( R) Proč, když máme QM? Born-Oppenheimerova aproximace. Molekulová mechanika. empirické potenciály silová pole

Transkript

1 Molekulová mechanka emprcké potencály slová pole Mchal Otyepka, PřF UP Olomouc Proč, když máme QM? běžná malá molekula kvantový chemk jásá středně velká molekula kvantovému chemkov tuhnou rysy a volí umírněné prostředky (často F/6-31G(d)) běžný proten kvantový chemk je v past Born-Oppenhemerova aproxmace oddělení elektronckého a jaderného pohybu kvantové elektrony vs. klascká jádra E = f ( R) aparát klascké fyzky molekulová mechanka 1

2 E Potencální energe Deformace vazebné vzdálenost zajímá nás chování okolo mnma -1 vzdálenost 1 m 1.. využjeme Taylorův rozvoj.74 = r vazebná vzdálenost elektroncká energe E () r = E( ro ) k E( r) = 1 E + 1! r ( r r ) o ( r ) ( ) ( ) 1 E r ( ) r r + r r! r +... Vazba jako pružna k E r) = ( r r ) ( o () r = k( r r ) E F = r síla r r = x výchylka z rovnovážné polohy F = kx ookův zákon slová konstanta E( r) = k r tato aproxmace nedovolí dsocac vazeb! r r a( r ) ( ) 1 1 r E = E D e Morseho pot. Různé vazby různé pružny různé kovalentní vazby mají různou vazebnou vzdálenost slovou konstantu molekula 35 Cl 79 Br 17 I k / N m r / pm

3 Typy vazeb podobné vazby X Y se chovají ve všech molekulách podobně bez ohledu na okolí - parametry jsou přenostelné najít podobné vazby, přřadt jm k a r zavádí se atomové typy Atomové typy - uhlík PARM99 for DNA,RNA,AA, organc molecules, TIP3P wat. C sp C carbonyl group CA sp C pure aromatc (benzene) CB sp aromatc C, 5&6 membered rng juncton CC sp aromatc C, 5 memb. rng IS CD sp C atom n the mddle of: C=CD-CD=C CK sp C 5 memb.rng n purnes O CM sp C pyrmdnes n pos. 5 & 6 O CN sp C aromatc 5&6 memb.rng junct.(trp) CQ sp C n 5 mem.rng of purnes between N CR sp arom as CQ but n IS CT sp3 alphatc C CV sp arom. 5 memb.rng w/1 N and 1 (IS) CW sp arom. 5 memb.rng w/1 N- and 1 (IS) C* sp arom. 5 memb.rng w/1 subst. (TRP) CY ntrle C (oward et al.jcc,16,43,1995) CZ sp C (oward et al.jcc,16,43,1995) C CT N N C CT C Ala C Vazebné typy databáze parametrů pole CT-CT CT-C k r CT CT pole balíku AMBER CT CT-P CT-N* CT-N CT-O CT-OS C*-C C*-CB C*-CT C*-CW CB-CN

4 z expermentů Jak získat parametry? vazebné geometre RTG a neutronová dfrakce, NMR, rotační spektroskope slové konstanty 1/ 1 ~ vbrační spektroskope k ν = πc m eff výpočtem ftováním energetckých hyperploch vypočtených referenční QM metodou Struktury (free) Proten Data Bank (PDB) IR data (free) NIST - m m = m m 1 eff m + 1 Molekulová mechanka celková energe je funkcí vzájemné pozce jader E E covalent ( ) E = f R noncovalent = E = E b = E adtvní model covalent + E c a + E + E + E vdw t noncovalent ( θ θ ) E = k θ = 8 kcal/mol.deg k θ θ = 1.9 Deformace úhlů 4

5 Deformace torzí E Degrees of Rotaton θ.9 kcal/mol n = 3 φ = 18. k t =.9/*9 (IDIVF=1) k t =.9/ (IDIVF=9) ( 1+ cos( φ φ ) kt E = n ( 1+ cos( n φ φ ) k, t E =, Konformační chování konformační chování bomakromolekul je do značné míry dáno pamaterzací torzní úhlů (a nevazebným termy) parametrzace podle expermentálních dat (NMR, dstrbuce z databází) knowledge based CARMM QM profly QM v gas phase není zcela vhodná, QM v solventu (ε r = 8) je lepší alternatva CMAP D dhedral energy correcton map, CARMM Deformace torzí C-C-C-C -C-C- 5

6 Nepřímé torze např. pro pops vhodné geometre amnoskupn AMBER fáze 18 n = CARMM ( ω ω ) E = k ω Nekovalentní nterakce u ( R1,..., R N ) = u( R, R j ) + u( R, R j, R k ) < j < j< k ( R1,..., R N ) = u( R, R j ) < j ( R, R ) = u ( R, R ) + u ( R, R ) U U j atr j rep model párového potencálu j +... Elektrostatcká nterakce popsuje nterakc multpól-multpól v monopólovém rozvoj atomově centrované parcální náboje Coulombův zákon 1 E = 4πε q q r j 6

7 Elektrostatka Parcální náboje Mullkenovy nevhodné RESP náboje Restraned ElectroStatc Potental ft dobře ftují elektrostatcký potencál molekuly F/6-31G* - přecenění dp. momentů, částečná kompenzace elektrostatcké ndukce (parm99) B3LYP/cc-pVTZ/PCM(ε r =4) (ff3) polarzac lze zavést dodatečně RESP 7

8 Energe (kj/mol) RESP Van der Waalsova nterakce hloubka mnma vdw profl repulze dsperze popsuje dsperzní a repulzní složku nekovalentní nterakce výhodný je pops Lennard-Jonesovým potencálem vzdálenost (1-1 m) Lennard-Jonesův potencál..1 u u () r σ 4ε = r 1 6 σ σ ε = r r vdw 6 ( σ ) =, u( σ ) = mn = ε, σ / f(r 1 ) vdw 1 σ r vdw 6 van der Waalsův poloměr Proč je výhodný LJ potencál 1-6? Počítač umí rychle počítat mocnny a r 1 = (r 6 ) f(r 6 )

9 Molekulová mechanka E kr Eb = ( r r ) = k θ E ( θ θ ) a kt ( 1+ cos( φ φ ) Et = n 1 q q j Ec = 4πε ε r vdw σ j σ j = ε + j ε j rj rj 6 r j 1 Kompenzace chyb parm99 Mnmum vdw komplex Závslost rozdílu jednotlvých příspěvků nterakční energe, počítaných na úrovn MM s příspěvky, počítaných na úrovn SAPT, na vzdálenost. Eelst elektrostatcká energe, Edsp dsperzní energe, Eexch repulzní energe, Etot celková energe. Pro komplex ma+...mo a ff99. Topologe molekuly defnuje, které vazby, úhly, torze etc. se uplatňují v molekule ALA INT 1 CORR OMIT DU BEG. 1 DUMM DU M DUMM DU M DUMM DU M N N M E CA CT M A 1 E CB CT B1 C E O 1 5 N Ala 1 1 B C E B3 C E C C M O O E název at. typ konekt. vzdálenost úhel torze parc. náboj 9

10 Ne vše se počítá vazebné jen kovalentně vázaní sousedé vaz. úhel jen reálné vazebné úhly torze jen reálné torze coulomb 1-, 1-3 se nepočítají; 1-4 se škálují (.), další všechny vdw 1- a 1-3 se nepočítají; 1-4 se škálují (1.), další všechny snížení počtu nekov. nterakcí zavádí se cutoff Ořezání (cutoff) počet nevazebných nterakcí ~ N(N 1)/ pro 1. atomů (menší systém) ~1 8 párů vdw nterakce velm rychle vyhasíná se vzdáleností (r 6 ) vdw nterakce v.4násobné vzdálenost než odpovídá mnmu je cca 1 menší než v mnmu zavádí se cutoff pro vdw nterakc; páry se vzdáleností nad r max se nepočítají problém: vnesení dskontnuty (může způsobovat problémy tam, kde se pracuje s dervacem E) swtch Cutoff T. Sprk 1

11 Cutoff pro elektrostatku? elektrostatcká nterakce dvou monopólů vyhasíná pomalu (r 1 ) na vzdálenost 1r ční 1% vzhledem k nterakc na vzdálenost r př použtí perodckých okrajových podmínek (PBC) lze řešt Ewaldovou sumací PME partcle mesh Ewald Interakce dvou částc se sumuje v krátkých vzdálenostech přímo a v dlouhých vzdálenostech v Fourerově prostoru a využívá Fast Fourer Transform E E E tot sr tr = = = ( k) φ( r rj ), j φ ( r r ) = E sr j, j ~ Φ ( k) ~ lr ρ( k) k sr + E Φ ~ lr Fourerův obraz potencálu ~ ρ ustota náboje lr Další zjednodušení pops celých skupn (unted atom) např. skupna C 3 se bude popsovat jako jeden pseudoatom Coarse graned modely (CG) Studum velkých systémů rubá aproxmace Aplkace: membrány, protenové komplexy CGFF - MARTINI Coarse Graned MARTINI The forcefeld has been parametrzed n a systematc way, based on the reproducton of parttonng free energes between polar and apolar phases of a large number of chemcal compounds. The model s based on a four-to-one mappng,.e. on average four heavy atoms are represented by a sngle nteracton center. In order to keep the model smple, only four man types of nteracton stes are defned: polar (P), non-polar (N), apolar (C), and charged (Q). Each partcle type has a number of subtypes, whch allow for an accurate representaton of the chemcal nature of the underlyng atomstc structure. Currently topologes are avalable for many lpds and surfactant molecules, ncludng cholesterol, and for all amno acds. Scrpts are furthermore avalable to buld topologes for arbtrary peptdes and protens. 11

12 CG - MARTINI CG - MARTINI Běžná slová pole organcké molekuly MM, MM3, CVFF... bomakromolekuly AMBER parm94, 98, ff3 CARMM OPLS+ 1

13 AMBER Molekulová dynamka klascká molekulová dynamka Molekulová dynamka časový vývoj systému 13

14 vbrace vazeb Časové škály protenových pohybů průchod ontu kanálem Pornu elastcké pohyby protenů skládání α-šroubovce skládáníβ-harpnu skládání protenu (fs) (ps) (ns) (μs) (ms) (s) MD Čas Molekulová dynamka F r = m a = m t = m & r F E r = r r ntegrace Newtonových rovnc potencál MM r ( t + Δt) = r ( t) + ( Δt) v ( t) + ( Δt) nová stará stará 1 F ( t) stará m aktualzované souřadnce v čase Δt (1- fs) velocty Verlet Aktualzace rychlostí Δt 1 v t + = v ( t) + ( Δt) F ( t) m rychlost se aktualzují ve dvou krocích Δt/ Δt 1 v ( t + Δt) = v t + + N = 1 1 m v 3 NkBT ( Δt) F ( t + Δt) m teplota a prmtvní realzace termostatu 1 T = 3Nk N B = 1 m v 14

15 Trajektore stav stav 1 r r 1 stav stav 3 F = m a termostat (T) snímky = MD trajektore (r,j, v,j ) díky Evo Jak začít? generace náhodných rychlostí pro danou teplotu 1 p v ( v ) = exp, N σ π σ kbt σ = v v = v = m (, σ ) v systému musí být malé gradenty, jnak může dojít k exploz systému před MD smulací je třeba systém mnmalzovat výhodné je také postupné zvyšování teploty Směrem k realtě neutralta vyžadována elektroneutralta systému (náboj solutu se kompenzuje přdáním protontů) solvent solut je obklopen solventem (nejčastěj vodou) explctní vs. mplctní model perodcké okrajové podmínky 15

16 Perodcké okrajové podmínky v Perodcké okrajové podmínky Mašnére výpočtu struktura solutu PDB databáze, etc. příprava solutu protonace, dostavba chybějících částí, parametrzace nestandardních rezduí etc. solvatace a přdání protontů pozn. ke krystalovým vodám protenů smulační protokol výpočet (AMBER, GROMACS, CARMM...) analýza vzualzace VMD, gopenmol, MolVew... 16

17 Solut - proten Solut + protonty Solut + protonty + voda (box) atomů 17

18 Perodcké okrajové podmínky Water molecule V-shaped tetrahedrally arranged sp 3 -hybrdzed electron pars Implct water models Solvent s treated as a polarzable contnuum wth a delectrc constant [ε] nstead of explct solvent molecules. Sgnfcantly cheaper than explct solvent models Cannot model specfc nteractons such as hydrogen bonds 18

19 Mxed water models The frst solvaton sphere s explctly descrbed by a number of solvent molecules. The remanng solvent molecules are descrbed by an unform contnuum medum wth a delectrc constant. ε Explct models rgd models (fxed atom postons) flexble models (nclude bond strechng & angle bendng) polarzable models (nclude explct polarzaton term) planar sterc 3-SITE planar & rgd three nteracton stes each atom gets assgned a pont charge TIP3P (Jorgensen,1983) SPC/E (Berendsen,1987) POL3 (Caldwell & Kollman, 1995) 19

20 4-SITE planar & rgd the negatv charge near the oxygen along the bsector of the O angle TIP4P (Jorgensen,1983) 5-SITE the negatve charge representng the lone pars of the oxygen atom tetrahedral & rgd TIP5P (Jorgensen & Mahoney, ) Analýza co je RDF? Bunches of red oxygens and whte hydrogens show the probablty that a water molecule at certan dstance r from the fxed (blue and yellow) molecule wll have gven relatve poston and orentaton. The anmaton s thus an attempt to vsualze the full par correlaton functon. Ths functon s sx-dmensonal: one dstance r and fve angular varables. We have measured ths functon durng a 3 ps smulaton of 5 TIP4P water molecules at T=5 o C and ambent densty. The hstograms were taken by 15 o n each angular varable (wth the excepton of regons close to the poles). The r-coordnate s dentfed wth tme,.e., each frame corresponds to a selected dstance (shown n red n the graph of the O-O par correlaton functon). For ths dstance, one molecule from the par s fxed, and around t 8 postons of water molecules wth hghest probablty are drawn wth dameters proportonal to the probablty. See also the water page. Kolafa

21 Radal dstrbuton functon Radální Dstrbuční Funkce v systému solut-solvent první solvatační sféra strukturní faktor je spojen s Fourerovou transformací RDF Radal dstrbuton functon 1atm 3,5 3,5 1,9 1,7 1,5 1,3 1,1,9 TIP3P TIP4P TIP5P SPC/E POL3 1,5,7,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 1,

22 Dpole moment Explct water models Delectrc constant Self dffuson [1-5 cm /s] Densty maxmum [ C] Meltng temperatures [ C] SPC/E TIP3P TIP4P TIP5P Expt TIP3P byl parametrzován pro cutoff, př použtí PME se zvyšuje D, reparametrzac navrhl Brooks (J. Chem. Phys. 11 (), 196, 4 Cost of computaton TIP3P 1% SPC/E ~11% TIP4P ~14% TIP5P ~4% POL3 ~13% Smulační protokol mnmalzace přdaných vodíků solutu mnmalzace protontů a vod krátká NpT smulace protontů a vod, dokud g=1 g/cm 3 mnmalzace solutu termalzace, NpT smulace s pomalu rostoucí teplotou např. k 98.15K (3K) vlastní produkční fáze (NpT)

23 Analýza MD trajektorí redukce nformační exploze snaha získat snadno uchoptelné a obsažné nformace RMSD, Rg, strukturní parametry, RDF dfúzní koefcenty essencální dynamka (PCA) termodynamcké velčny sam. přednáška (Tomáš Kubař) Analýzy ukázka RMSD NESTABILNÍ kvadruplex bez ontů (modře), natvní kvadruplex (červeně) díky Naďo Analýzy ukázka B-faktory B = 8/3 π u 3

24 Esencální dynamka hledání bologcky relevantních pohybů vzájemně korelovaná pohyby Quo vads, MD? T. Sprk Quo vads? výš větší a komplexnější systémy (membránové pumpy, komplexy proten/dna) dál delší časové škály, pozorovat bologcky relevantní událost (foldng, recognton...) a lépe zkoumat fázový prostor (lepší odhady entropckých velčn) rychlej vyšší výkon PC 4

25 Lteratura MacKerell, Jr. A. Emprcal Force Felds... J. Comput. Chem. 5: , 4 5