Molekulová mechanika. empirické potenciály silová pole. Michal Otyepka, PřF UP Olomouc

Transkript

1 Molekulová mechanka emprcké potencály slová pole Mchal Otyepka, PřF UP Olomouc

2 Proč, když máme QM? běžná malá molekula kvantový chemk jásá středně velká molekula kvantovému chemkov tuhnou rysy a volí umírněné prostředky (často HF/6-31G(d)) běžný proten kvantový chemk je v past

3 Born-Oppenhemerova aproxmace oddělení elektronckého a jaderného pohybu kvantové elektrony vs. klascká jádra E f ( R) aparát klascké fyzky molekulová mechanka

4 Deformace vazebné vzdálenost zajímá nás chování okolo mnma Potencální energe -10 vzdálenost 10 m využjeme Taylorův rozvoj 0.74 r0 vazebná vzdálenost elektroncká energe E () r E( r ) E( r) k o + 1 1! ( r r ) o E ( r ) ( ) ( 0 ) 0 1 E r r r + ( r r ) r 0! r

5 E Vazba jako pružna E F r r r x 0 F kx ( r r ) k E( r) o ( r) k( r r ) 0 síla výchylka z rovnovážné polohy Hookův zákon slová konstanta E r ( r) k tato aproxmace nedovolí dsocac vazeb! r 0 r E ( ) a r ) 1 1 r E D e ( 0 Morseho pot.

6 Různé vazby různé pružny různé kovalentní vazby mají různou vazebnou vzdálenost slovou konstantu molekula H H 35 Cl H 79 Br H 17 I k / N m r 0 / pm

7 Typy vazeb podobné vazby X Y se chovají ve všech molekulách podobně bez ohledu na okolí - parametry jsou přenostelné najít podobné vazby, přřadt jm k a r 0 zavádí se atomové typy

8 Atomové typy - uhlík PARM99 for DNA,RNA,AA, organc molecules, TIP3P wat. C sp C carbonyl group CA sp C pure aromatc (benzene) CB sp aromatc C, 5&6 membered rng juncton CC sp aromatc C, 5 memb. rng HIS CD sp C atom n the mddle of: CCD-CDC CK sp C 5 memb.rng n purnes CM sp C pyrmdnes n pos. 5 & 6 CN sp C aromatc 5&6 memb.rng junct.(trp) CQ sp C n 5 mem.rng of purnes between N CR sp arom as CQ but n HIS CT sp3 alphatc C CV sp arom. 5 memb.rng w/1 N and 1 H (HIS) CW sp arom. 5 memb.rng w/1 N-H and 1 H (HIS) C* sp arom. 5 memb.rng w/1 subst. (TRP) CY ntrle C (Howard et al.jcc,16,43,1995) CZ sp C (Howard et al.jcc,16,43,1995) O O C H H CT N N H H HC CT HC H Ala HC

9 Vazebné typy k r 0 databáze parametrů pole pole balíku AMBER CT-CT CT-HC CT-H CT-H CT-H CT-HP CT-N* CT-N CT-OH CT-OS C*-HC C*-CB C*-CT C*-CW CB-CN

10 Jak získat parametry? z expermentů vazebné geometre RTG a neutronová dfrakce, NMR, rotační spektroskope slové konstanty vbrační spektroskope výpočtem ~ ν 1 πc m eff ftováním energetckých hyperploch vypočtených referenční QM metodou Struktury (free) Proten Data Bank (PDB) IR data (free) NIST - k 1/ m m m m 1 eff m + 1

11 Molekulová mechanka celková energe je funkcí vzájemné pozce jader E ( ) f R E covalent + E noncovalent E covalent E b + E a + E t E noncovalent E c + E vdw adtvní model

12 Deformace úhlů ( θ θ ) E k θ 0 80 kcal/mol.deg k θ θ 0 1.9

13 Deformace torzí E H H H H H H H H H Degrees of Rotaton θ H H H.9 kcal/mol n 3 φ k t.9/*9 (IDIVF1) k t.9/ (IDIVF9) kt E n ( 1+ cos( φ φ ) k, t E, 0 ( 1+ cos( n φ φ ) 0

14 C-C-C-C H-C-C-H Deformace torzí

15 Nepřímé torze např. pro pops vhodné geometre amnoskupn AMBER fáze 180 n CHARMM ( ω ω ) E k ω 0

16 Nekovalentní nterakce model párového potencálu více celá lekce: Slabé nterakce (Petr Jurečka) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) j rep j atr j j j N k j k j j j N u u u u U u u U R R R R R R R R R R R R R R R R R,,,,,...,...,,,,..., < < < <

17 Elektrostatcká nterakce popsuje nterakc multpól-multpól v monopólovém rozvoj atomově centrované parcální náboje Coulombův zákon E 1 4πε 0 q r q j

18 Parcální náboje Mullkenovy nevhodné RESP náboje Restraned ElectroStatc Potental ft dobře ftují elektrostatcký potencál molekuly HF/6-31G* - přecenění dp. momentů, částečná kompenzace elektrostatcké ndukce polarzac lze zavést dodatečně

19 Van der Waalsova nterakce Energe (kj/mol) hloubka mnma repulze popsuje dsperzní a repulzní složku nekovalentní nterakce výhodný je pops Lennard-Jonesovým potencálem -0.1 vdw profl dsperze vzdálenost (10-10 m)

20 Lennard-Jonesův potencál u u () r σ 4ε r 1 σ r ( ) ( ) 6 σ 0, u σ mn ε, σ / f(r 1 ) 6 σ ε r vdw vdw 1 σ r vdw 6 van der Waalsův poloměr Proč je výhodný LJ potencál 1-6? Počítač umí rychle počítat mocnny a r 1 (r 6 ) f(r 6 )

21 Molekulová mechanka E b kr ( r r ) 0 E t k ( ) θ E θ θ a 0 k ( 1+ cos( φ φ ) t n 1 q q Ec 4πε 0 ε r r j j 0 E vdw σ j ε j rj 6 σ j + ε j rj 1

22 Topologe molekuly defnuje, které vazby, úhly, torze etc. se uplatňují v molekule ALA INT 1 CORR OMIT DU BEG DUMM DU M H 7 H 9 DUMM DU M DUMM DU M N N M H H E CA CT M HA H1 E CB CT HB1 HC E O H 1 5 N H 11 H Ala HB HC E HB3 HC E C C M O O E název at. typ konekt. vzdálenost úhel torze parc. náboj

23 Ne vše se počítá vazebné jen kovalentně vázaní sousedé vaz. úhel jen reálné vazebné úhly torze jen reálné torze coulomb 1-, 1-3 se nepočítají; 1-4 se škálují (.0), další všechny vdw 1- a 1-3 se nepočítají; 1-4 se škálují (1.), další všechny snížení počtu nekov. nterakcí zavádí se cutoff 3 1 4

24 Ořezání (cutoff) počet nevazebných nterakcí ~ N(N 1)/ pro atomů (menší systém) ~10 8 párů vdw nterakce velm rychle vyhasíná se vzdáleností (r 6 ) vdw nterakce v.4násobné vzdálenost než odpovídá mnmu je cca 100 menší než v mnmu zavádí se cutoff pro vdw nterakc; páry se vzdáleností nad r max se nepočítají problém: vnesení dskontnuty (může způsobovat problémy tam, kde se pracuje s dervacem E)

25 Cutoff T. Sprk

26 Cutoff pro elektrostatku? elektrostatcká nterakce dvou monopólů vyhasíná pomalu (r 1 ) na vzdálenost 10r ční 10% vzhledem k nterakc na vzdálenost r lze řešt trkem př použtí perodckých okrajových podmínek (PBC) Ewaldovou sumací

27 Další zjednodušení pops celých skupn (unted atom) např. skupna CH 3 se bude popsovat jako jeden pseudoatom

28 Běžná slová pole organcké molekuly MM, MM3, CVFF... bomakromolekuly AMBER parm94, 98, 03 CHARMM OPLS+

29 Molekulová dynamka klascká molekulová dynamka

30 Molekulová dynamka časový vývoj systému

31 Molekulová dynamka m t m m r r a F & & r r E r F ( ) ( ) m t t t t t t t ) ( 1 ) ( ) ( ) ( F v r r Δ + Δ + + Δ potencál MM ntegrace Newtonových rovnc aktualzované souřadnce v čase Δt (1- fs) velocty Verlet nová stará stará stará

32 Aktualzace rychlostí ( ) m t t t t t ) ( 1 ) ( F v v Δ + Δ + ( ) m t t t t t t t ) ( 1 ) ( + Δ Δ + Δ + + Δ F v v rychlost se aktualzují ve dvou krocích Δt/ T Nk m B N v teplota a prmtvní realzace termostatu N B m Nk T v

33 Trajektore stav 0 stav 1 r 0 r 1 stav stav 3 F m a termostat (T) snímky MD trajektore (r,j, v,j ) díky Evo

34 Jak začít? ( ) B m T k N p 0,, exp 1 ) ( v v v v v σ σ σ π σ generace náhodných rychlostí pro danou teplotu v systému musí být malé gradenty, jnak může dojít k exploz systému před MD smulací je třeba systém mnmalzovat výhodné je také postupné zvyšování teploty

35 Směrem k realtě neutralta vyžadována elektroneutralta systému (náboj solutu se kompenzuje přdáním protontů) solvent solut je obklopen solventem (nejčastěj vodou) explctní vs. mplctní model více přednáška (Dan Svozl) perodcké okrajové podmínky

36 Perodcké okrajové podmínky v

37 Perodcké okrajové podmínky

38 Mašnére výpočtu struktura solutu PDB databáze, etc. příprava solutu protonace, dostavba chybějících částí, parametrzace nestandardních rezduí etc. solvatace a přdání protontů pozn. ke krystalovým vodám protenů smulační protokol výpočet (AMBER, GROMACS, CHARMM...) analýza vzualzace VMD, gopenmol, MolVew...

39 Solut - proten

40 Solut + protonty

41 Solut + protonty + voda (box) atomů

42 Perodcké okrajové podmínky

43 Smulační protokol mnmalzace přdaných vodíků solutu mnmalzace protontů a vod krátká NpT smulace protontů a vod, dokud g1 g/cm 3 mnmalzace solutu termalzace, NpT smulace s pomalu rostoucí teplotou např. k 98.15K (300K) vlastní produkční fáze (NpT)

44 Analýza MD trajektorí redukce nformační exploze snaha získat snadno uchoptelné a obsažné nformace RMSD, Rg, strukturní parametry, RDF dfúzní koefcenty essencální dynamka (PCA) termodynamcké velčny sam. přednáška (Tomáš Kubař)

45 Analýzy ukázka RMSD NESTABILNÍ kvadruplex bez ontů (modře), natvní kvadruplex (červeně) díky Naďo

46 Esencální dynamka hledání bologcky relevantních pohybů vzájemně korelovaná pohyby

47 Quo vads, MD? T. Sprk

48 Quo vads? výš větší a komplexnější systémy (membránové pumpy, komplexy proten/dna) dál delší časové škály, pozorovat bologcky relevantní událost (foldng, recognton...) a lépe zkoumat fázový prostor (lepší odhady entropckých velčn) rychlej vyšší výkon PC