velký lékařský slovník, Maxdorf Jessenius 2009, ISBN Vráblík M.: Endoteliální dysfunkce - první a ovlivnitelné stádium aterosklerózy, Practicus 5/2009, str , ISSN: Vráblík M.: Kouření a kardiovaskulární onemocnění se zaměřením na metabolizmus lipidů, Kardiologická revue, č. 4/2004, ISSN:

95 80. Wang H.: Lipoprotein lipase: from gene to obesity. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 2009 Aug, 297(2):E Wang C.: Elevated serum β2-glycoprotein-i-lipoprotein(a) complexes levels are associated with the presence and complications in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice, 2013 Mar 30, pii: S (13) Wang Y. et al.: Human apolipoprotein A-II protects against diet-induced atherosclerosis in transgenic rabbits., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2013; 33: , Online ISSN: Widímský Jiří: Léčba dyslipidémii u pacientů s ICHS nebo jiným onemocněním aterosklerotické etiologie a u nemocných s diabetes mellitus, str , Triton 2002, ISBN Wigren M.: Lymphocytes in atherosclerosis, Clinica Chimica Acta, Volume 413, Issues 19 20, 9 October 2012, Pages Yuasa-Kawase M.: Apolipoprotein B-48 to triglyceride ratio is a novel and useful marker for detection of type III hyperlipidemia after antihyperlipidemic intervention., Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, Vol. 19 (2012) No. 9 p , Online ISSN: Zhang C.: Elevated serum β₂-gpi-lp(a) complexes levels in children with nephrotic syndrome., Clinica Chimica Acta, Volume 413, Issues 19 20, 9 October 2012, Pages Zhang C.: Increased serum levels of β₂-gpi-lp(a) complexes and their association with premature atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis., Clinica Chimica Acta, 2011 Jul 15;412(15-16): Zhou JW.: Apolipoprotein M gene (APOM) polymorphism modifies metabolic and disease traits in type 2 diabetes., PLoS One, 2011; 6(2): e Žák A. a kol.: Ateroskleróza Nové pohledy, str , Grada 2011, ISBN

96 90. SPC Advagraf 1mg ines/000712/human_med_ jsp 91. SPC Ciclosporin Mylan 100mg e]=&data[atc_group]=&data[material]=ciclosporin&data[path]=&data[reg]=&data [radio]=none&data[rc]=&data[chbox][]=braill-yes&data[chbox][]=braillno&data[chbox][]=brailldef&data[with_adv]=0&search=vyhledat&data[listing]= SPC Rapamune 1mg ines/000273/human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 95

97 8. Přílohy Tabulka č.5: Fyziologické hodnoty (Svačina 2008) Glukóza v séru 3,33 5,59 mmol/l Celkový cholesterol 2,90 5,00 mmol/l Triacylglyceroly 0,45 1,70 mmol/l HDL cholesterol 1,00 2,10 mmol/l LDL cholesterol 1,20 3,00 mmol/l Index aterogenity Chol/HDL 0,0 4,2 Lipoprotein (a) 0,0 0,3 g/l Homocystein 5 14,9 μmol/l hscrp 0 10,0 mg/l Tabulka č. 6: Hodnoty BMI (Svačina 2008) Podváha > 18,5 Norma 18,5 25 Nadváha Obezita <30 96

98 Ateroskleróza a její prevence Anna Weberová Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Univerzita Karlova 97

99 Úvod Ateroskleróza je jedním z nejčastějších onemocnění, které velmi často vede k rozvoji i dalších kardiovaskulárních onemocnění. Dnes je velmi moderní mluvit o ateroskleróze jako o civilizační nemoci, ale mnohé kosterní pozůstatky a výzkumy potvrdily, že ateroskleróza provází člověka už od nepaměti. S aterosklerotickými změnami se můžeme setkat již u egyptských mumiích, u ledovém muži Ötzi, poměrně přesné popisy aterosklerózy najdeme i v lékařských zápiscích z 16. století. S aterosklerózou se v životě potkává každý, u svých blízkých, kolegů, u sebe. Každý člověk má ve svém těle aterosklerotické pláty. Aterosklerotické pláty se dají dokonce zjistit už i u novorozenců. Jde jen o to, jak aterosklerotické změny v cévách udržet na přijatelné hranici, kdy na vyšetření zjistíme, že jsou zanedbatelné a kdy už se musí pomoci farmakoterapií. 98

100 Co je to ateroskleróza? Ateroskleróza je poškození cév v důsledku dlouhotrvajícího ukládání tuků a vápníku na cevní stěnu. Tento proces je označován jako tzv. kornatění a trvá několit let. V průběhu této doby se ukládají jednotlivé aterosklerotické pláty na sebe a způsobují postupné uzavírání cév. Někdy se ateroskleróze říká také arterioskleróza. Ateroskleróza je ale právě jednou z nejčastěších příčin arteriosklerózy tj. tvrdnutí tepen. Nejčastěji zužuje tepny, které vedou krev k životně důležitým orgánům. Aterosklerózou jsou nejčastěji postiženy tepny srdce, mozku, ledvin, ale také končetiny. 99

101 Typy aterosklerózy Z patologicko-anatomického hlediska rozlišujeme 3 základní typy aterosklerózy 1) Tukové proužky ty jsou nejběžnější a vyskutují se pravidelně již v cévách u dětí. Nachází se především ve velkých cévách. 2) Fibrozní pláty - ty jsou již větší a ostře ohraničené. Ve stěnách cév vytváří útvary poměrně tuhé konzistence. 3) Komplikovaná léze vznikají z fibrózních plátů ukládáním vápníku v nich, a jsou následovány těžkými degenerativními změnami, kdy už může dojít k prasknutí cévy. Vznik aterosklerózy Ateroskleróza je postupný dlouhodobý děj, proto si jí jen tak nevšimneme. Ze začátku totiž ani nebolí. A i když je považována za celkové onemocnění, jednotlivé aterosklerotické pláty se vyskytují na více specifických místech. Nejčastěji ve stěně velkých a středně velkých tepen, př. aorty či koronárních tepen. 100

102 Ateroskleróza vzniká postupným ukládáním tukových látek a vápníku do poškozené cevní stěny. Což je ukázáno na obrázku. Rizikové faktory Ateroskleróza má velmi mnoho rizikových faktorů, jak ovlivnitelných, tak neovlivnitelných. My si uvedeme jen několik nejzákladnějších. Mezi ovlivnitelné faktory řadíme př. poruchu metabolismu tuků (hypelipidémie), hypertenzi, poruchu metabolismu cukrů (diabetes mellitus), kouření (a to i pasivní kouření), obezitu především v oblasti břicha. A v neposlední řadě nízkou fyzickou aktivitu. Mezi neovlivnitelné faktory patří genetické vlivy, a to zejm. pokud se v rodině vyskytne infarkt myokardu. Dále věk, u mužů je riziko vzniku nad 55 let, u žen je věk poněkud vyšší 65 let. Významným faktorem je též pohlaví. Muži jsou k tomuto onemocnění mnohem náchylnější než ženy. Ženy jsou chráněny do menopauzy, poté je již riziko aterosklerotických změn cév poměrně mezi oběma pohlavými vyrovnané. Mezi rizikové faktory řadíme i psychický stres. 101

103 Jakého optima bychom se měli držet Pro prevenci vzniku aterosklerózy bysme se měli držet určitých optim a sledovat je Celkový cholesterol LDL cholesterol HDL cholesterol triacylglycerol Glykémie Krevní tlak Hodnota BMI Obvod pasu <5 mmol/l < 3 mmol/l >1 mmol/l <1,7 mmol/l < 6mmol/l Pod 140/90 mm Hg Pod 25 kg/m2 Muži: <102 cm Ženy: < 88 cm Hodnotu BMI si můžete vypočítat na Mnohým z nás může dělat problém vyznat se jaký cholesterol je jaký. Jedna z mnoha pomůcek je rozlišuje LínýDL cholesterol a HodýDL cholesterol. 102

104 Důsledky aterosklerózy Ať chceme nebo ne, pokud už je u nás ateroskleróza rozvinutá, vždy to má nějaké důsledky, komplikace a projevy. Jeden z nejvýznamnějších následků je zmenšení průsvitů cévy, kdy krev protéká zúženou cévou. S tím také souvisí nedokrvení orgánů. Pokud je zúžení tak velké, že krev protéká pouze malým průsvitem cévy, bude se krev městnat před zúžením, které se v cévě vytvořilo, a malé množství krve, které postiženou cévou projde, nebude stačit k dostatečnému prokrvení orgánů, které céva zásobuje. V neposlední řadě zde též hrozí velké riziko vzniku trombů. Velmi často se také stává, že vzniklý aterosklerotický plát se stane nestabilním a může se z něj nějaký úlomek uvolnit. Ten pak může uzavřít cévu a může dojít např. až k infarktu myokardu nebo plicní embolii. 103

105 Komplikace Jak bylo řečeno, pokud se trombus uvolní, dochází velmi často k infarktu myokardu. Infarkt myokardu je velmi častou komplikací aterosklerózy. Komplikací aterosklerózy může být též ischémie srdečního svalu, mozku či ischemie dolních končetin. Velmi často dochází také ke vzniku aneurysmat - výdutí, které nejčastěji vznikají na ateroskleroticky změněné cévě. Ve výduti se poté hromadí krev. Pokud je ucpávka tak velká, že krev nestačí protékat, může aneurysma prasknout a krev vytéká mimo cévní řečiště. Nemoci spojené s aterosklerózou Ateroskleróza je startovní čára, popřípadě jeden z faktorů, které ovlivňují vznik dalších nemocí. Mezi její klasické komplikace patří rozvoj ischemické choroby srdeční (ICHS), dále esenciální hypertenze, diabetes mellitus II. typu. Mezi další onemocnění ke kterým ateroskleróza významně přispívá je Alzheimerova demence. 104

106 Léčba Léčba aterosklerózy vychází z jejích projevů a jejích příčin, protože i když je ateroskleróza onemocnění chronické, lze jí alespoň do jisté míry zpomalit a do jisté míry také zastavit její progresi. Při dobře vedené léčbě a spolupráci pacienta, můžeme pozorovat jistý ústup aterosklerotických změn na stěnách cév. Léčba by měla v první řadě vycházet z úpravy životního stylu a teprve potom následuje farmakologická léčba. Farmakologická léčba je zaměřená jednak na potlačení příčin, ale též rizik, která jsou s aterosklerózou spojena. Hypolipidemika snižují LDL cholesterol a triacylglyceroly a zvyšují HDL cholesterol. Antihypertenziva slouží ke snížení krevního tlaku. Při vysokém krevním tlaku se srdce a cévy namáhají. Cévy, které jsou postižené aterosklerózou nemohou správně reagovat na signály organismu týkající se regulace krevního tlaku. K léčbě aterosklerózy se též používají látky k potlačení tvorby trombu a prevenci jeho vzniku. Při akutních projevech (infarkt myokardu) se indikují látky, které rozpouštějí již vzniklý trombus. 105

107 Mezi další metody, které pomáhají v boji nejen s ateroklerózou, ale také s dalšími kardiovaskulárními onemocněními, jsou chirugické operace. Jsou to např. bypassy, angioplastika a implantace stentu či endarterektomie. Vyšetření aterosklerózy První ukazatele aterosklerózy jsou zjištěny již při biochemickém vyšetření krve, kdy je zvýšený LDL cholesterol, triacyglyceroly, snížený HDL cholesterol a zvýšené faktory, které ovlivňují srážení krve. Další vyšetření aterosklerózy se děje pomocí angiografie, což je rentgenové vyšetření cév, do kterých se vstříkne kontrastní látka. Další vyšetření cév představuje angiosonografie, což je ultrazvuk cév, který posuzuje tloušťku cévní stěny. V neposlední řadě je tu také zátěžové vyšetření, kdy se nedostatečná dodávka krve projeví na EKG. 106

108 Prevence Prevence aterosklerózy je v podstatě jednoduchá držet se zdravého životního stylu. Ano, je to otřepaná fráze, ale bohužel (bohudík) zatím nic jiného není. A co si máme představit pod onou frází? Tak nejdříve asi všechny napadne hlídat si hmotnost, s čímž souvisí i ukazatel BMI a jaký máme obsah tuku v břišní oblasti. Víme, že u mužů by obvod pasu neměl přesahovat 95 cm a u žen 80 cm. Další prevencí je vyvážená strava. Vyvážená strava nemusí nutně znamenat, že člověk hned půjde do obchodu se zdravou výživou, ale že se nebude přejídat, bude jíst raději méně a častěji. Do jídelníčku zařadí více ovoce a hlavně zeleniny. Ale neznamená to, že když mu manžel/ka upeče v neděli k obědu kachnu, tak se bude vymlouvat, že ne, že to nejde, že se drží. Naopak, pokud maso vysloveně neplave v omastku, je i taková kachna zdravá a manžela/ku pochválí. Vyvážená a zdravá strava znamená, že jídlo, které jíme by mělo být pestré a příjem energie z jídla by měl odpovídat náročnosti našeho zaměstnání a denní aktivity. Jídelníček by měl by být uzpůsobený tak, abychom svou hmotnost snížili na ideální, popřípadě si ideální váhu udržel. Mezi vhodné potraviny, které člověku pomohou v jeho snažení patří: - Zelenina 107

109 - Ovoce ale pozor na ovoce s vysokým obsahem cukru, jako je například hroznové víno, banány, vodní meloun, papája, sušené fíky, ananas - Celozrnné pečivo a chléb - Ryby, libové maso - Pozor si dáme i u mléčných výrobků, doporučené jsou nízkotučné mléčné výrobky co se týká jogurtů, raději si dáme obyčejný bilý jogurt, do kterého si nakrájíme čerstvé ovoce, než ovocné pseudo-jogurtové mixy. - Potraviny s vyváženým poměrem omega-3 a omega-6 mastných kyselin, - Omezit pití alkoholu - Omezit příjem sodíku Dále je třeba mít na paměti, aby celkový denní příjem tuků nepřesahoval 30% z celkového příjmu energie. Celkový příjem cholesterolu by neměl být vyšší jak 300 mg za den. Příjem nasycených tuků by taktéž neměl překročit třetinu celkového příjmu tuků. Nasycené, tuhé, tuky by měli být nahrazeny komplexními sacharidy, ty jsou obsažené v rýži, bramborách, obilovinách či ovesných vločkách. Dále by měli být nasycené tuky nahrazovány potravinami s mononenasycenými a polynenasycenými tuky z rostlin nebo mořských organismů. 108

110 Dále do zdravého stylu života řadíme pohyb a to pravidelný, nemusí to být jen nějaké cvičení, bude stačit, když si vyrazíte na krátkou procházku. Je prokázáno, že stačí už jen minutová procházka svižnějším tempem 4krát až 5krát v týdnu. Organismu prospívá, pokud je cvičení aerobní. A v neposlední řadě je tu také omezení kouření, v ideálním případě přestat kouřit úplně. Je známo, že pokud přestane kuřák kouřit, sníží se u něj riziko kardiovaskulárního onemocnění systému až o 50%. Co bude naším úkolem Naším úkolem bude především zařadit pravidelný pohyb do života. Aby byl člověk zdravý, měl by denně odchodit cca kroků (asi 5km). Je prokázáno, že tato ušlá vzdálenost denně stačí k takovému životnímu well-being a podpoře zdraví. V rámci naší studie Vám na začátku a na konci měření budeme zjišťovat aterosklerotické markery vyšetřením z krve. Během této doby budeme od Vás každý měsíc získávat Vaše průběžné výsledky, co se týká Vašeho krevního tlaku, odchozených kroků, které budete mít na krokoměru, a hmotnosti. To vše si budete zaznamenávat do tabulky. 109

111 Celé meření bude trvat 6 měsíců. Za tuto dobu, pokud se budete dodržovat všechna doporučení, by se měly kýžené výsledky pozitivně odrazit na Vašem zdraví. Děkuji předem za Vaší ochotu účastnit se studie. V případě jakýchkoli dotazů se zeptejte Vašeho ošetřujícího lékaře, nebo pište na webea7aa@faf.cuni.cz, popřípadě telefon

112 začátek 1. měsíc 2. měsíc 3. měsíc 4. měsíc 5. měsíc 6. měsíc Krevní tlak Váha Počet odchozených kroků 111