TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI

Transkript

1 RACIONÁLNÍ PREVENCE TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI Alena Buliková, Miroslav Penka Oddělení klinické hematologie Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity přednosta: prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc Účelná farmakoterapie v roce 205 Jihlava 5. ledna 205

2 PREVENCE TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI Racionalizace: Proč? Komu? Čím? Jaké komplikace?

3 VTE JAKO NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA ÚMRTÍ V EVROPĚ

4 PROČ? Tromboembolismus je příčinou asi 0% úmrtí v nemocnici (,3) 70% fatálních plicních embolií je na podkladě klinicky nediagnostikované trombózy (2) a 75 % fatální PE u nechirurgických nemocných Plicní embolie je nejčastější příčina nemocničního úmrtí, které lze předejít (4) Přiměřená tromboprofylaxe u rizikových pacientů je strategií číslo pro zlepšení bezpečnosti hospitalizovaných pacientů (4) Přiměřená tromboprofylaxe může snížit výskyt nežádoucích příhod a snížit celkové náklady. (4). Gerotziafas Curr Opin Pulm Med. 2004;0: Hirsh and Hoak. Circulation. 996;93: Pollack Available at: 4. Geerts et al. Chest. 2004;26(suppl):338S-400S.

5 RIZIKO DVT U HOSPITALIZOVANÝCH PACIENTŮ Skupina nemocných prevalence DVT (%) Interna 0 20 Mozkové příhody Všeob. chir., gyn., urol., nch 5 40 TEP Trauma Poranění míchy Kritický pacient 0 80

6 ENDORSE Epidemiologic International Day for the Evaluation in Patients at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute hospital Care Setting Cohen AT et al. Lancet 2008;37: countries 358 hospitals patients enrolled

7 ENDORSE Jak jsou v antitrombotické profylaxi naplňována kritéria ACCP 2004? pacientů z 358 nemocnic v 32 zemích z ČR 2988 pacientů z 0 nemocnic výsledky: správnou antitrombotickou profylaxi podle ACCP doporučení z roku 2004 dostává na světě 58,5% chirurgických nemocných (z těch, kde indikována) 39,5% interních nemocných (z těch, kde indikována) správnou antitrombotickou profylaxi podle ACCP doporučení z roku 2004 dostává v České republice 74% chirurgických nemocných (z těch, kde indikována) 44% interních nemocných (z těch, kde indikována) Cohen AT, Tapson VF, Bergmann J-F, et al. Venous thromboembolic risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 37: Malý J, Widimský J, Dulíček P. Profylaxe tromboembolické nemoci ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 2009; 55: Geerts W. Prevention of venous thromboembolism: a key parient safety priority. JTH 2009, Suppl. : -8

8 [%] POROVNÁNÍ ANTITROMBOTICKÉ PROFYLAXE V CHIRURGICKÝCH OBORECH (OD 90. TÝCH LET) % 30 % 2 % 3 % střední riziko ŽT vysoké riziko ŽT střední riziko ŽT vysoké riziko ŽT éra před prevencí ŽT hepariny éra po prevenci ŽT hepariny

9 KOMU? Prevence vzniku žilního tromboembolizmu v chirurgických oborech v interních oborech Prevence tromboembolizmu u fibrilace síní

10 INDIVIDUÁLNÍ RIZIKO TEN V CHIRURGII Rizikové faktory spojené s pacientem onemocnění body onemocnění body Anamnéza žilní trombózy 3 Zhoubný nádor Potvrzená trombofilie např. FVLeiden a jiné Věk nad 70 let Věk 6 70 let Věk let Těhotenství nebo šestinedělí (< měsíc) Těžká infekce/sepse Nehybnost pro míšní poranění Obezita (>20% ideální tělesné hmotnosti) Rodinná anamnéza trombózy Zánětlivé onemocnění střev Anamnéza předchozí rozsáhlé operace Otoky dolních končetin a, stáza Předchozí nebo současná imobilizace (>72 hodin) Cestování letadlem nebo pozemní dopravou v omezeném prostoru (>5 dní během týdne před přijetím) Infarkt myokardu/chronické srdeč. selhání Těžká chronická obstrukční plicní nemoc Iktus/kóma Varikózní žíly DK, bércové vředy Anamnéza zlomeniny pánve nebo dlouhé kosti Hormonální léčba, estrogeny, vnitřní kontracepce + Přičíst skóre RF spojených s výkonem Podle: Kvasnička J Vyhodnocení rizikových faktorů HŽT u chirurgických pacientů. Nízkomolekulární hepariny indikace a dávkování. ČLS J. E. Purkyně, 200,

11 INDIVIDUÁLNÍ RIZIKO TEN V CHIRURGII Rizikové faktory spojené s výkonem Operace Body Laparoskopická operace s kapnoperitoneem (obrácená Trendelenburgova poloha)* Operace plánovaná na více než 2 hodiny* Probíhající velká operace (břišní nebo trvající více než 45 minut)* Pánevní operace nebo TEP velkého kloubu Urgentní operace bez možnosti dalšího vyšetřování Polytrauma Operace závažného žilního poranění Krevní transfuze Centrální žilní přístup Nitrožilní infuze krystaloidů (více než 5 litrů za 24 hodin) * Vyberte pouze jeden z výše uvedených faktorů Součet bodů (+2) Podle: Kvasnička J Vyhodnocení rizikových faktorů HŽT u chirurgických pacientů. Nízkomolekulární hepariny indikace a dávkování. ČLS J. E. Purkyně, 200,

12 ÚROVEŇ RIZIKA TEN A PROFYLAXE OBECNĚ Úroveň rizika Skupina pacientů Doporučená profylaxe 0 Nízké riziko (< 0%)* -2 Střední riziko (0 40%)* 3 a více Vysoké riziko (40 80%)* Malý chirurgický výkon Výkony prováděné v místní anestézii Plně mobilní pacienti Malá operace u pacienta let bez přídatných rizik nebo pod 40 let s přídatnými riziky (většina operací v obecné chirurgii, urologii a gynekologii) Operace s mnohočetnými RF TEP kyčle nebo kolene** fraktura horní části femuru polytrauma spinální trauma s poraněním míchy Časná rehabilitace Žádná specifická tromboprofylaxe LMWH UFH (2x-3x denně) fondaparinux LMWH fondaparinux antagonisté vit. K (INR 2-3) DOAC** * riziko trombózy bez tromboprofylaxe Upraveno dle Geerts et al Chest 2008;33:38S-453S Upraveno podle Kvasnička J Tabulka Profylaxe v chirurgii podle výše rizika perioperační ŽT, které závisí na typu výkonu. Nízkomolekulárníhepariny indikace a dávkování. ČLS J. E. Purkyně, březen 2009.

13 CAPRINIHO MODEL STRATIFIKACE RIZIKA TEN BOD 2 BODY 3 BODY 5 BODŮ 4-60 let 6-74 let > 74 let iktus < měsíc operace < 45 min artoskopie pozitivní OA TEN elektivní ortopedie BMI > 25 operace > 45 min pozitivní RA TEN fraktura kyčle, pánve, DK otoky nohou laparoskopie > 45 min FV Leiden akutní míšní poranění < m varixy nádorové onemocnění* PT2020A gravidita a šestinedělí imobilizace na lůžku 72hod antifosfolipidové protilátky rekurentní ztráty plodu sádrová imobilizace hyperhomocysteinémie HAK, HRT centrální žilní katetr HIT sepse < měsíc ostatní trombofilie záv. onemocnění plic < m porucha funkce plic měst. srd. selhání < m akutní infarkt myokardu zánětlivé on. střeva interní pacient na lůžku velmi nízké riziko = 0 bodů, nízké riziko= -2 body, střední riziko=3-4body, vysoké riziko=5 a více bodů medikamentózní tromboprofylaxe zvažována dle rizika krvácení od 3-4 bodů * neadekvátně podhodnoceno dle Kesslera Caprini JA. Dis Mon 2005, Kessler P. Chirurgie pro všeobecné praktické lékaře, Praha 202, Gumulec J. Trendy v profylaxi žilní tromboembolické nemocni, 203

14 DOBA OPERAČNÍHO VÝKONU A RIZIKO TEN na velkém souboru zjištěna frekvence VTE pacientů operaci analýza,4 milionu operovaných 35 nemocnic v USA v letech VTE zjištěn u nemocných (0,96%) žilní trombóza u 0 98 pts (0,7%) plicní embolie u 4772 pts (0,33%) prokázána jednoznačná souvislost s trváním doby operace při rozdělení doby trvání na pětiny a třetí pětina považována za referenční dobu pak srovnání ostatních časů přináší následující výsledky první pětina OR = 0,86 (p<0,0) druhá pětina OR = 0,98 (p=0,39) čtvrtá pětina OR =,0 (p< 0,00) pátá pětina OR =,27 (p< 0,00) Kim JYS, et al. JAMA Surgery 204

15 PADOVSKÁ ŠKÁLA TROMBOTICKÉHO RIZIKA PADUA PREDICTION SCORE RISK ASSESSMENT MODEL rizikový faktor body aktivní nádorové onemocnění 3 předchozí VTE 3 snížená mobilita 3 již známá trombofilní dispozice 3 recentní (do měsíce) trauma a/nebo chirurgie 2 vyšší věk ( > 70 let) srdeční a/nebo respirační nedostatečnost AMI nebo ischemická cévní mozková příhoda akutní infekce a/nebo revmatické onemocnění obezita (BMI > 30) probíhající hormonální léčba vysoké riziko trombózy 4 body Barbar S et al J Thromb Haemost. 200 ; 8 ( ):

16 CHA 2 DS 2 VASC SKÓRE PRO PROFYLAXI TEN U FIBRILACE SÍNÍ rizikový faktor skóre Congestive heart failure/lv dysfunction Hypertension Age 75 (velký RF) 2 Diabetes mellitus Stroke/TIA/TE (velký RF) 2 Vascular disease Age Sex (ie female) Maximum score 9 skóre iktus (%/ročně) 0 0,3 2 2,2 3 3,2 4 4,0 5 6,7 6 9,8 7 9,6 8 6,7 9 5,2 The Task force for the management of atrial fibrillation. Europ Heart J 200; doi: 0,09/eurheart/ehg278

17 NÁVOD K TROMBOPROFYLAXI U NEMOCNÝCH S FIBRILACÍ SÍNÍ kategorie rizika velký RF nebo 2 klinicky podstatné RF klinicky podstatný RF CHA2DS2-VASc skóre 2 doporučená antitrombotická léčba perorální antikoagulační léčba (VKA/DOAC) VKA/DOAC nebo ASA mg/D (preference VKA/DOAC) žádný RF 0 ASA mg/D nebo žádné antitrombotikum (preference žádné antitrombotikum) The Task force for the management of atrial fibrillation. Europ Heart J 200; doi: 0,09/eurheart/ehg278

18 ČÍM? OBECNÉ PRINCIPY Kategorizace doporučení antitrombotické léčby: Stupeň : silné doporučení Stupeň 2: doporučení Podpora (důkazy pro doporučení) A vysoce kvalitní B kvalitní C nízké kvality

19 OBECNÁ DOPORUČENÍ PREVENCE VTE Z HLEDISKA 8. ACCP KONFERENCE v každé nemocnici aktivní prevence VTE (A) písemná podoba doporučených postupů (C) mechanické metody tromboprofylaxe jako doplněk nezajišťovat prevenci VTE podáváním ASA (A) správné dávkování (uvedené výrobcem)(c) respektování forem degradace antitrombotik zvláštnosti antitrombotické prevence (např. neuroaxiální anestezie)

20 ČÍM? Vlastnosti ideálního antitrombotika perorální podání za hospitalizace i po propuštění bezpečná a účinná antikoagulace již od první dávky široké terapeutické okno fixní dávka pro většinu nemocných, predikce účinku bez nutnosti úpravy dávkování bez nutnosti monitorace dávkování užívání bez nutnosti sledování složení stravy a současně užívaných léků Levné!

21 VÝVOJ ANTITROMBOTIK 930s heparin ATIII + Xa + IIa : ratio 940s vitamin K antagonisté II, VII, IX, X (PC,PS) 980s LMWH ATIII + Xa + IIa Xa > IIa 2002 přímé orální inhibitory 990s nepřímé trombinu inhibitory Xa inhibitory thrombinu IIa ATIII +Xa 2004 IIa 2008 přímé orální inhibitory FXa Xa

22 CÍLE PŮSOBENÍ ANTITROMBOTIK přímá TF/VIIa nepřímá rivaroxaban apixaban edoxaban betrixaban otamaxaban darexaban YM466 X VIIIa Va Xa IXa IX AT vitamin K antagonisté AT fondaparinux idraparinux, LMWH dabigatran hirudin des/lepirudin bivaluridin argatroban AZD 0837 Fibrinogen II AT UFH IIa Fibrin upraveno dle Weitze et al, 2005; Weitz et al, 2008

23 VLASTNOSTI SOUČASNĚ POUŽÍVANÝCH ANTITROMBOTIK UFH LMWH VKA Arixtra Pradaxa Xarelto Eliquis p.o. podání * * * * fixní dávky rychlý nástup a eliminace účinku předpovídatelná farmakokinetika nutnost monitorace antikoagulace * * * * * * * * * * * * * * * * * závažné potravinové a lékové interakce riziko HIT * * 80% cross * Malý J. Trendy v profylaxi žilní tromboembolické nemoci, Mladá fronta 203

24 NOVÁ PERORÁLNÍ ANTITROMBOTIKA jednodušší dávkování, žádné dietní restrikce, předvídatelný antikoagulační efekt, fixní dávka bez potřeby monitorace nižší potenciál interakcí s léky a potravinami méně pracné menší vliv na běžný život pacienta zlepšená compliance snížení nákladů zlepšení kvality života zlepšení účinnosti a bezpečnosti Raghaven et al, 2009; Shantsila et al, 2008; Mueck et al, 2007, 2008a,b

25 Srovnání farmakologických vlastností nových antikoagulancií Mechanismus účinku Dávka profylaxe Dávka profylaxe fisi Pradaxa (dabigatran etexilát) Xarelto (rivaroxaban) Eliquis (apixaban) Inhibitor trombinu Inhibitor Xa Inhibitor Xa 220mg/D a méně 2x50mg a méně 0mg 20mg a méně 2x2,5mg 2x5mg a méně Biolog. dostupnost 6,5% 80-00% cca 60% Proléčivo Ano Ne Ne t/2 2 4 h. 9 3 h. cca 2 h. Tmax 3 h. 2 4 h. -2 h. Možné lékové interakce Silné inhibitory P-gp Silné inhibitory CYP3A4/P-gp Silné inhibitory CYP3A4/P-gp Vazba na plazmat. bílkoviny 34-35% 92 95% 87% Vylučování 80% renálně 33% renálně 27% renálně Bauer KA. J Thromb Haemost 20; 9 Suppl :2-9; Yeh Cj, Blood 204, SPC Pradaxa 02/202; SPC Xarelto ;SPC Apixaban

26 RANDOMIZOVANÉ KONTROLOVANÉ STUDIE FÁZE III NOAC AF DVT ACS prevence léčba Apixaban AVERROES ADVANCE -3 AMPLIFY APPRAISE ARISTOTLE ADOPT AMPLIFY-Ext Edoxaban ENGANGE Ti STARS E-3 HOKUSAI VTE STARS J-V Dabigatran RE-LY RE-NOVATE RE-COVER RE-LY-ABLE RE-MODEL RE-COVER II RE-MOBILIZE RE-SONATE RE-MEDY Rivaroxaban ROCKET RECORD I-IV EINSTEIN-DVT ATLAS-TIMI 5 MAGELLAN EINSTEIN-PE EINSTEIN-Ext Steffel J., Luscher TF, 202

27 INDIKACE (REGISTROVANÉ) PRADAXA, XARELTO, ELIQUIS prevence VTE po totálních náhradách velkých kloubů v ortopedii (všechny) prevence cévních mozkových příhod a systémové embolizace u nemocných s nevalvulární fibrilací síní s jedním a více rizikovými faktory (všechny, ale limitace) léčba prokázané trombembolické příhody nebo prevence recidivy VTE po akutní její příhodě u dospělých (rivaroxaban, dabigatran není stanovena úhrada stanovena úhrada dle SUKL, není s aktuálním SPC, Eliquis je v SPC, není stanovena úhrada dle SUKL) AKS u pacientů po AKS podávaný společně s ASA a klopidogrelem/ticlopidinem (připravuje se u xabanů)

28 Incidence (%) Incidence (%) Incidence (%) Ortopedie 2,5 0,5 RIVAROXABAN N=9.349 Rivaroxaban Enoxaparin RRR = 56% p=0,005 p=ns 0.2% 0.2% POOLOVANÁ DATA 2,5 0,5 Apixaban N=8.464,5% Apixaban Enoxaparin RRR 50% p=0,005 0,7% 0,78% 0,74% p=ns Dabigatran N=8.20 3,8 p=ns 3,0 3,3 50 mg xd 220 mg xd Enoxaparin p=ns,4,4, 0 SYMPTOMATICKÉ příhody Velké krvácení 0 VÝZNAMNÉ TEN příhody Velké krvácení 0 VÝZNAMNÉ TEN příhody Velké krvácení Eriksson, J Bone Joint Surg [Br] 2009; 9, B: Friedman, Thrombosis Research 200

29 ÚČINOSTNĚ/ BEZPEČNOSTNÍ PROFIL NOVÝCH ANTITROMBOTIK V ORTOPEDICKÝCH STUDIÍCH OAC lepší Žilní tromboembolie (RR and 95% CI) Krvácení (RR and 95% CI) Enoxaparin 40mg lepší OAC lepší Enoxaparin 40mg lepší r ADVANCE-3 ADVANCE-2 ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apixaban RE-MODEL RE-NOVATE RE-MODEL RE-NOVATE Dabigatran RECORD-3 RECORD-2 RECORD- RECORD-3 RECORD-2 RECORD- Rivaroxaban Malé i velké krvácení Nepřímé srovnání pouze pro ilustraci, ne z publikovaných formální head-to-head studií

30 Fibrilace síní - rivaroxaban p=ns 5% 4% RRR 2% p=0,05 4,5% 4,9% p=ns. 3,6% 3,5% 3% 2%,7% 2,2% RRR 4% p=0.024 p=ns. % 0% CMP nebo jiná embolie,0%,% 0,4% 0,3% Krvácivá CMP Úmrtí IM velké krvácení Rivaroxaban Warfarin Počet příhod na 00 pacientoroků Založeno na on Safety on Treatment populaci = definovaný primární end-point

31 Fibrilace síní - dabigatran 5% 4% 3% 2% % 0%,5% RRR 35 % P<0,0,%,7% CMP nebo jiná embolie RRR 76 % P<0,00 0,4% 0,% 0,% p=ns 4,% 3,8% 3,6% p=ns? 0,8% 0,8% 0,6% RRR 20 % P=0,003 2,9% 3,6% 3,3% Krvácivá CMP Úmrtí IM velké krvácení Dabigatran 0 mg 2xD Dabigatran 50 mg 2xD Warfarin Connolly N Engl J Med 2009;36:39-5., Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. N Engl J Med 200; 363:

32 Fibrilace síní - apixaban Grander ChB, et al. NEJM 20 Kumbhami DJ et al. CardoSource 204

33 JAKÉ KOMPLIKACE? selhání léčby 00% účinnost nemá žádné antitrombotikum krvácení odlišné u režimů prevence TEN v interních/chirurgických oborech a u prevence TEN u fibrilace síní jiná úroveň antitrombotické léčby nutnost urgentní invazivní intervence odlišné u dlouhodobě zavedených antitrombotik a u nových preparátů

34 Gage BF, et al. Am Heart J 2006

35 Pisters R, et al. Chest 200

36 Fang MC, at al. J Am Coll Cardiol 20

37 Figure Receiver-Operating Characteristic Curves of the Bleeding Risk Schemes for the 3 Outcomes The HAS-BLED score performed better for the primary endpoint of any clinically relevant bleeding compared with HEMORR 2 HAGES (c-index: 0.6 vs. 0.55; p = Performance of the HEMORR2HAGES, ATRIA, and HAS-BLED Bleeding Risk Prediction Scores in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Anticoagulation : The AMADEUS (Evaluating the Use of SR34006 Compared to Warfarin or Acenocoumarol in Patients With Atrial Fibrillation) Study Závěr: všechny skórovací systémy prokázaly jen méně významnou schopnost predikce klinicky významného krvácení, jen HAS-BLED predikuje signifikantně intrakraniální hemorhagii, je proto doporučováno do klinické praxe. Stavros A. Journal of the American College of Cardiology, Volume 60, Issue 9, 202, ,

38 RIZIKOVÉ FAKTORY TĚŽKÉHO KRVÁCENÍ obecné specifické k operacím zvláště významné aktivní krvácení předchozí těžké krvácení známá neléčená hemorhagická diatéza těžké jaterní nebo renální selhání trombocytopenie akutní iktus nekontrolovaná hypertenze lumbální punkce, epidurální či spinální anestezie před 4 h nebo do 2 h plánovaná souběžná antikoagulační, protidestičková či trombolytická léčba Břišní chirurgie: muži, Hb < 30 před operaci, malignita, komplexní zákrok definovaný jako 2 a více výkonů, závažná disekce nebo více než anastomóza Pankreatikoduodenektomie: sepse, pankreatický únik, sentinelové krvácení Resekce jater: počet segmentů, současná resekce extrahep. orgánů, prim. tumor jater, anemie a tr-penie Kardiochirurgie: ASA, klopidogrel < 3 dny, BMI > 25, vyšší věk, RI, delší výkon Hrudní výkony: pneumonektomie a rozsáhlé resekce kraniotomie spinální chirurgie spinální trauma rekonstrukční výkony včetně free flap Guyatt GH et. al. Chest 202; 4(2) Suppl S

39 POUŽÍVANÁ ANTITROMBOTIKA FARMAKOKINETIKA A FARMAKODYNAMIKA, LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA léčivo maximální účinek normalizace hemostázy laboratorně UFH (iv/s.c) minuty/40-50min 4-6 hodin aptt nebo nic LMWH 3-5 hodin 2-24 hodin aptt/antixa warfarin 4-6 dnů 4-6 dnů INR dabigatran 2 hodiny -4 dny dle CL aptt, TČ, Hemoclot rivaroxaban 2 hodiny 24 hodin ev dle JF PT, anti-xa rivaroxaban apixaban 2 hodiny 24 hodin ev dle JF PT, anti-xa apixaban ASA minuty - hodiny 5-8 dní agregace, PFA tienopyridiny hodiny 5-4 dní agregace, PFA inhibitory GPIIb/IIIa minuty 8-48 hodin agregace, PFA fibrinolytika minuty hodin fibrinogen, PT, aptt Upraveno dle: Gumulec J. Trendy v profylaxi žilní tromboembolické nemoci, Mladá fronta 203 SPC Pradaxa, Xarelto, Eliquis

40 ANTIDOTA ANTITROMBOTIK antitrombotikum protiopatření dávka sledování UFH protamin mg/00 IU aptt LMWH protamin (inhibice /3 účinku) mg/00 IU ev. opakovaně, ale v závislosti od podání aptt, anti-xa kumariny vitamin K 2,5 5 mg PT - INR přímé perorální anti-xa inhibitory FFP PPC rfviia 5 ml/kg IU/kg 0-90ug/kg PCC ev. apcc IU/kg PT, aptt, anti-xa: specifická rfviia 90 ug/kg kalibrace přímé perorální anti-iia inhibitory DDAVP 0,3 ug/kg aptt, PT, TT Hemoclot hemodialýza antifibrinolytika 0mg/kg FFP, PCC, apcc 5 ml/kg resp IUkg Upraveno podle: Crowther MA, Warkentin TE, Blood, 2008

41 DĚKUJI ZA POZORNOST