Otázky adaptace či populační selekce

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Otázky adaptace či populační selekce"

Božena Dušková
před 4 lety
Počet zobrazení:

1 Otázky adaptace či populační selekce MUDr. Ludmila Vodičková, CSc Státní zdravotní ústav Ústav experimentální medicíny AV ČR, v.v.i,

2 Není jasné, nakolik přispívají dědičné faktory ke vzniku nádoru. Studie na párech dvojčat měla objasnit celkový příspěvek genů ke vzniku a rozvoji nádorů Kombinované údaje od párů dvojčat s nádory (hodnotilo se 28 orgánů) Statistický model, který umožnil odhadnout relativní důležitost dědičných faktorů a faktorů životního prostředí ve vzniku nádorů u 11 vybraných orgánů Závěr: Vrozené faktory přispívají jenom malou mírou k vnímavosti vůči většině typů nádorů. Zásadní roli hraje životní prostředí. Lichtenstein et al, 2000, NEJM

3 Cancer in Sweden, Denmark and Finland: Percentage of variance Genetic Shared environmental Nonshared environmental % Stomach Colorectum Pancreas Lung Breast (female) Cervix uteri Corpus uteri Ovary Prostate Bladder Leukemia Lichtenstein et al, 2000, NEJM

4 Lze proto očekávat, že lidé pracující v chemickém průmyslu jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku rakoviny. Předchozí přednáška: zvýšená koncentrace noxy vyvolává obrannou reakci organizmu indukci jak metabolizujícich enzymů tak pravděpodobně i enzýmů zodpovědných za opravu poškozené DNA. - pro tento fakt svědčí i rozporuplné epidemiologické studie u většiny látek se nedaří jednoznačně dokázat kauzální vztah se vznikem rakoviny Proč tento mechanizmus nefunguje i v obecné populaci? Jaké další mechanizmy ovlivňují/určují vznik rakoviny?

5 Vyšetřili jsme naši populaci lidí exponovaných chemickým karcinogenům na distribuci variantních alel varianta znamená spíš nevýhodu ale může přinést i výhodu. Počet lidí: 1160 (500 neexponovaných, 660 exponovaných) Látky: styrén, 1,3 butadien, formaldehyd a epichlorhydrín Vybrané, klíčové genotypy u hlavních drah: 1. metabolizujícich enzymů 2. enzymů různých drah opravy DNA 3. enzymů regulace buněčného cyklu

6 Distribuce variantních alel u exponovaných a kontrolních osob (vyjádřeno jako OR s CI 95% a chi-kvadrát test) Biotransformační enzymy: 1 Polymorphism Genotype OR CI 95% P χ 2 P CYP1B1 Asn453Ser 39.1 <0.001 AsnAsn AsnSer SerSer <0.001 CYP1B1 Leu432Val 21.8 <0.001 LeuLeu LeuVal ValVal <0.001 CYP2E1 Ile462Val IleIle IleVal ns CYP2E1 T6235C 3 -UTR TT TC ns EPHX1 activity * Low Medium ns High ns * Deduced from combinations of EPHX1 Tyr113His and His139Arg genotypes

7 Distribuce variantních alel u exponovaných a kontrolních osob (vyjádřeno jako OR s CI 95% a chi-kvadrát test) Biotransformační enzymy: 2 Polymorphism Genotype OR CI 95% P χ 2 P GSTM1 deletion Positive Null ns GSTT1 deletion Positive Null ns GSTP1 Ile105Val IleIle IleVal ns ValVal ns NQO1 Pro187Ser ProPro ProSer ns SerSer ns

8 Distribuce variantních alel u exponovaných a kontrolních osob (vyjádřeno jako OR s CI 95% a chi-kvadrát test) Oprava DNA 1: dráha nukleotidní excizní opravy (NER) Polymorphism Genotype OR CI 95% P χ 2 P XPD Lys751Gln LysLys LysGln , GlnGln XPG Asn1104His AsnAsn AsnHis HisHis XPC Lys939Gln LysLys LysGln GlnGln

9 Distribuce variantních alel u exponovaných a kontrolních osob (vyjádřeno jako OR s CI 95% a chi-kvadrát test) Oprava DNA 2: dráha bazově excizní opravy (BER) Polymorphism Genotype OR CI 95% P χ 2 P hogg1 Ser326Cys <0.001 SerSer SerCys CysCys <0.001 APE1 Asn148Glu AsnAsn AsnGlu GluGlu XRCC1 Arg399Gln ArgArg ArgGln GlnGln XRCC1 Arg194Trp ArgArg ArgTrp TrpTrp XRCC1 Arg280His ArgArg ArgHis HisHis nd

10 Distribuce variantních alel u exponovaných a kontrolních osob (vyjádřeno jako OR s CI 95% a chi-kvadrát test) Oprava DNA 3: dráha opravy dvouřetězcových zlomů (DSB repair pathway) Polymorphism Genotype OR CI 95% P χ 2 P XRCC3 Thr241Met ThrThr ThrMet MetMet NBS1 Glu185Gln GluGlu GluGln GlnGln

11 Distribuce variantních alel u exponovaných a kontrolních osob (vyjádřeno jako OR s CI 95% a chi-kvadrát test) Geny v kontrole buněčného cyklu Polymorphism Genotype OR CI 95% P χ 2 P CCND1 G870A GG GA AA TP53 Arg72Pro ArgArg ArgPro ProPro

12 Kombinace polymorfizmů bázově excizní opravy v souvislosti s efektivitou (rychlosti) opravy DNA. (Vodicka et al., Carcinogenesis 2007) XRCC1 Arg399Gln, Arg280His, Arg194Trp and APE1 Asn148Glu 2,5 2 SSB/10 9 dalton 1,5 1 0,5 0 0 (n=29) 1 (n=52) 2(n=71) 3 (n=34) 4 (n=7) 5 (n=2) number of variant alleles in combination

13 Hypothetical factors affecting genotoxicity in case of exposure near to MAC Tentative kinetics of DNA damage vs. Biotransformation/DNA repair capacities Max. % of job quitting Induction of enzymatic/re pair systems Disease Steady-state equilibrium between biomarkers formation/removal Duration of exposure (years), ageing (?)

14 Závěr Existuje selekční tlak, který umožní, že lidé špatně vybavení pro chemickou zátěž v chem.průmyslu obvykle nepracují? V životním prostředí se nelze příliš vyhnout nekuřáci citlivější než kuřáci pasivní kouření dramatičtější efekt

15 Děkuji za pozornost

16 The levels of DNA damage (left) and NER capacity (right) in relation to XP polymorphisms XPA G23A genotypes

Podobné dokumenty

Opravný list k diplomové práci ERRATA

Opravný list k diplomové práci ERRATA Str. 36 (kapitola 3.1.8, první řádek): Chybně: (kavkazská populace) Správně: (česká populace) Str. 45 Chybně: Tab. 11: Složení směsi pro jednu Real Time PCR reakci