Srdeční (myokardiální) slabost a poruchy čerpací funkce srdce. Pavel Orlov

Transkript

1 Srdeční (myokardiální) slabost a poruchy čerpací funkce srdce Pavel Orlov

2 Dosažené vzdělání: Veterinární fakulta Univerzity v Giessenu Praxe: Klinika malých zvířat Univerzity v Giessenu Od roku 2013: Technický ředitel divize společenských zvířat v Boehringer Ingelheim RCV (regionální centrum Vídeň)

3 Srdeční (myokardiální) slabost a poruchy čerpací funkce srdce Pavel Orlov

4 Slabost Definice charakteristická vlastnost vyjadřující, že něco není dostatečně dobré nebo účinné dictionary.cambridge.org Různá stádia slabosti: Vyjdete schody? Doběhnete autobus? Uběhnete 10 km? Vypadá slabě (ztráta svalové hmoty) Slabost však není vždy viditelná

5 Oslabený myokard Typický obraz Příznaky: Klinická slabost, nesnášenlivost fyzické aktivity RR Bez příznaků Prvním příznakem je nezřídka (zejména u dobrmanů): Náhlá srdeční smrt (VPC) nebo Městnavé srdeční selhání (CHF)

6 Srdeční slabost (myokardiální) Je jediným důvodem DCM (dilatovaná kardiomyopatie)?

7 Důvody snížené kontraktility myokardu Endokrinologická onemocnění: Hypotyreóza Cushingův syndrom Addisonova choroba Feochromocytom Diabetes mellitus Metabolické poruchy Hyperkalcémie Hypokalcémie Hyperkalémie Hypokalémie Urémie Anémie Teplotní šok Hypotermie Otrava oleandrem Otrava čokoládou Léčba doxorubicinem Myokarditida Virová (parvoviry) Bakteriální (borelióza) Mykóza Prvoci (trypanozoma) Traumatická myokarditida Pankreatitida Lupus Dilatace žaludku Neurologické poruchy W.A Ware, Cardiovascular disease in small animal medicine,2007

8 Oslabený myokard / porucha čerpací funkce srdce DCM (dilatovaná kardiomyopatie): Dilatace myokardu kontraktilita čerpací funkce MMVD (myxomatózní onemocnění mitrální chlopně): Netěsnost chlopně Objemové přetížení / přílišná expanze myokardu Oslabený myokard? Je to pravda?

9 Diagnostika Příznaky: Anamnéza Klinické vyšetření RTG EKG Krevní tlak Echokardiografie (provedená kardiologem)

10 Echokardiografie LVIDs (systolický vnitřní průměr levé komory) LVIDd (diastolický vnitřní průměr levé komory) FS (zkrácení frakce) EPSS (separace bodu E a septa) Doppler: mitrální regurgitace

11 Pokročilá diagnostika

12 van Rooyen JM Cardiovasc Res Lord a kol. JVIM 2003 NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi NPTT: Doba průchodu hypotetického objemu krve plicním oběhem. kapiláry Plicní oběh plíce Měření: PTT: doba z RV do LA nptt= čas/průměrný čas R-R normální: 4,4 (±0,6) RV plíce LA

13 NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi NPTT: Doba průchodu hypotetického objemu krve plicním oběhem. kapiláry Plicní oběh plíce Měření: PTT: doba z RV do LA nptt= čas/průměrný čas R-R normální: 4,4 (±0,6) RV plíce LA nptt > 4,4 = ztráta účinnosti čerpací funkce srdce van Rooyen JM Cardiovasc Res Lord a kol. JVIM 2003

14 NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi p < 0,001 p < 0,001 p = 0,017 11,9 ± 3,4 6,3 ± 1,6 4,4 ± 0,6 normální kompenzace dekompenzace

15 NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi p < 0, Snížení čerpací p funkce < 0,001 srdce je možné zjistit v kompenzované fázi MMVD p = 0, nptt je výrazně zvýšená už v preklinickém stádiu onemocnění normální CMR DMR

16 Rozvoj srdeční choroby Mod. Klassifikation nach ACVIM, 2009

17 Rozvoj srdeční choroby Kdy to dává smysl? Mod. Klassifikation nach ACVIM, 2009

18 Algoritmus

19 Algoritmus

20 Algoritmus

21 Algoritmus Proč tak brzy? Dává to smysl?

22 Léčba kdy bychom měli začít? Máme čekat na symptomy? nebo Máme začít dříve, pokud je již kontraktilita snížená? Pokud ano jak bychom měli postupovat? Jsou k dispozici nějaká data?

23 Studie PROTECT Chronické orální podávání pimobendanu dobrmanům s předklinickou DCM: oddálí nástup CHF nebo náhlé smrti a zlepší parametry přežití.

24 Kritéria zařazení do studie 76 dobrmanů obou pohlaví Věk: 4 9 let ( měsíců včetně) Echografické potvrzení předklinické DCM Definováno podle váhově upravených hodnot LVIDs, které se rovnají nebo jsou vyšší než hodnoty v tabulce: Živá hmotnost (kg) až: LVIDS (mm) 25 38, , , , , ,3

25 Cílová kritéria (endpoints) Primární cílové kritérium Nástup městnavého srdečního selhání (diagnostikováno na RTG) nebo Náhlá srdeční smrt Sekundární cílové kritérium Datum úhynu (z jakékoliv příčiny)

26 Doba do primárního cílového kritéria Medián IQR Pimobendan 718,0 ( ) Placebo 441,0 ( ) Log-rank p = 0,0088

27 Pozitivní změna velikosti srdce (LVID/s, LVID/d) Změna systolického průměru p < 0,0001 Změna diastolického průměru p < 0,0001 Skupina s pimobendanem (n=38) Skupina s placebem (n=35) Doba do kontroly echo: Pimobendan = 30 dnů Placebo = 34 dnů

28 Vetmedin DCM - PROTECT Oddálí nástup CHF nebo náhlé smrti Příznivý účinek na mortalitu z jakékoliv příčiny Závěr: schválení Vetmedinu pro předklinické použití v případech DCM u dobrmanů

29 Nejen dobrmani Irský vlkodav (n=66) Placebo není možné Přežití v závislosti na léčbě: Benazepril 997 dnů Methyldigoxin 1263 dnů Pimobendan 1991 dnů Vollmar & Fox JVIM 2016

30 Mechanismus účinku: DIGOXIN Ca 2 + Vysoké intracelulární hladiny Ca++ mohou také vyvolat nekrózy srdečního svalu a arytmie volný Ca 2+ Ca 2+ - rezervy Ca 2 + Je třeba energie na odstranění Ca 2+ a uvolnění svalové buňky Myozin Aktin

31 Mechanismus účinku: PIMOBENDAN Senzibilizátor Ca 2+ zvyšuje Ca 2 + kontraktilitu bez zvýšení požadavku po energii a kyslíku Nulové zvýšení nitrobuněčného Ca 2+ Ca 2+ - rezervy Ca 2 + volný Ca 2+ Myozin Aktin Senzibilizátor Ca 2+ zvyšuje vazebnou afinitu k troponinu C

32 Mechanismus účinku: PIMOBENDAN Pozitivně inotropní látka: zlepšuje kontraktilitu myokardu bez vyšší spotřeby O 2 PDE-III-inhibice = vazodilatace: Sníží se předtížení a objemové přetížení Nižší dotížení a zlepšení dopředného tepového objemu Zlepšení koronární perfuze

33 Shrnutí DCM Včasná diagnóza má smysl Včasná léčba pimobendanem oddaluje nástup příznaků CHF a snižuje mortalitu

34 MMVD 75% případů CHF je důsledkem MMVD 1 Medián doby od diagnózy do nástupu CHF jsou 3 roky 2 srdeční výdej: Mitrální regurgitace Kompenzační vazokonstrikce Městnání v respiračních cévách Přílišná expanze LV Selhání myokardu 1 Häggström J. Acquired valvular heart disease Kvart C, a kol. J Vet Intern Med. 2002

35 Léčby MMVD Cíle: zlepšit kvalitu života prodloužit dobu dožití 1 zpomalením progrese onemocnění Strategie, jak toho dosáhnout: Snížení objemu přebytečné tekutiny Udržování adekvátního oběhu krve v těle 2 Různé protokoly / kombinace Furosemid Pimobendan Inhibitory ACE Digoxin Důkazy? 1 Buchanan JW. Prevalence of Cardiovascular Disorders Bulmer BJ, Sisson D. Therapy of heart failure 2005

36 Studie QUEST Nejrozsáhlejší studie v oblasti veterinární kardiologie 260 psů s CHF (v důsledku MMVD) 28 klinik 11 zemí Léčba: Benazepril + diuretika Pimobendan + diuretika

37 Studie QUEST

38 Studie QUEST Skupina s pimobendanem Medián doby přežití: 267 dnů (IQR dnů) Skupina s benazeprilem Medián doby přežití: 140 dnů (IQR dnů)

39 Studie QUEST Skupina s pimobendanem: zlepšení evakuace krve se projevilo významným snížením: LVIDs (Echo) Velikosti levé síně (poměr LA/Ao, Echo) VHS (RTG)

40 nptt při MMVD nptt se zvýšila při MMVD 1 Vliv léčby na nptt (benazepril vs. pimobendan) 2 Lepší výkonnost srdce? (= snížení nptt) Výsledky: Pimobendan snižuje nptt výrazněji HR velikost srdce (VHS, Echo) Zlepšení NT-proBNP 1 Lord P. et al. J Vet Intern Med Häggström J et al. J Vet Intern Med 2013

41 Současná doporučení k léčbě CHF 1. Furosemid 2. Furo + Pimobendan 3. Furo + Pimo + ACEi 4. Furo + Pimo + ACEi + Aldosteron-inhibitor A. Boswood, 2016

42 Závěr Srdeční (myokardiální) slabost / porucha čerpací funkce srdce Není to problém pouze DCM, ale také MMVD Objevuje se dříve, než bychom očekávali Je snadno zjistitelná Léčba pimobendanem zlepšuje... Nejen výsledky echa, ale také Dobu dožití a kvalitu života!

43

44

45

46 Chetboul et al. 2007

47 Doba do sekundárního cílového kritéria Úmrtnost z jakékoliv příčiny Medián IQR Pimobendan 623,0 ( ) Placebo 466,0 ( ) Log-rank p = 0,0342

48 Změny počtu PVC na holteru Párový t-test p = 0,9305 Párový t-test p = 0,3275 N=37 Doba (medián) = 30 dnů Mezi holtery nedostával žádný pes léky proti arytmiím N=33 Doba (medián) = 33 dnů

49 Pozitivně inotropní látky HONERJÄGER P, et al.: UDCG 115 a cardiotonic pyridazinone which elevates cyclic AMP and prolongs the action potential in guinea-pig papil-lary muscle. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1984;325: BERGER, C. et al.: Effects of the benzimidazole derivatives pimobendan and 2-(4-hydroxy-phenyl)-5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H -6-pyridazinyl) benzimidazole-hc1 on phosphodiesterase activity and force of contraction in guinea-pig hearts. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35: , 1985 DUNCKER, D. J. et al.: Systemic haemodynamic actions of pimobendan (UD-CG 115 BS and its O- demethylmetabolite UD-CG 212 C1 in the conscious pig. Br. J. Pharmacol.91: , 1987 VAN MEEL JC,et al.: Hemodynamic profile of the cardiotonic agent pimobendan. J Cardiovasc Pharmacol 1989;14 (Suppl 2):S1 S6 ENDOH, M.,et al.: Different mechanisms involved in the positive inotropic effects of benzimidazole derivative UD-CG 115 BS (pimobendan) and its demethylated metabolite UD-CG 212 C1 in canine ventricular myocardium. J. Cardiovasc. Pharmacol. 17: , 1991

50 Srdeční (myokardiální) slabost a porucha čerpací funkce srdce