C 1 - inhibitoru. I.Janatkov. Janatková Klinická imunologie a alergologie - laboratoř ÚKBLD VFN a 1.LF UK Praha

Transkript

1 Stanovení sérové koncentrace C 1 - inhibitoru I.Janatkov Janatková Klinická imunologie a alergologie - laboratoř ÚKBLD VFN a 1.LF UK Praha

2 C1-inhibitor sérový alfa-2 globulin patří do rodiny serpinů inhibitorů serinových proteáz kódován geny na 11.chromosomu (11q12-q13.1) je produkován v hepatocytech jednořetězcový glykoprotein o 478 aminokyselinách s molekulovou hmotností 105 kda

3 C1-inhibitor Molekula C1-inhibitoru má dvě odlišné domény: serpinovou doménu nu, která odpovídá za proteázyinhibiční funkci, a N-terminální doménu nu, která nejspíše zajišťuje vazbu C1-inh na jiné glykoproteiny..

4 C1-inh je jediným známým plazmatickým inhibitorem C1r a C1s složek komplementu. C1r C1s Kal FXIIa FXIIf FXIa Plazmin C1-INH Kromě toho se C1-inh váže na některé komponenty koagulační kaskády (faktory XIa, XIIa, XIIf), na plazmin a kallikrein (a touto cestou má vliv na tvorbu bradykininu a dalších kininů). C1-inh - a serpiny obecně- se tak podílí na regulaci zánětlivé odpovědi. di.

5 Snížená hladina C1-inh je příčinou otoku zvaného angioneurotický edém. Toto onemocnění může být vrozené a získané. typ C1-inh aktivita C3 C4 Hereditární angioedém I.typu (s 30% 20% N kvantitativním deficitem C1-inh) Hereditární angioedém II.typu (s 100%, 20% N kvalitativním deficitem C1-inh) i zvýšené koncentrace Získaný angioedém I.typu (spojený 30% 20% N s lymfoproliferací) Získaný angioedém II.typu (s protilátkami proti C1-inh.) 60-70% 10% N Upraveno dle: Šedivá D., Stříž I.: Získaný angioedém v důsledku deficitu C1-inhibitoru. Alergie č.4, 2000

6 Jak C1-inh zasahuje do zánětlivých procesů? Databáze MEDLINE: za posledních 15 let se tisíce publikací věnují C1-inh deficienci a funkčním poruchám, málo prací se zabývá jinými aspekty významu C1-inh.

7 Cai S., Davis AE: Complement regulatory protein C1 inhibitor binds to selectins and interferes with endothelial leucocyte adhesion. J.Immunol., 2003 Nov, 171(9): C1-inh má schopnost vazby na P a E selektiny. Zdá se, že ovlivňuje interakci endoteliálních buněk s leukocyty při zánětu.

8 Andrew M, Vehg P., Johnston M: Maturation of the hemostatic systém during childhood. Blood 1992 Oct 15, 80(8): Kanadská studie s prospektivním sledováním hladin 33 složek hemostatického systému (vč. C1-inh) u dětí. U dětí v prvním desetiletí života jsou hladiny C1-inh signifikantně vyšší, v dospívání se srovnávají s normami pro dospělé.

9 Oleesky DA, Daniel RH, Williams BD et al: Terminal complement complexes and C1/C1 inhibitor complexes in rheumatoid arthritis and other arthritic condition. Clin Exp Immunol 1991 May, 84(2):250-5 Britští autoři provedli studii sérových a synoviálních koncentrací C1-inh u nemocných s revmatoidní artritidou, infekční osteoartritidou a u zdravých osob (pouze plazmatické hladiny). U RA zjistili signifikantně vyšší plazmatické hladiny C1-inh ve srovnání s osteoartritidami a zdravými osobami, synoviální C1-inh hladiny se u dvou skupin artritid nelišily.

10 Goransson J, Jonsson S, Lasson A: Pre-operative plasma levels of C-reactive protein, albumin and various plasma protease inhibitors for the preoperative assesment of operability and reccurence in cancer surgery. Eur J Surg Oncol 1996 Dec, 22(6): Švédská studie zahrnující 183 pacientů s různými solidními tumory. C1-inh vyšetřen před a v odstupech po operaci nádoru. Vysoké předoperační hladiny C1-inh (nad 150% horní hranice normy) se vyskytly u pacientů, u kterých nejčastěji došlo kčasné recidivě tumoru.

11 W Schmidt, K Stenzel, C Med, MM Gebhard, E Martin, H Schmidt: C1-esterase inhibitor and its effects on endotoxin-induced leukocyte adherence and plasma extravasation in postcapillary venules.surgery 1999, 125: Němečtí autoři měřili hladiny C1-inh u sepse. Velmi vysoké hladiny C1-inh vysvětlují ochrannou rolí C1-inh před excesivní aktivací komplementu a intrinsic větve koagulační kaskády. U pacientů se sepsí a nízkou hladinou C1-inh došlo k výraznému zlepšení stavu po parenterálním podání C1-inh.

12 E Dai, B Togonu-Bickersteth, K Kasinath, L Liu, D Marentette, P Vatsya, B Nadeau, A Lucas : Serp-1, a viral serpin with anti-inflammatory activity alters gene expression profiles in human monocytes. Zpráva Heart and Stroke Foundation of Ontario Kanadští autoři zkoumali in-vitro vliv serpinů na buňky monocyto/makrofágového systému. V aktivovaných monocytech serpiny potencují degradaci proteáz a inhibují produkci prozánětlivých proteinů. V neaktivovaných monocytech znižují expresi adhesivních molekul a chemokinů. Serpiny účinkují proti PMA aktivaci monocytů. In vivo by serpiny mohly vlivem na proteosyntézu a vlivem na snížení exprese prozánětlivých molekul na monocytech působit protizánětlivě.

13 Stanovení C1-inhibitoru Klinická imunologie alergologie - laboratoř ÚKBLD VFN a 1.LF UK Praha rok 2003

14 1264 stanovení - rozdělen lení dle výsledků pod dolní hranicí normy - více než 1SD (potvrzená dg.hae I.typu) - 0,04% pod dolní hranicí normy - méně než 1SD - 8% nad horní hranicí normy, méně než 1SD - 22% nad horní hranicí normy, více než 1SD - 1,5% v referenčním rozmezí - 76,2%

15 Celkový počet vyšetřených osob: dětí 4% 1216 dospělých 96% Koncentrace C1-inh: děti vs dospělí 1% děti 23% 0% dospělí 46% 54% 76% sníženo v normě zvýšeno 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Průměrná koncentrace C1-inh * p=0,0047 děti dospělí Zvýšené koncentrace C1-inh: 296 osob zvýšené konc. C1- inh - 22 dětí 7% zvýšené konc. C1- inh dospělých 93%

16 pacienti s HAE I.typu 5 stanovení,, celkem 3 nemocní pacient C1-inh C3 C4 M.S. 0,089 1,1 N 0,05 P.D. 0,099 0,96 N 0,06 L.H. 0,069 0,82 N 0,08

17 296 vyšetření s hodnotou C1-inh nad horní hranicí normy - roztřídění dle diagnóz pacientů endokrinopatie 1% akutní/chronické selhání ledvin na podkladě syst.on. 8% jiné 10% závažné celkové infekce 4% solidní novotvary 1% hematologické malignity 1% alergické stavy 15% imunodeficience 38% orgánové autoimunity 8% systémové autoimunity 14%

18 18 vyšetření s hodnotou C1-inh nad 1SD nad horní hranicí normy - roztřídění dle diagnóz pacientů endokrinopatie/ poruchy metabolismu u dětí 12% malabsorpce u dětí 18% imunodeficit 6% systémové autoimunity 64%

19 ZÁVĚR Význam C1-inhibitoru 1/ Funkce inhibitoru serinových proteáz Deficience/funkční porucha angioneurotický edém 2/ Protizánětlivý tlivý účinek je zprostředkován amino-terminální neserpinovou doménou zvýšená hladina C1-inh - závažné zánětlivé stavy (autoimunitní, infekční)