Ateroskleróza a její klinické manifestace

Transkript

1 Univerzita Karlova v Praze - 1. Lékařská fakulta Ateroskleróza a její klinické manifestace III.interní klinika VFN a 1.LF UK MUDr. Eva Chytilová, Ph.D Předmět: Fyzikální interakce krevního oběhu a cévní stěny

2 Kardiovaskulární onemocnění v České Republice od 90.let postupný a trvalý pokles je výsledkem poklesu cholesterolu, snížilo se % kuřáků, zlepšila se léčba art.hypertenze na onemocnění srdce a cév umírá více než 50% lidí 2

3 Ateroskleróza..mechanický děj charakterizovaný hromaděním tuků s následující inkrustací kalciem r.1855 Karel Rokitanský 1. zmínka o možném podílu subklinických trombů r Rudolf Virchow - mechanismus: první je poranění endotelu s následnou zánětlivou odpovědí 3

4 Ateroskleróza primárně zánětlivé proces, který je odpovědí na poškození intimy základem onemocnění je endoteliální dysfunkce, která vzniká vlivem rizikových faktorů, působením nadměrného oxidačního stresu k manifestaci aterosklerózy vede interakce genetických faktorů, vlivů zevního prostředí 4

5 Artérie - anatomie - jsou tvořeny zevní vazivovou vrstvou (adventicie), střední vrstvou z hladkých svalů (medie) a vnitřní vrstvou (intima) - vnitřní vrstva je pokryta endotelem - stěny aorty a velké arterií mají relativně velké množství elastické tkáně - stěny arteriol obsahují méně elastické tkáně, ale více svaloviny, která je inervována nervovými vlákny (hlavní místo rezistence krevního proudu) 5

6 Intima-media thickness (IMT) 6

7 Endotel jednovrstevná výstelka cév, nesmáčivý, neadhezivní povrch tvořen více než miliardou buněk, povrch 400 m2, hmotnost 1,5kg základní funkce endotelu 1) regulace cévního tonu (rovnováha vazoaktivních látek, tvorba a degradace řady působků ) - hlavní vazodilatační faktor je oxid dusnatý NO 2) vliv na strukturu cévní stěny (buňky tvoří řadu látek ovlivňujících růst a diferenciaci hladkých svalových buněk, ovlivňují rozvoj hyperplazie intimy a hypertrofii cévní stěny v oblasti medie) 3) interakce s buňkami v krevním oběhu 4) regulace permeability 7

8 Oxid dusnatý (endoteliální relaxační faktor - EDRF) dnes nejstudovanější endogenní molekula posledních 10 let explozivní rozvoj znalostí (cca 300 nových publikací měsíčně) "Molekula roku" 1992 prestižního vědeckého časopisu Science účastní se funkce všech hlavních orgánových systémů 8

9 Oxid dusnatý 1620 NO prvně připraven Janem Baptistou van Helmontem 1772 chemicky charakterizován Josephem Priestleyem (objevitel kyslíku) dělníci plnící za první světové války nitroglycerin do dělostřeleckých granátů měli velmi nízký krevní tlak, což vedlo k zavedení nitroglycerinových tablet pro úlevu při AP; 9

10 Oxid dusnatý 1998 Nobelova cena za fysiologii a lékařství za klíčové objevy týkající se NO jako signální molekuly v kardiovaskulárním systému Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 10

11 Oxid dusnatý 1977 NO aktivuje guanylát cyklázu a tak zvyšuje intracelulární koncentraci cgmp (Ferid Murad) 1980 objev endoteliálního relaxačního faktoru (EDRF, Robert Furchgott). Snaha identifikovat EDRF vedla bezprostředně k následujícímu objevu 1987 schopnost eukaryotických buněk tvořit NO: Louis Ignarro, Salvador Moncada 11

12 Oxid dusnatý NO krátkodobě působící lipofilní plyn, který je syntetizován v endotelových bb. z L-argininu působením NO- syntázy 1. Neuronální NO syntáza (nnos) 2. Inducibilní (inos) 3. konstitutivní endoteliální (enos) 12

13 Oxid dusnatý Faktory inhibující enos Vysoká koncentrace aterogenních lipidů (lysofosfatidylcholin) Hypertenze Kouření DM (asymetrický dimethylarginin) Oxidační stres Aterosklerotické postižení 13

14 Fyziologie NO -klíčová úloha v regulaci cévního tonu, bazální sekrece je nutná k udržení průchodnosti cév -vazodilatace je indukovaná průtokem (shear stress) -zprostředkována cyklickým guanosinmonofosfátem, kt.snižuje obsah intracelulárního vápníku Protizánětlivý efekt (brání hromadění leukocytů v subendotel.prostoru, inhibuje transkripci adheziv.molekul) Snížení permeability endotelu pro LDL, fibrinogen Snižuje srážlivost krve - inhibice adhese na endotel, agregace a sekrece trombocytů Zprostředkuje zvýšení natriurézy/diurézy při zvýšení arteriálního tlaku Mechanické namáhání endotelu renálních arteriol zvýšeným tlakem stimuluje syntézu NO, ten difunduje k tubulům a snižuje v nich reabsorbci Na (nnos?, enos?) 14

15 Smykové napětí a v 2 v 1 WSS WSS = WSR * Vis WSS wall shear stress (Pa) (smykové napětí) WSR wall shear rate (s-1) Vis (smyková rychlost) viskozita krve (Pa s) WSR = ( v1 v2) / a WSR smyková rychlost (s-1) v rychlost proudnic (cm s -1) a vzdálenost proudnic (cm) 15 Reneman et al. J Vasc Res 2006

16 Smykové napětí fyziologie krátkodobá reakce NO Endotel Vazodilatace WSS průtoku Lokální autoregulační mechanismus průsvitu cévy směrem k normalizaci WSS WSS 16

17 Endotel Změna morfologie endoteliálních buněk po expozici fyziologickým a nízkým hodnotám smykového napětí - změna exprese genů pro vazodilatačně/ vazokonstričně působící látky, fibrinolytika, apod. - remodelace tepny, změna struktury matrix Malek, JAMA,

18 Lokální rizikový faktor aterosklerózy nižší hodnota smykového napětí Malek et al. JAMA

19 Vývoj atero plátu 19

20 Klasifikace American Heart Association Typ I (iniciální) mikroskopicky a chemicky detekovatelná depozita Typ II (tukové proužky) Typ III (přechodné) exracelulárně lokalizované tukové kapénky Typ IV (ateromy) lipidové jádro, predisp. k fisuře Typ V - fibroaterom, kalcifikace Typ VI (komplikované léze) ruptura, hematom, trombóza 20

21 Nestabilní aterosklerotické pláty nestabilní pláty: heterogenní s krvácením do plátu, pláty s nižší echogenitou, či nerovným povrchem 21

22 Rizikové faktory aterosklerózy Endoteliální dysfunkce Fatty streaks, rozšíření intimy Aterosklerotické pláty Nestabilní pláty, ruptura plátu 22

23 Rizikové faktory aterosklerózy arteriální hypertenze angiotenzin II přímý vazokonstrikční efekt, iniciace zánětlivých změn v intimě, aktivace buněk hladkého svalstva medie k expresi prozánětlivých cytokinů, zvýšení exprese superoxidových aniontů - nepřímo stimulací tvorby endotelinu 23

24 Rizikové faktory aterosklerózy Diabetes mellitus - společný výskyt poruch lipidového metabolismu, obezity a art. hypertenze - hyperglykemie vede k modifikaci makromolekul a tvoří pokročilé produkty glykace (advanced glycation end products - AGE), které zvyšují produkci cytokinů - zvýšený oxidační stres - inzulinorezistence, hyperinzulinémie 24

25 Rizikové faktory aterosklerózy Hyperlipoproteinémie Oxidativní hypotéza LDL lipoproteiny o nízké hustotě - uložené v intimě, vázané na proteoglykany, jsou oxidativně modifikovány a indukují expresi adhezivních molekul, chemokinů, cytokinů 25

26 Rizikové faktory aterosklerózy Kouření poškození endotelu toxicky - zvýšení oxidace LDL - zvýšení zánětlivých markerů: CRP, ICAM - intercelulárních adhezivních molekul, dále fibrinogenu apod. - ovlivnění trombocytů zvýšená agregabilita - zvýšení adheze monocytů k buňkám endotelu 26

27 Ischemická choroba srdeční Ischemií myokardu nazýváme stav, kdy není zajištěn dostatečný přívod kyslíku do tkáně a nejsou dostatečně odplavovány metabolity v důsledku omezení perfuze Formy akutní (AIM, NAP, náhlá koronární smrt) - chronické (AP, němá ischemie, stp. IM,.) 27

28 Koronarografie katetrizační laboratoř 28

29 SKG 29

30 Perkutánní koronární intervence 30

31 Ischemická choroba dolních končetin Fontainova klasifikace 4 stadia RF: kouření 97%, HLP 37%, art.hypertenze 20%, DM 12% 31

32 Atero cerebri (ischemická choroba mozku) vaskulární demence cévní mozková příhoda vertigo... 32

33 Variabilita geometrie bifurkace karotid dle MR rekonstrukce Zdraví jedinci (24 ± 4 let) Zdraví jedinci (63 ± 10 let) 33 Thomas et al. Stroke, 2005

34 Model: Tok v bifurkaci 2 různé geometrie 34

35 Krev Ne-Newtonovské kapalina Objem cirkulující krve 8% tělesné hm. (u 70 kg - tj ml) Plazma + krevní partikule leukocyty, trombobyty, erytrocyty Hematokrit - procento krevního objemu tvořeného červenými krvinkami - norma 45% 35

36 Krev Viskozita krve a plasmy závisí: Proteiny Celková bílkovina Fibrinogen Imunoglobuliny Paraprotein Lipoproteiny Hematokrit Vlastnosti erytrocytů Plazma 1,4 mpa s Krev plná 4,5 mpa s 36

37 Krev Erytrocyty 4,8-5,4 milionu v mikrolitru krve funkce nosič hemoglobinu (900g Hb) tvar bikonkávních disků poločas 120 dní 37

38 Krev Trombocyty malá granulovaná tělíska 300 tis. v mikrolitru krve tvoří se v dřeni z megakariocytů poločas života 4 dny Mají kolem své periferie prstenec mikrotubulů a silně inavaginovanou membránus komplikovaným kanalikulárním systémem, spojených s extracelulární tekutinou Podílejí se na vzniku aterosklerotického plátu i trombotických komplikací. 38

39 Krev Trombocyty Aktivace (mění se tvar, trombo vysunují panožky, uvoňují granula, agregace) Trombin, tromboxan A2 Kolagen vwf Mechanicky -pronikají do míst cévního poškození, zprostředkováno vazbou integrinů destiček na adheziv.molekuly 39

40 Krev Leukocyty (4 tis. v mikrolitru krve) funkce : ochrana před nádory a infekcemi Poločas je 6 hod Úloha v aterosklerotickém procesu: makrofágy, T lymfocyty, méně dendritické bb, B -lymfocyty 40

41 Krev Leukocyty - za fyziolog.podmínek je povrch endotelu s velmi nízkou adhezivitou pro bb. - ovlivňuje exprese adhezivních molekul (VCAM, ICAM) - aktivace leukocytů - produkce zánětlivých mediátorů (IL-1, IL-6, IL-8) 1) Zpomalení pohybu leukocytů kolem aktivovaného endotelu, rolování 2) Reakce s cytoadhezivními molekulami 3) Pevná vazba 4) Průnik do cévní stěny 41

42 Děkuji za pozornost 42