Depresivní porucha u nemocí bazálních ganglií

Transkript

1 Doc. MUDr. Jan Roth, CSc., MUDr. Martin Anders, Ph.D.*, prof. MUDr. EvÏen RÛÏiãka, DrSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha; Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Roth J, Anders M, RÛÏiãka E.. Remedia 2003:13: Pojmu extrapyramidová onemocnûní se pouïívá pro poruchy vznikající na podkladû funkãního ãi strukturálního postiïení bazálních ganglií (BG) a jejich spojû. Projevují se skupinou syndromû a nemocí omezujících volní a automatické pohyby, abnormálním drïením ãástí tûla a mimovolními pohyby. Podrobnûji jsou charakterizovány dvû základní nemoci bazálních ganglií: Parkinsonova a Huntingtonova nemoc. U obou onemocnûní se v dûsledku rûzn ch mechanismû ãasto objevují psychické poruchy, pfiedev ím deprese a afektivní poruchy. Text se zamûfiuje na souãasné farmakoterapeutické moïnosti. Klíãová slova: extrapyramidová onemocnûní poruchy bazálních ganglií Parkinsonova nemoc Huntingtonova nemoc farmakoterapie. Summary Roth J, Anders M, RÛÏiãka E. Depressive disorders in diseases of the basal ganglia. Remedia 2003; 13: The name extrapyramidal diseases is used for disorders caused by functional or structural damage of the basal ganglia and their synapses. These disorders manifest by a group of syndromes and maladies which limit the automatic and volitional motility, by an abnormal posture of the body parts and by contravolitional movements. Two basic diseases of the basal ganglia are characterized in greater detail Parkinson s disease and Huntington s disease. In both these diseases mental disorders are frequently observed, such as depressions and affective disorders, caused by various mechanism. The paper describes the current pharmacotherapeutical opportunities. Key words: extrapyramidal diseases basal ganglia disorders Parkinson s disease Huntington s disease pharmacotherapy. Obecn úvod do problematiky bazálních ganglií Pojmu extrapyramidová onemocnûní se pouïívá pro skupinu syndromû a nemocí, které se projevují omezením volní a automatické hybnosti, abnormálním drïením ãástí tûla a mimovolními pohyby. Tyto poruchy vznikají na podkladû funkãního ãi strukturálního postiïení bazálních ganglií (BG) a jejich spojû. Systém BG je sloïen z podkorov ch jader napojen ch pfiedev ím do oblastí frontální kûry a do descendentních a ascendentních mí ních drah. Mezi BG patfií nucleus caudatus a nucleus lentiformis, jenï se skládá z putamen a globus pallidus (toto je dále rozdûleno na zevní a vnitfiní ãást). Nucleus caudatus a putamen spolu tvofií corpus striatum (tzv. striatum). Dále se k systému BG fiadí i nucleus accumbens, nucleus basalis Meynerti, nucleus subthalamicus a substantia nigra v mezencefalu. S BG úzce anatomicky a funkãnû souvisejí thalamus, jádra amygdalárního komplexu, nucleus ruber a pedunkulopontinní jádro. Pfienos informací mezi BG a jin mi mozkov mi oblastmi je zprostfiedkován mnoha neurotransmitery a neuromodulátory. Funkce bazálních ganglií a jejich neuroanatomick podklad Hlavní funkce BG jsou uvedeny v tab. 1. Pro postiïení BG jsou nejcharakteristiãtûj í poruchy hybnosti t kající se vrozen ch, automatick ch i nauãen ch pohybov ch vzorcû a stereotypû. BG v ak hrají v znamnou roli v motivaãních, afektivních a kognitivních funkcích, v modulování projevû komplexního chování. Z hlediska funkãní neuroanatomie je komplex BG navzájem propojen mnoha spoji, drahami a okruhy do jednotliv ch funkãních komponent, pracujících paralelnû. Tento systém je úzce napojen na mnoïství odli n ch struktur mimo BG. Hlavní vstupní branou" do BG je striatum ãlenící se na 3 ãásti zapojené do odli n ch oblastí CNS a plnící rozdílné hlavní funkce. Tzv. dorzální striatum (pfiedev ím hlavní ãást putamen a dorzolaterální ãást caudata) je spojeno s tzv. senzoricko-motorick m kortexem a hraje dominantní roli v somatomotorick ch funkcích. Mediální ãást striata (hlavní ãást caudata a ventrolaterální oblast putamen) dostává informace z prefrontálního, parietálního a temporálního laloku (tzv. asociaãní kortex). Tyto struktury hrají v znamnou roli v projevech komplexního chování a v kognitivních funkcích. Tab. 1 FUNKCE BAZÁLNÍCH GANGLIÍ regulace svalového tonu koordinace pohybû udrïování vzpfiímeného stoje afektivní, motivaãní a kognitivní funkce, psychické integrace Pro motivaãní a afektivní aspekty chování je nejdûleïitûj í ventrální striatum (nejventrálnûj í ãást caudata, nucleus accumbens, tuberculum olfactorium), které je spojeno pfiedev ím s amygdalárním komplexem a dal ími ãástmi tzv. limbického kortexu vãetnû hippocampu. Pfies mediální a ventrální striatum jsou zapojeny 3 okruhy BG úãastnící se mnoha mentálních" procesû. Naz vají se podle sv ch v chozích kortikálních okrskû (obr. 1): dorzolaterální, laterální orbitofrontální okruh a pfiední cingulátov neboli mediofrontální okruh. Tyto okruhy se dafií definovat nejen anatomicky, ale téï funkãnû podle znaãnû specifick ch obrazû psychick ch poruch na podkladû jejich postiïení. Dorzolaterální syndrom se vyznaãuje postiïením exekutivních kognitivních funkcí, tj. poruchami cílené ãinnosti a fie ení problému, pamûti a uãení. Orbitofrontální syndrom odpovídá klasickému popisu prefrontálního syndromu s dezinhibovan m chováním a emoãní labilitou. Pfiední cingulátov (mediofrontální) syndrom je charakterizován pfiedev ím v raznou apatií aï akinetick m mutismem. Dal í modifikující vlivy na psychopatologii vznikající z dysregulace BG a jejich kortikálních projekcí (napfi. mezolimbick, mezokortikální systém) má napfi. transmiterová dysbalance z ascendentních kmenov ch spojû (napfi. serotoninu z nuclei raphe, noradrenalinu z locus coeruleus, dopaminu ze substantia 402

2 Zapojení mentálních" okruhû BG a) b) c) dorzolaterální prefrontální kortex laterální orbitální kortex přední cingulátový kortex caudatum (dorzolaterální) ventroanteriorní kortex (caudatum ventromediální) nucleus accumbens thalamus ventroanteriorní a mediodorzální thalamus (ventroanteriorní a mediodorzální) thalamus mediodorzální globus pallidus (laterální, dorzomediální) globus pallidus (mediální, dorzomediální) globus pallidus (rostrolaterální) Obr. 1 Frontosubkortikální okruhy (zjednodušené schéma podle [5] Cummings, 1993): a) dorzolaterální okruh, b) orbitofrontální okruh, c) přední cingulátový okruh. Tyto okruhy se daří definovat nejen anatomicky, ale též funkčně podle značně specifických obrazů psychických poruch na podkladě jejich postižení. nigra). Ta v rozdílné mífie vzniká u mnoha pfiedev ím neurodegenerativních onemocnûní. Z logiky systému BG vypl vá, Ïe podobné pfiíznakové soubory, jaké byly popsány u lézí specifick ch oblastí frontální kûry, mohou vznikat i pfii postiïení odpovídajících okrskû BG. U extrapyramidov ch onemocnûní se skuteãnû popisují mentální poruchy, jejichï obrazy odpovídají v e popsan m frontálním syndromûm a souhlasí s pfiedpokládan m zapojením postiïen ch struktur. NejrÛznûj í fokální ãi difuzní posti- Ïení BG a jejich spojû zpravidla zasahují do funkce nûkolika okruhû a vedou ke vzniku motorické a psychické symptomatiky, jejíï ráz je dán pfiedev ím lokalizací a rozsahem léze, a nemusí b t zcela specifick pro danou chorobnou pfiíãinu. Komplexní obraz postiïení se dále modifikuje farmakologick mi zásahy, jejichï pûsobení na hybnost Tab. 2 âlenùní EXTRAPYRAMIDOV CH SYNDROMÒ hypokinetick (parkinsonsk ) syndrom hypokineze, akineze, bradykineze tfies s maximem v klidu rigidita posturální poruchy dyskinetick syndrom tfies chorea dystonie myoklonus tiky a psychiku mûïe mít protichûdné v sledky. âlenûní extrapyramidov ch poruch âlenûní extrapyramidov ch poruch uvádí tab. 2. Z fenomenologického klinického hlediska lze extrapyramidové poruchy dûlit na hypokinetické, kde je omezena pfiedev ím volní hybnost (a dále jsou pfiítomny pfiíznaky uvedené v e v tabulce), a dyskinetické poruchy, manifestující se jednotliv mi druhy mimovolních pohybû (opût viz v e). V následujícím textu budou podrobnûji charakterizovány dvû základní nemoci BG: Parkinsonova a Huntingtonova nemoc. Parkinsonova nemoc a depresivní porucha Parkinsonova nemoc (PN) je pomalu a plynule progresivní onemocnûní vznikající na podkladû rozvíjejících se chorobn ch zmûn v bazálních gangliích. PN je jedno z nejãastûj ích neurologick ch onemocnûní stfiedního a vy ího vûku v celé populaci se vyskytuje asi 1 pfiípad na obyvatel, av ak ve vûkové skupinû nad 65 let vûku aï 1 na 100 obyvatel. Etiopatogeneze Parkinsonovy nemoci Hlavním patofyziologick m podkladem vzniku a rozvoje PN je odumírání bunûk v pars compacta substantiae nigrae (SN) s následn m sníïením tvorby dopaminu (DA). Nedostatek DA na synapsích nigrostriatálního okruhu zapfiíãiní dysregulaci striata a dal ích struktur. Tato dysregulace je zodpovûdná za vût inu symptomû PN. Klinické projevy se dostaví aï tehdy, kdy mnoïství DA poklesne pod 20 % pûvodní úrovnû. Dopamin v ak není obsaïen v centrálním nervstvu v luãnû jen v bazálních gangliích. Je pfiítomen ve vût ím mnoïství i v oblasti hypotalamohypofyzární, retinální, mezolimbické a mezokortikální. Není je tû zcela jasné, zda a jak v znamnou roli pfii manifestaci klinické symptomatiky PN mohou hrát právû tyto extrastriatální dopaminové systémy. U PN v ak dochází i k rozvoji jin ch transmiterov ch zmûn: napfi. k dysbalanci hladin serotoninu v nuclei raphe, noradrenalinu v locus coeruleus, GABA v substantia nigra a acetylcholinu v kortexu. Nejsou to v ak zmûny zcela konstantní a tûïké, minimálnû ne v ãasn ch stadiích PN. Do jaké míry jsou tyto non-da dysbalance zodpovûdné za vznik a rozvoj nûkter ch symptomû PN, není doposud zcela jasné. Co pûsobí odumírání dopaminergních bunûk a sníïení tvorby DA, není doposud známo. ZvaÏuje se pfiedev ím spoluúãast genetick ch faktorû, pfiedãasné nastartování apoptotick ch dûjû, nadmûrná tvorba endotoxinû (napfi. voln ch radikálû kyslíku) ãi nedostateãná detoxikace exotoxinû (napfi. látek podobn ch selektivnímu toxinu dopaminergních bunûk MPTP). Symptomy Parkinsonovy nemoci Symptomy Parkinsonovy nemoci uvádí tab. 3. PN se obvykle manifestuje v páté 403

3 Tab. 3 SYMPTOMY PARKINSONOVY NEMOCI hlavní motorické pfiíznaky tremor rigidita bradykineze, hypokineze, akineze posturální instabilita a poruchy chûze vedlej í motorické pfiíznaky ztráta sdruïen ch a simultánních pohybû hypomimie dysartrie a hypofonie, aprozodie mikrografie dyskineze nenavozené léãbou akatizie ãi restless legs" syndrom periodické pohyby ve spánku abnormní chování ve spánku porucha pohybû oãí a víãek non-motorické symptomy Parkinsonovy nemoci mentální dysfunkce vegetativní dysfunkce senzorická dysfunkce senzitivní dysfunkce motorické a non-motorické symptomy Parkinsonovy nemoci navozené progresí onemocnûní a léãbou fluktuace dyskineze mentální dysfunkce aï esté dekádû. Asi 10 % z celkového poãtu pacientû zaãíná mít první obtíïe jiï pfied ãtyfiicát m rokem Ïivota. První klinické obtíïe pacientû jsou obvykle nespecifické: bolesti ramen a zad, pocity tíïe konãetin, pocit ztráty v konnosti, poruchy spánku, obstipace, tichost a monotónnost hlasu, nespecifická porucha písma ãi mikrografie, deprese, niï í potence atd. Teprve pozdûji se objevují hlavní pfiíznaky nemoci. Podrobnûj í údaje o symptomatice, prûbûhu a terapii PN lze nalézt napfi. v monografii RÛÏiãky, Rotha a KaÀovského Extrapyramidová onemocnûní I [10]. Diagnostika Parkinsonovy nemoci Diagnostick postup u PN na prvním místû vyïaduje rozpoznání jednotliv ch kardinálních" motorick ch pfiíznakû onemocnûní, pfiípadnû dal ích ménû specifick ch motorick ch a non-motorick ch projevû. Tyto pfiíznaky se skládají do obrazu parkinsonského syndromu (PS), kter v ak kromû PN mûïe b t zpûsoben i fiadou dal ích pfiíãin. Proto je nutno pátrat po známkách zpochyb- Àujících diagnózu PN (pfiíznaky neuvedené v tabulce symptomy PN) a svûdãících pro jiné pfiíãiny a hledat jiné onemocnûní, které by v daném pfiípadû mohlo b t podkladem obrazu PS. Potvrzení diagnózy PN naopak mohou usnadnit nûkteré typické rysy jednotliv ch pfiíznakû, charakteristick prûbûh onemocnûní a dobrá reakce na dopaminergní léãbu. Klinick prûbûh Parkinsonovy nemoci První pfiíznaky PN b vají ãasto nespecifické, aï po objevení se pfiíznakû charakteristick ch pro PN (viz v e) je jiï obvykle stanovena správná diagnóza a zahájena adekvátní léãba. Po rûznû dlouhé dobû po 5 aï 8 letech léãby se u vût iny pacientû zhor í odpovûì na léãbu a zaãnou se objevovat pozdní komplikace onemocnûní, které odráïejí jak progresi základního chorobného procesu, tak vliv dlouhodobého podávání pfiedev ím levodopy. Tyto komplikace jsou hlavním limitem dlouhodobé pfiíznivé prognózy nemocn ch s PN. Zabránit vzniku pozdních komplikací ãi alespoà oddálit jejich nástup je v souãasnosti hlavním klinick m problémem strategie léãby PN. Terapie tûchto komplikací b vá obtíïná a je nutno kombinovat léky více skupin a pouïívat i nefarmakologické postupy. Pokroãilá stadia PN b vají komplikována u ãásti pacientû rozvojem poruchy intelektu a tûïk mi poruchami hybnosti, které mohou tûïce limitovat jak koliv hybn projev pacienta. Ovlivnûní tûchto projevû je jedním z nejobtíïnûj ích a nûkdy témûfi nefie iteln ch úkolû léãby PN. Terapie Parkinsonovy nemoci Terapeutické postupy u PN zahrnují pfiedev ím medikamentózní léãbu, rehabilitaãní programy a podporu v emoïn ch hybn ch aktivit pacientû s PN a v urãitém procentu pacientû s PN neurochirurgick zásah. Hlavní skupiny léãiv pouïívan ch v léãbû PN uvádí tab. 4. Psychické poruchy u Parkinsonovy nemoci Psychické poruchy u Parkinsonovy nemoci uvádí tab. 5. Vznik psychick ch poruch u PN mûïe mít vícero podkladû: Na základû deficitu dopaminu dochází k dysregulaci striata zapojeného mimo jiné i do 3 okruhû BG regulujících rûzné mentální funkce (viz v e). Funkãní zmûny se objevují také v mezolimbickém a mezokortikálním systému, které jsou pfiímo napojeny na dopaminergní dráhy z mezencefala (pfiedev ím z oblasti retrorubrální a z ventrální tegmentové arey). Tab. 4 LÉâIVA POUÎÍVANÁ VE FARMAKOTERAPII PARKINSONOVY NEMOCI levodopa (L-DOPA) agonisté dopaminu bromocriptin, dihydroergocriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol inhibitory MAO-B selegilin léãiva s anticholinergním úãinkem biperiden, procyclidin, benzatropin mesilat amantadin inhibitory COMT entacapon Pfiedev ím v pokroãilej ích stadiích PN dochází k poru e tvorby i jin ch transmiterû, která mûïe b t zodpovûdná za rozvoj kognitivních (napfi. deficit acetylcholinu v mozkové kûfie, v ncl. accumbens atd.) ãi afektivních poruch (napfi. deficit serotoninu v ncl. raphe) ãi k jejich rozvoji pfiispívat. Farmakogenní vlivy antiparkinsonské léãby mohou pûsobit nepfiíznivû na rozvoj mentálních poruch ãi v pfiítomnosti napfi. demence u nemocn ch vytváfiet nûkteré specifické psychické poruchy. Deprese u Parkinsonovy nemoci Deprese je nejãastûj í psychopatologickou poruchou pfiítomnou u PN. Vyskytuje se u % nemocn ch. Její prevalence je vy í neï u mnoha jin ch chronick ch nemocí. Progrese v skytu deprese není vázána na stadia PN a deprese b vá ãasto jedním z prvních pfiíznakû PN, kter dokonce mûïe pfiedcházet manifestaci hybné poruchy. Problémy diagnostiky deprese u Parkinsonovy nemoci Spojené s nemocí: nedostatek specifick ch markerû deprese (diagnostika je zaloïena víceménû na rozhovoru a psychologick ch testech); pfiekr vání somatick ch a emoãních projevû (hypomimie, flekãní drïení trupu, pomalost a tichost fieãi; del í latence odpovûdí u PN mohou budit dojem deprese a obrácenû, deprese pûsobí celou fiadu somatick ch rysû zamûniteln ch s parkinsonsk m hybn m projevem). Spojené s pacientem: pfiifiknutí du evního problému nemoci samé nebo své psychosociální situaci. Spojené s lékafiem: nedostatek ãasu, skotomizace na motorické problémy nemoci, neznalost depresivní symptomatiky, podceàování depresivních symptomû. 404

4 Spojené se vztahem lékafie a nemocného: spolupráce mezi lékafiem a nemocn m. U deprese spojené s PN je patrno více anxiety, iritability, suicidiálních úvah a smutku neï u klasické" deprese. Také je pfiítomno ménû pocitû viny, bludû a halucinací, sebevraïedného konání a je men í pfiítomnost bipolární poruchy. Objevení se tûïké deprese u nemocného s PN mûïe signalizovat odli nou, hor í prognózu PN. Pfiedev ím je zde vy í riziko rozvoje kognitivních zmûn v dal ím prûbûhu PN a moïnost rychlej í progrese vlastní nemoci. Také bylo popsáno vy í riziko polékov ch psychick ch komplikací. V nûkter ch pfiípadech s tûïk mi fluktuacemi hybnosti se v hypodopaminergních stavech (tzv. off stav náhlé a prudké parkinsonské" zhor ení hybnosti) objevuje akutní epizodická úzkost, která ustupuje zároveà se zlep ením hybnosti po dávce lékû. Akutní úzkost provázená motorick m neklidem (akatizie) se obãas u PN vyskytuje také a mûïe nab t aï charakteru panické ataky. Tyto stavy zfiejmû souvisejí s pfiechodn m nedostatkem dopaminu a dal ích neuromediátorû v mozku nemocn ch. Biologické podklady deprese u Parkinsonovy nemoci Dopamin Pro pfiíãinn vztah mezi nedostatkem dopaminu a depresí u PN mûïe svûdãit fakt, Ïe deprese jako iniciální symptom PN nûkdy vymizí po podání dopaminergní léãby, dále Ïe deprese vzniká nebo se hor í v tzv. off stavech (viz v e). Zmûny dopaminu ve ventrální tegmentové oblasti u depresivních nemocn ch s PN jsou vût í neï u prosté PN. Oproti tomu je v ak obecná zku enost, Ïe léãba pomocí levodopy neovlivàuje v znamnû depresi u PN. V skyt deprese není závisl na prohlubujícím se deficitu dopaminu bûhem rozvoje PN a v hladinû hlavního metabolitu dopaminu kyseliny homovanilové není rozdíl mezi nemocn mi PN s depresí a bez deprese. Noradrenalin U PN byly sice prokázány zmûny v locus coeruleus, nejsou v ak patrny Ïádné odli nosti v tûchto zmûnách mezi nemocn mi PN s depresí a bez deprese. Ve studiích zab vajících se mnoïstvím hlavního metabolitu noradrenalinu methoxyhydroxyfenylglykolu nebyly prokázány konzistentní v sledky. Serotonin U nemocn ch s PN byly prokázány zmûny v nuclei raphe. Tyto zmûny jsou vy í u PN s depresí neï u prosté PN. MnoÏství hlavního metabolitu serotoninu kyseliny 5-hydroxyindoloctové koreluje s tíïí deprese u PN. V souhrnu lze Tab. 5 PSYCHICKÉ PORUCHY U PARKINSONOVY NEMOCI typ poruchy premorbidní osobnost v skyt tedy konstatovat, Ïe deprese u PN je zfiejmû zapfiíãinûna multitransmiterovou dysbalancí, v níï hraje hlavní roli deficit serotoninu. Co se lokalizace zmûn v pozitronové emisní tomografii t ãe, byl nalezen hypometabolismus orbitofrontálního kortexu u nemocn ch PN s depresí. Terapie deprese u Parkinsonovy nemoci MoÏnosti léãby se nijak neli í od bûïn ch terapeutick ch postupû (tj. farmakoterapie, psychoterapie, fototerapie, ECT, spánková deprivace). Léky první volby v léãbû deprese u PN jsou v souãasnosti selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI). V âr je to citalopram, fluvoxamin, fluoxetin, sertralin a paroxetin. ir í pouïívání SSRI podporuje jejich bezpeãnost, minimum neïádoucích úãinkû, jednoduchost dávkování a nepfiítomnost somatick ch kontraindikací. Pouze u fluoxetinu byly pfiíleïitostnû popsány stavy zhor ené hybnosti u nemocn ch s PN a depresí, nepova- Ïujeme tedy fluoxetin za lék první volby mezi SSRI. Pokud je dominujícím rysem deprese úzkostná agitace, pouïijeme spí e paroxetin ãi fluvoxamin, pokud tûï í útlum, dáme pfiednost napfi. citalopramu, sertralinu, event. fluoxetinu. Pfii pouïití SSRI je nutné mít vïdy na pamûti nesluãitelnost jejich konkomitantní léãby se selegilinem (hrozí vznik serotoninového syndromu spojeného s hypertenzní krizí). Selegilin je nutné vysadit minimálnû 3 t dny pfied zapoãetím léãby SSRI. Proto u nemocn ch s PN, ktefií vykazují i velmi mírné známky deprese, vysazujeme radûji ihned selegilin, abychom mûli v rezervû bezpeãné nasazení SSRI. Podávání selegilinu samotného ve vysok ch dávkách jako antidepresiva není dostateãnû úãinné a nepatfií mezi standardní postupy. V poslední dobû jsou zku enosti s kombinací citalopramu spoleãnû s dávkou selegilinu do 10 mg, která se ukázala b t bezpeãnou. Pfiesto se domníváme, Ïe je nutné zvaïovat velmi bedlivû v e sporn pojem deprese a úzkost % nemocn ch exekutivní dysfunkce a dal í izolované kognitivní deficity % nemocn ch bradyfrenie sporn pojem demence % halucinace aï psychóza vlivy léãby, pfieváïnû u dementních nemocn ch delirium vlivy léãby, pfieváïnû u dementních nemocn ch popsaná rizika a pokud moïno se této kombinaci vyhnout. Komplikace podávání SSRI, serotoninov syndrom a syndrom z vysazení SSRI, jsou popsány v samostatné kapitole. Za léky druhé volby se povaïují tzv. antidepresiva 2. generace (maprotilin, mianserin, viloxazin) ãi antidepresiva typu reverzibilních inhibitorû monoaminoxidázy typu A (moclobemid). Tricyklická antidepresiva jsou v posledních letech pouïívána u PN zfiídkakdy. DÛvodem pro jejich opomíjení jsou pfiedev ím jejich neïádoucí úãinky na kardiovaskulární aparát. S nov mi antidepresivy v indikaci deprese u PN nejsou je tû ucelené zku- enosti. Huntingtonova nemoc a depresivní porucha Huntingtonova nemoc (HN) je autosomálnû dominantnû dûdiãné, chronickoprogresivní onemocnûní manifestující se obvykle ve stfiedním vûku (tzv. klasická forma HN). Klasická forma HN se projevuje postupnou progresí zmûn osobnosti a poruch chování, choreatick ch dyskinezí a demence. HN probíhá v neodvratitelné progresi, bez moïnosti ovlivnûní základního patologického procesu. Hlavními strukturálními zmûnami u HN jsou degenerativní zmûny striata a jeho spojû, v pokroãilej ích stadiích nemoci pov echná mozková atrofie. Prevalence nemoci je asi 1 : , gen je plnû penetrantní. PrÛmûrná doba pfieïití je let. Etiopatogeneze Huntingtonovy nemoci Huntingtonova nemoc (HN) vzniká na podkladû pfienosu mutace na krátkém raménku 4. chromozomu. Porucha je zpûsobena abnormní multiplikací tripletu CAG (cytosin-adenosin-guanosin). U zdrav ch osob dosahuje multiplikace maximálnû 35 tripletû (90 % populace ménû neï 30). Pfii poãtu 40 a více tripletû dan jedinec onemocní HN (pokud se doïije vûku klinick ch projevû) zcela jistû, pfii poãtu tripletû je prognóza nejistá. 405

5 Tab. 6 NEUROLOGICKÉ SYMPTOMY HUNTINGTONOVY NEMOCI ãasté symptomy ménû ãasté symptomy (mimo juvenilní formu) porucha volní a automatické hybnosti epileptické paroxysmy chorea cerebellární symptomy dystonie symptomy léze pyramidové dráhy rigidita myoklonus bradykineze, hypokineze, akineze poruchy chûze poruchy hybnosti oãí dysartrie dysfagie, hyperfagie kachexie inkontinence poruchy spánku Tab. 7 PSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY HUNTINGTONOVY NEMOCI zmûny povahy, poruchy chování a poruchy osobnosti: abúzus alkoholu, zmûny sexuálního chování, nezdrïenlivost, agresivita, kriminalita, apatie, abulie afektivní poruchy iritabilita anxieta obsedantnû-kompulzivní porucha psychomotorick neklid schizoformní symptomy izolované kognitivní deficity demence Genov produkt mutace je aberantní protein huntingtin. Fyziologick, normální" huntingtin má vitální funkci ve v voji centrálního nervstva. Mutace je zodpovûdná za jeho aberantní polyglutaminovou sloïku. Zmûnûn polyglutamin mûní strukturu a tvar proteinu, coï vede ke zmûnám jeho aktivity a pravdûpodobnû i k jeho nov m funkcím". V této souvislosti se hovofií o pfiedãasném nastartování programované bunûãné smrti (apoptózy) ãi o nedostatku tvorby nûkter ch neurotrofilních faktorû. Hlavní neuropatologickou zmûnou u HN je ztráta tzv. stfiednû velik ch ostnit ch neuronû ( medium-size spiny neurons") ve striatu, které jako hlavní neurotransmiter produkují γ-aminomáselnou kyselinu (GABA). Mimoto je pfiítomna i celková atrofie mozku, roz ífiení komorového systému, degenerativní zmûny v kortexu, atrofické zmûny palida. Symptomy Huntingtonovy nemoci Poãáteãní symptomy HN mohou b t jak neurologické, tak psychiatrické. Jednotlivé neurologické a psychiatrické symptomy jsou shrnuty v tab. 6 a 7. Podrobnosti o symptomatice, klinickém prûbûhu a moïnostech terapie viz napfi. monografie RÛÏiãky, Rotha a KaÀovského Extrapyramidová onemocnûní II [11]. Zmûny osobnosti a poruchy chování Osobnost nemocného s HN se mûní ve smyslu zv eného zájmu o vlastní osobu a potfieby. V poãátku se mohou také objevit i drobná kriminalita (napfi. krádeïe), hypersexualita ãi vzácnûji problémy s alkoholem. âast m symptomem je také ztráta náhledu nemoci (anozognozie) pûsobící problémy, zejména pokud nemocn chce pokraãovat v ãinnostech, které uï nezvládá (napfi. fiízení auta a finanãní záleïitosti). Agresivita verbální i brachiální je velmi ãasto namífiena jen vûãi nejbliï ím rodinn m pfiíslu níkûm. Afektivní poruchy, úzkostné projevy, apatie, abulie, iritabilita Psychotická symptomatika U HN je ãast m dominujícím rysem psychotického stavu generalizované paranoidní nastavení (bludy) spojené s iritabilitou a agresivním chováním. Halucinace jsou pomûrnû vzácnûj í. Psychotické stavy jsou indikací k okamïitému zahájení terapie nasazení antipsychotik. Izolované kognitivní deficity a demence Demence patfií mezi hlavní pfiíznaky HN a vyskytuje se u v ech nemocn ch. Demence u HN je demencí tzv. subkortikálního typu, kde není obvykle pfiítomna kortikální trias (afázie, apraxie, agnozie) a dominují zde v e popsané rysy, spoleãnû s apatií a ãastou depresí. Diagnostika Huntingtonovy nemoci Diagnóza je stanovována na podkladû klasické klinické symptomatiky a dûdiãného v skytu (nûmá rodinná anamnéza v ak a priori neznamená vyluãovací kritérium pro diagnózu). Atrofie caput nuclei caudati v CT ãi MRI obrazu b vá obvykle pfiítomna jiï v poãáteãní fázi onemocnûní. Potvrzení diagnózy se provádí genetick m testem z krve. Genetick test v ak potvrzuje pouze a jen pfiítomnost mutace pozitivita testu pfii absenci symptomû neznamená diagnózu, ale pouze pfiítomnost vlohy pro nemoc. Pfii pozitivní rodinné anamnéze a absenci pfiíznakû ãi pfiítomnosti pouze neurãit ch pfiíznakû je tedy obligatorní pouze genetická konzultace, nikoliv provedení vlastního testu. Genetick test lze provést u nemocné osoby ãi u osoby s dûvodn m podezfiením na HN. Mimoto v ak lze provést diagnostick test i u osob v riziku HN, tj. doposud zdrav ch potomkû nemocného ãi pozitivnû testovaného ãlovûka. Toto tzv. prediktivní testování v ak nará- Ïí na mnoïství etick ch problémû a je nutné provádût je za specifick ch podmínek ve specializovan ch centrech. Je napfi. zcela nepfiípustné provádût test bez souhlasu osoby v riziku a u osob mlad ích 18 let. Mimo v e uvedené moïnosti lze provádût i prenatální testování z plodové vody ãi biopsie choriov ch klkû plodu nemocn ch ãi pozitivnû testovan ch rodiãû. Klinick prûbûh Huntingtonovy nemoci Klinick prûbûh HN závisí pfiedev ím na vûku nemocného na poãátku onemocnûní. Existují 3 základní klinické formy HN: forma klasická (adultní), poãínající obvykle mezi rokem vûku (90 % v ech pfiípadû), forma juvenilní (primární Westphalova varianta, early onset") poãínající do 20. roku vûku (asi 5 % v ech pfiípadû), forma s pozdním poãátkem ( late onset ) poãínající po 60. roce vûku (asi 5 % v ech pfiípadû). Typické rysy jednotliv ch forem HN jsou sumarizovány v tab. 8. Deprese u Huntingtonovy nemoci Deprese je ãast m psychiatrick m syndromem jiï u ãasn ch stadií nemoci. Vyskytuje se u asi 40 % v ech nemocn ch. AÏ u 30 % nemocn ch se deprese objeví i nûkolik let pfied prvními hybn mi symptomy a manifestuje se i u osob, které neznají své riziko. V progresi nemoci depresivních projevû ub vá. 406

6 Existují rodiny s HN s vysokou prevalencí deprese a rodiny s nízkou prevalencí. Asi u 10 % pacientû b vá depresivní fáze stfiídána obdobími hypomanie ãi mánie, jedná se tedy o bipolární afektivní poruchu. Izolovaná mánie se prakticky nevyskytuje. SebevraÏedné jednání je u nemocn ch s HN asi 4 6x vy í oproti bûïné populaci, více neï 2 % v ech nemocn ch s HN umírají suicidiem. Anxieta b vá ãasto souãástí depresivní symptomatiky, mûïe se v ak vyskytovat i izolovanû jako reakce na bûïné a nev znamné události pozdní pfiíchod domû, rozhodování, co vzít na sebe, zda pfiijmout pozvání na náv tûvu apod. Projevuje se ãasto jako panická úzkostná ataka nebo generalizovaná úzkostná porucha. MÛÏe b t i souãástí obsedantnû-kompulzivní poruchy (ta se u nemocn ch s HN vyskytuje zhruba ve %). Mimoto je velmi ãast m symptomem HN i apatie a abulie (vyskytující se mnohem ãastûji neï napfi. u Alzheimerovy nemoci se stejnou úrovní kognitivního postiïení). Apatie i abulie se sice ãasto vyskytují pfii depresi, u mnoha nemocn ch s HN se v ak jedná o nezávisl psychopatologick fenomén. Správné odli ení má smysl pro terapeutické pokusy o ovlivnûní izolovaná apatie, abulie, nereaguje na antidepresiva, mûïe v ak b t ovlivnûna psychostimulancii. Iritabilita u HN b vá je tû ãastûj í neï apatie a abulie. Objevuje se aï u 50 % pacientû, nekoreluje ani s náladou, ani s agresivitou. B vá provokována okolnostmi, které by dfiíve takovou odpovûì nevyvolaly a intenzita a trvání takové odpovûdi nejsou úmûrné okolnostem, ãasto dochází k agresivním projevûm. Iritabilita je symptom závaïnû naru ující souïití v rodinû nemocného a potfiebuje specifické léãebné pfiístupy. Biologické podklady deprese u Huntingtonovy nemoci Existuje celá fiada dûkazû svûdãících pro abnormní nervové dûje u nemocn ch s HN a depresí. Nacházejí se zmûny v mezolimbickém a mezokortikálním dopaminergním systému, je pfiítomna dysregulace orbitofrontálního okruhu, amygdaly a ventrálních striatálních okruhû, pfiedev ím v nucleus accumbens. Na pozitronové emisní tomografii je patrné sníïení aktivity orbitofrontální a inferiorní prefrontální kûry. Mimoto jsou nalézány niï í hodnoty serotoninu. TíÏe deprese mimo jiné koreluje s dorzomediální bunûãnou ztrátou bunûk v caudatu. V této oblasti dochází k degenerativním zmûnám jiï v ãasn ch stadiích HN, proto ãasto pozorujeme depresi jako první pfiíznak nemoci. Tab. 8 OBVYKLÁ A TYPICKÁ âasová MANIFESTACE HLAVNÍCH SYMPTOMÒ A ZNAKÒ U JEDNOTLIV CH FOREM HUNTINGTONOVY NEMOCI symptom juvenilní forma klasická forma pozdní forma (poãátek do (poãátek mezi (poãátek 20 let vûku) rokem vûku) po 60. roce vûku) chorea není pfiítomna od ãasného stadia od ãasného stadia dystonie není pfiítomna od stfiedního stadia není pfiítomna parkinsonsk syndrom od ãasného stadia od pozdního stadia není pfiítomen epileptické paroxysmy od ãasného stadia netypick pfiíznak nejsou pfiítomny léze pyramidové dráhy od ãasného stadia od stfiedního stadia není pfiítomna cerebellární symptomy od ãasného stadia netypick pfiíznak nejsou pfiítomny afektivní poruchy od ãasného stadia, od ãasného stadia, nejsou pfiítomny pozdûji mizí pozdûji mizí demence od ãasného stadia od ãasného není pfiítomna ãi stfiedního stadia psychotické stavy od ãasného stadia kterékoliv stadium netypick pfiíznak progrese nemoci velmi rychlá stfiednû rychlá pomalá heredita obvykle paternální paternální paternální i maternální i maternální, ãasto v ak nepfiítomna Terapie deprese u Huntingtonovy nemoci Deprese u HN není ãasto rozpoznána a obvykle není vûbec léãena (v nûkter ch studiích bylo zji tûno, Ïe pouze 2 3 % v ech nemocn ch uïívají ãi uïívali antidepresiva, coï kontrastuje s vysok m v skytem deprese u tohoto onemocnûní). Pfiitom mají antidepresiva u této nemoci vysokou úãinnost. V souãasnosti jsou u deprese u HN antidepresivy první volby selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI), napfi. citalopram, fluoxetin ãi sertralin, kter navíc v raznû sniïuje iritabilitu a psychomotorick neklid. Pfii rezistenci na SSRI je vhodné vyzkou- et venlafaxin. Pokud je pfiítomna závaïná porucha spánku, lze pouïít trazodon ãi nefazodon. Pfii dominující apatii a stavech se sníïenou energií a aktivitou je doporuãován bupropion. U juvenilní formy HN je v ak nevhodn pro svûj úãinek na sníïení epileptického prahu" a mûïe také ponûkud zhor it hybnost. Mirtazapin mimo svûj antidepresivní úãinek zvy uje u nemocn ch chuè k jídlu. Tento vedlej í úãinek mûïe b t prospû n u kachektizujících nemocn ch. Pokud jsou pfiítomny u pacienta známky bipolární afektivní poruchy, indikujeme thymoprofylaktickou léãbu. Nedoporuãuje se v ak podávat lithium (snadná intoxikace pfii ãasté dehydrataci nemocn ch), vhodnûj í je valproát ãi carbamazepin. V situacích, kdy je depresivní porucha doprovázena psychotick mi stavy, jsou doporuãovány v akutním stadiu kombinace nízk ch dávek atypick ch antipsychotik (napfi. olanzapinu, quetiapinu, sulpiridu) s antidepresivy, pfiípadnû elektrokonvulzivní terapie, která mûïe mít i pfiízniv vliv na hybnost. Jde-li o manickou epizodu, jsou plnû indikována thymoprofylaktika (viz v e) v kombinaci s atypick mi antipsychotiky. Pro strategii uïití tûchto léãiv u HN je nutné zdûraznit ãastûj í v skyt vedlej- ích pfiíznakû terapie (zejména agitace, akatizie a deliriózní stavy). Tento jev má podklad ve zmûnûném metabolismu léãiva v terénu kachexie, hypohydratace a nehybnosti. Jako iniciální dávku antidepresiva je proto vhodné pouïít polovinu doporuãené bûïné denní dávky u nativní" deprese ãi psychózy. TotéÏ doporuãení platí pro nasazení neuroleptik. Terapie apatie, abulie, anxiety a OCD Projevy izolované apatie, abulie, jsou patnû terapeuticky ovlivnitelné. Pokud se rozhodneme, Ïe terapeutick pokus je nutn, je moïné pouïít methylfenidat, pemolin, antidepresiva typu SSRI bez sedativních úãinkû. Jsou i zku enosti s pouïitím selegilinu, amantadinu ãi amfetaminu. Pfii terapii akutní úzkosti lze vyuïít po pfiechodnou dobu krátkodobû pûsobící benzodiazepiny. Jde-li o chronické stavy, jsou lékem volby antidepresiva typu SSRI, kromû fluoxetinu, kter mûïe vyvolat elaci, zv ení iritability a indukovat panické záchvaty. Úãinné dávky jsou nûkdy vy í neï pfii terapii deprese. V terapii obsedantnû-kompulzivní poruchy je dosahováno dobrého úãinku klomipraminem ãi antidepresivy typu SSRI. 407

7 Jak je patrno z v e uveden ch faktû, pfiítomnost antidepresiv u nemocného HN neznamená vïdy pfiítomnost deprese. Pfiedev ím antidepresiva typu SSRI jsou ãasto nasazena k prevenci agresivity, pfii obsedantnû-kompulzivní poru e, iritabilitû ãi i u izolované apatie, abulie. Deprese u osob v riziku Huntingtonovy nemoci a u partnerû, peãovatelû o osoby s HN Vzhledem k tomu, Ïe HN je autosomálnû dominantnû dûdiãné onemocnûní s plnou penetrancí, v ichni pfiímí potomci a sourozenci nemocné ãi pozitivnû testované osoby mají 50% pravdûpodobnost pfienosu mutovaného genu. Od roku 1993 existuje moïnost provedení genetického testu. Tato moïnost pfiinesla i mnoho negativního (zji tûní event. pfiítomnosti mutace neumoïàuje v souãasnosti Ïádnou léãebnou strategii zlep ující prognózu, osoby v riziku mohou definitivnû ztratit svou nadûji na zdrav Ïivot atd.) a prvotní pfiedpoklad byl, Ïe se zv í poãet sebevraïd u mnoha pozitivnû testovan ch osob. Je totiï známo, Ïe mnoho osob v riziku HN trpí depresí a % udává sebevraïdu jako moïné budoucí fie ení celé situace. Proto je extrémnû v znamné peãlivû detekovat ve keré depresivní symptomy, a to jak v procesu protokolárního postupu pro prediktivní testování, tak mimo nûj. Poté, co se lidé v riziku dozvûdí o moïnosti genetického testování, chce si asi 60 % v ech osob ihned nechat provést test (hlavní dûvody jsou obvykle: vûdût s jistotou, na ãem jsou, plánovat budoucnost, event. informovat potomky atd.). PrÛbûh protokolárního postupu toto procento v raznû sníïí. Koneãná akceptace provedení testu je mezi 9 20 % v ech pûvodních ÏadatelÛ (hlavní dûvody jsou: event. ztráta nadûje v pfiípadû prûkazu mutace, strach pfied sledováním sebe sama a hledání prvních pfiíznakû atd.). Skuteãností je, Ïe osoby, u kter ch byl test nakonec proveden, vykazují ménû depresivních a úzkostn ch projevû neï osoby v riziku, které nakonec test nepodstoupí. V nejvy ím riziku v voje deprese jsou bezdûtné osoby ve vûku blíïícím se obvyklé dobû manifestace HN, které nepodstoupily genetick test. Dlouhodobé mnohaleté dopady na psychiku osob s proveden m prediktivním testem zatím nejsou známy. Neoãekávan dûsledek provedení testu lze pozorovat i u men iny osob v riziku, kde nebyla potvrzena mutace, a to ve smyslu viny za pfieïití". Partner nemocného HN fie í celou fiadu problémû: niï í socioekonomick status, ztráta volného ãasu, ztráta bezpeãného zázemí, role peãovatele zabírající prakticky ve ker ãas atd. Dal ími závaïn mi problémy jsou riziko pfienosu HN na potomky (pocity viny za pfienos mutace, neschopnost sdûlit dûtem informaci o moïnosti jejich ohroïení atd.) a vlastní charakter pfiíznakû nemoci, kter obvykle závaïn m zpûsobem naru uje psychiku partnera. Nemocní mûní své chování a osobnost, nûkdy se dopou tûjí násilí na partnerech (chorobná Ïárlivost, sexuálnû motivované násilnické jednání) ãi na dûtech. Dûti v rodinách s HN navíc velmi obtíïnû chápou vzniklou situaci se v emi následky (proã je rodiã agresivní, chová se jinak atd.). DÛsledky takov ch dlouhodob ch problémû pro v voj dûtí nelze generalizovat, znamená v ak jistû dal í dopad na fungování celé rodiny. U vût iny partnerû v prûbûhu spoleãného Ïivota s nemocnou osobou pod vlivem mnohotné stresové situace dochází k rozvoji tûïké deprese, úzkostn ch stavû aï panick ch poruch, negativistickému chování, k v buchûm agresivity vûãi nemocnému atd. Jsou popsány pfiípady rozvoje alkoholismu, sebevra- Ïedn ch pokusû partnerû. Téma HN v rodinû je ãasto tabu a nesmí se o nûm hovofiit na vefiejnosti ani uvnitfi ir í rodiny. Partnefii, stejnû jako osoby v riziku, popisují svûj stav jako permanentní smutek". Velmi v raznou pomoc pro obû rizikové skupiny poskytují svépomocné spoleãnosti (v âeské republice Spoleãnost pro pomoc pfii HN). Doporuãená literatura [1] Albin RL, Young AB, Penney J.B. The functional anatomy of the basal ganglia. Trends Neurosci 1989;12: [2] Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986;9: [3] Bhatia KP, Marsden CD. The behavioral and motor consequences of focal lesions of the basal ganglia in man. Brain 1994;117: [4] Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. A psychobiological model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: [5] Cummings JL. Frontal-subcortical circuits and human behavior. Arch Neurol 1993;50: [6] Graybiel AM. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends Neurosci 1990;13: [7] Harper PS. Huntington s disease. Saunders Co; London, [8] Mendez MF. Huntington s disease: Update and review of neuropsychiatric aspects. Int J Psychiatry Med 1994;24(3): [9] Ring HA, Serra-Mestres J. Neuropsychiatry of the basal ganglia. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002;72: [10] RÛÏiãka E, Roth J, KaÀovsk P. Extrapyramidová onemocnûní I. Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. Galén; Praha, [11] RÛÏiãka E, Roth J, KaÀovsk P. Extrapyramidová onemocnûní II. Dyskinetické syndromy. Galén; Praha, [12] Tolosa E, Jankovic J. Tics and Tourette s syndrome. In: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson s Disease and Movement Disorders, Williams & Wilkins, Baltimore 1998: