WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIE V GERIATRICKÉ PRAXI

Transkript

1 WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIE V GERIATRICKÉ PRAXI J. KLÁN, E. TOPINKOVÁ, D. PELÍŠKOVÁ, I. DOLE ELOVÁ KLÍÈOVÁ SLOVA Waldenströmova monoklonální gamapatie paraprotein KEY WORDS Waldenström s macroglobulinemia monoclonal gammapathy paraprotein SOUHRN Waldenströmova je maligní B lymfoproliferativní onemocnění. Patří též do skupiny tzv. monoklonálních gamapatií (paraproteinemií, plazmocelulárních dyskrazií). Jejich typickým znakem je nadměrná, a tedy patologická tvorba imunoglobulinu jedním klonem plazmatických buněk. Kromě doporučených léčebných postupů uvádíme i nové poznatky o terapii této relativně vzácné, nicméně v poslední době stále častěji diagnostikované choroby. ABSTRACT Waldenström s Macroglobulinemia is a malignant B lymphoproliferative disease. It is a model of immunopathological disease in the old age and it falls into the group of monoclonal gammapathy (paraproteinemia). The typical feature of these diseases is an excessive and pathological production of immunoglobulin by one clone of plasmatic cells. Besides recommended therapeutic methods we quote new informations about treatment of this comparatively rare, but more often diagnosed disease during the recent period. plazmocelulární etiologie PD / WD Waldenströmova patogeneze WD CO JSOU PLAZMOCELULÁRNÍ DYSKRAZIE? Tento pojem vyjadřuje heterogenní skupinu klinicky a biochemicky odlišných poruch, charakterizovaných nerovnoměrnou proliferací jednoho klonu buněk, normálně se podílejících na syntéze imunoglobulinů (Ig), s výskytem strukturálně i elektroforeticky homogenního (monoklonálního) Ig nebo polypeptidového řetězce v séru nebo moči. Jednotlivé poruchy mohou být asymptomatické, zjevně stacionární, ale také progredující, až po zřejmé neoplazie (mnohočetný myelom). CO JE WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIE (WM)? Tato plazmocytová byla poprvé popsána J. Waldenströmem (1944). Je to maligní chronické B lymfoproliferativní onemocnění. Nádorová populace je charakterizována maligní mutací B lymfocytů a to v důsledku proliferace buněk, jejichž diferenciace se zastavila na lymfoplazmocytární úrovni. Typickým znakem je klonální proliferace malých B lymfocytů se známkami vyzrávání v plazmatické buňky, které produkují monoklonální IgM protein. Incidence v populaci je méně než 0,5/ obyvatel, představuje asi 2 % hematologických malignit. Medián věku v době diagnózy je 65 let, mírně častěji jsou postiženi muži [1,13,15]. JAKÉ JSOU PREDISPONUJÍCÍ FAKTORY ONEMOCNÌNÍ? Etiologie plazmocelulárních dyskrazií není dosud přesně známa, ale uplatňuje se pravděpodobně genetická dispozice, u 6 10 % případů byly v blízkém příbuzenstvu prokázány poruchy imunoglobulinů, byl dokonce popsán i familiární výskyt [14,16]. Podle četných studií byly prokázány cytogenetické změny u % nemocných, zatím však nebyla identifikována specifická porucha pro WM. Poměrně časté jsou translokace mezi různými partnerskými chromozomy (zahrnující např. geny bcl 2, c myc) [9,15]. Zajímavostí může být, že naopak nebyl prokázán vztah s chronickou antigenní stimulací. Vliv virových infekcí (virus hepatitidy C, HHV8) je dále předmětem diskusí [3]. CO JE PODSTATOU PATOGENEZE? U WM není dosud povaha nádorové populace stále zcela jasná. Charakteristickým znakem je, že maligní B lymfocyty exprimují panlymfocytární povrchové antigeny CD19, CD20 a CD22, ale relativně často též CD5, CD21, CD10 a CD38 (tyto 40 ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 2/2004

2 TAB. 1. KLASIFIKACE PLAZMOCELULÁRNÍCH DYSKRAZIÍ (PODLE BERKOW R, FLETCHER AJ. MERCK MANUAL KOMPENDIUM KLINICKÉ MEDICÍNY. PRAHA 1996: 1109). NÁLEZY Maligní plazmocelulární (symptomatické, progredující) ONEMOCNÌNÍ Mnohočetný myelom Waldenströmova (primární) Nehereditární primární systémová amyloidóza Choroby s těžkými řetězci PØÍKLADY IgG, IgA, jen lehké řetězce (Bence Jones), IgD, IgE, nesekreční IgM Obyčejně jen lehké řetězce (Bence Jones), avšak někdy úplné imunoglobulinové molekuly (IgG, IgA, IgM, IgD) Choroba s těžkými řetězci IgG (řetězec gama), IgA (řetězec alfa), IgM (řetězec mí), IgD (řetězec delta) CLASSIFICATION OF PLASMO CELLULAR DYSCRASIAS Plazmocelulární neznámého významu (asymptomatické, většinou neprogredující) Dočasné plazmocelulární Sdruženy s nelymforetikulárními neoplaziemi Sdruženy s chronickými zánětlivými a infekčními procesy Sdruženy s různými dalšími poruchami U zdánlivě zdravých osob; incidence ve vztahu k věku Zejména karcinomy tračníku, žlučových cest a prsu Chronická cholecystitida, osteomyelitida, TBC, pyelonefritida, revmatoidní artritida Lichen myxedematosus, nemoci jater, tyreotoxikóza, perniciózní anémie, myasthenia gravis, Gaucherova choroba, familiární hypercholesterolemie, Kaposiho sarkom Sdružené s přecitlivělostí na léky, s virovými infekcemi a srdečními operacemi ovšem slaběji než myelomové buňky) [1,5,7]. Četné studie na základě výsledků provedené DNA analýzy potvrzují, že nádorová populace má typické znaky paměťových IgM B lymfocytů [6]. JAK SE CHOROBA KLINICKY PROJEVUJE? Řada nemocných přichází k lékaři s projevy hyperviskózního syndromu únava, slabost, kožní a slizniční krvácení, poruchy vízu, bolesti hlavy a různé další nervové projevy. Pro onemocnění jsou typickými znaky infiltrace kostní dřeně a produkce IgM paraproteinu. Ve fyzikálním nálezu může být přítomna hepatomegalie (u 2 5% pacientů), lymfadenopatie a splenomegalie je méně častá, nádorové infiltráty mohou být lokalizovány i v plicním parenchymu, GIT, ledvinách a kůži (bulózní nebo papulózní charakter, chronická urtika, Schnitzlerův syndrom). Přítomnost monoklonálního proteinu může vést k rozvoji řady komplikací (tab. 2). U většího počtu pacientů je přítomen hyperviskózní syndrom, jehož riziko stoupá při hladině paraproteinu nad 50 g/l [6], ovšem pouze u % se manifestuje symptomy způsobenými poruchou mikrocirkulace (zejména v CNS a koronárním řečišti). Podílí se i na rozvoji krvácivých projevů a anémie. TAB. 2. BIOLOGICKÉ PROJEVY PØÍTOMNOSTI IGM PARAPROTEINU U WALDENSTRÖMOVY MAKROGLOBULINEMIE (UPRAVENO DLE MERLINI G. WALDENSTRÖM MACROGLOBU LINEMIA CLINICAL MANIFESTATION AND PROGNOSIS. ASH EDUCATION PROGRAM BOOK 1999: ). Hyperviskózní syndrom Kryoglobulinemie I. typu, II. typu Polyneuropatie senzomotorické, senzorické a ataktické, axonální Poruchy hemostázy interference s plazmatickou koagulací (f. V, VII, VIII, FBG), trombocytopatie Hemolytická anémie Tkáňová depozita agregáty Ig (kůže, GIT, ledviny aj.), AL amyloid V neurologickém nálezu může být přítomna neuropatie, v typickém případě periferní, distální, senzomotorická, která je asi v polovině případů způsobena protilátkovou aktivitou IgM proti glykoproteinu ( myelin associated glycoprotein MAG) a glykolipidům myelinu [1,4,7,9,15]. Anamnestický údaj o citlivosti na chlad nebo Raynaudův fenomén může znamenat, že je přítomen kryoglobulin nebo chladový aglutinin. BIOLOGICAL MANIFESTATION OF PRESENCE OF IGM PARA PROTEIN AT WALDENSTRÖM S MACROGLO BULINAEMIA klinické projevy choroby hyperviskózní syndrom ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 2/

3 DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF WM TAB. 3. DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA WM. ONEMOCNÌNÍ Monoklonální gamapatie IgM nejasného významu B-chronická lymfatická leukemie Non-hodgkinské lymfomy (MALT lymfom, splenický lymfom s vilózními lymfocyty) IgM myelom TYPICKÝ ZNAK Stabilní koncentrace monoklonálního IgM do 20g/l Vyšší počet lymfocytů, koexprese CD5, CD23 Odlišný histologický obraz Jiný klinický průběh, osteolytická ložiska, hyperkalcemie diagnostika prognóza a komplikace doporučené postupy komplikace Velkým problémem jsou u některých nemocných vracející se mikrobiální infekce. JAK ONEMOCNÌNÍ DIAGNOSTIKUJEME? Typickým nálezem v laboratorním obraze je anémie středního stupně s výraznou tvorbou rouleaux a velmi vysokou hodnotou FW. V některých případech bývá zjištěna leukopenie, relativní lymfocytóza a trombocytopenie, mohou být přítomny i kryoglobuliny, revmatoidní faktory nebo chladové aglutininy v tomto posledním případě je obvykle pozitivní přímý Coombsův test. Mohou se objevovat i různé abnormality v koagulačních testech a funkčních destičkových testech. Asi v 1/3 případů je zvýšena hladina beta 2 mikroglobulinu a CRP. Diagnóza se stanoví na základě nálezu typického M hrotu (tzv. M komponenta) v elektroforeogramu sérových bílkovin, imunoelektroforéza nebo imunofixace dále potvrdí, že se jedná o IgM. Na základě imunoelektroforetického vyšetření z koncentrované moči často prokážeme monoklonální lehký řetězec (obvykle kappa), ale výrazná Bence Jonesova proteinurie není obvyklá. RTG vyšetření kostí může ukázat osteoporózu, ale pouze vzácně osteolytická ložiska. V kostní dřeni jsou v různém stupni zmnoženy lymfocyty a přechodné formy (plazmocytoidní lymfocyty). Vyšetření kostní dřeně je lépe provést trepanobiopticky, sternální punkce je často hypocelulární a histologický obraz má prognostický význam v morfologickém obrazu převažuje lymfoplazmocytoidní typ ve 47 % případů [1,3]. Při biopsii lymfatické uzliny se často nález popisuje jako difuzní, dobře diferencovaný nebo plazmocytoidní lymfocytový lymfom. Relativní viskozita séra je u nemocných s hyperviskózním syndromem zpravidla > 4 (norma: 1,4 1,8), avšak přesnější posouzení změn v mikrocirkulaci při podezření na hyperviskózní syndrom podá oftalmoskopické vyšetření nacházíme distendované a vinuté retinální vény, hemoragie a edém papily. Vyšetření imunofenotypizací nevykazuje jednoznačnou specifitu pro toto onemocnění (vždy prokázaná přítomnost pan B znaků CD19, CD20, v převážné většině případů ovšem chybí exprese CD5, CD10, CD23, ale byly zjištěny i případy s kombinovanou expresí těchto znaků, byly prokázány též fenotypové kombinace znaků jinak typické pro B chronickou lymfatickou leukemii (mantle cell lymfom, folikulární lymfom) [9,16]. JAKÁ JE PROGNÓZA A MO NÉ KOMPLIKACE U PACIENTÙ S WM? WM má chronický, indolentní průběh, medián přežití je přibližně 5 let. Častou příčinou smrti je progrese lymfoproliferativního procesu, včetně transformace ve vysoce maligní lymfomy, infekce a kardiální selhání. Mezi další patří krvácivé komplikace, rozvoj akutní leukemie nebo solidních tumorů [5]. CO JE NUTNÉ DIFERENCIÁLNÌ DIAGNOSTICKY VYLOUÈIT? Tab. 3. uvádí nejčastější choroby, u kterých můžeme prokázat monoklonální IgM. JAKÉ JSOU DOPORUÈENÉ LÉÈEBNÉ POSTUPY A MO NOSTI SOUÈASNÉ TERAPIE? Asymptomatická fáze nevyžaduje léčbu. Indikací k jejímu zahájení je cytopenie, hyperviskózní syndrom, kryoglobulinemie, B symptomy, organomegalie. Kritéria léčebné odpovědi spojují parametry používané u myelomu a NHL parciální remise je definována jako alespoň 50% pokles hladiny paraproteinu a ústup infiltrace dřeně a organomegalie. Komplikace při IgM paraproteinemii lze léčit opakovanou plazmaferézou. Standardní protinádorovou léčbou jsou alkylační látky, většinou v první linii chlorambucil (v dávce 0,03 0,09 mg/ /kg/24hod), které vedou k léčebné odpovědi u více než 50 % nemocných [4]. Léčba se ukončuje po dosažení maximální odpovědi. Při použití 42 ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 2/2004

4 TAB. 4. LÉÈEBNÁ STRATEGIE U WM (DLE DIMOPOULOS MA. WALDENSTRÖM'S MACROGLOBULINEMIA THERAPY. ASH EDUCATION PROGRAM BOOK 1999: ). THERAPEUTICAL STRATEGY AT WM STARŠÍ PACIENTI BEZ ZÁVA NÝCH KOMPLIKACÍ PACIENTI SE ZÁVA NÝMI KOMPLIKACEMI CHLORAMBUCIL +/ PLAZMAFERÉZA PURINOVÁ ANALOGA odpověď bez odpovědi bez terapie purinová analoga odpověď bez odpovědi bez léčby? mladší pacienti starší pacienti rituximab? HSCT? HSCT? rituximab? nové léky? nové léky? kombinované terapie (M2 protokol, melfalan+ +chlorambucil) je procento odpovědí vyšší, avšak neznamená prodloužení celkové doby života. Stejně jako u dalších nízce maligních lymfoproliferací lze výrazně lepších výsledků dosáhnout léčbou purinovými analogy, zvláště chlordeoxyadenosinem (2 CdA), v monoterapii nebo kombinaci s cyklofosfamidem. Celková odpověď dosahuje až 90 %, z toho více než 10 % je kompletních remisí [1,6,19]. NOVÉ LÉKY? Přínos v terapii bude zřejmě znamenat anticd20 monoklonální protilátka (rituximab), v monoterapii vede k léčebné odpovědi u % nemocných. Při kombinaci 2 CdA+cyklofosfamid+rituxan byla pozorována 100% léčebná odpověď (1,6,8,19). Novější postupy však byly zkoumány pouze u malých skupin pacientů. Zatím omezené jsou také zkušenosti s vysokodávkovanou léčbou s autologní transplantací kmenových buněk, resp. využití imunologické léčby pomocí alogenních transplantací ( graft versus tumor effect ). Údaje v registru IBMTR/ /ABMTR nepřesahují počty několika desítek nemocných léčených těmito metodami [2]. KAZUISTIKA ANAMNESTICKÉ ÚDAJE Pacientka 67letá. Asi od května 2001 progredující slabost dolních končetin, které předcházelo virové onemocnění, neléčená. Nejprve se objevily bolesti v kříži, poté slabost LDK. Pacientka navštívila praktického lékaře až v 11/01. Provedeny RTG páteře, nemocná rehabilitovala. Přibližně v polovině roku 2002 začala používat hůl. Koncem roku 2002 dochází pozvolně ke slábnutí horních končetin (HK), větší měrou PHK, slabost je lokalizována více akrálně. Nemocná si stěžuje též na neobratnost HK. Stav se dále zhoršuje, podlamují se jí nohy. Je schopna ujít asi 70 m s holí, chůze do schodů velmi obtížná. Sfinkterové potíže neguje. Za poslední rok váhový úbytek cca 25 kg. Na jaře 2003 přijata na neurologickou kliniku s diagnózou chabé kvadruparézy s poruchou čití akrálně nejasné etiologie. OBJEKTIVNÍ NÁLEZ Ve fyzikálním nálezu přítomen papulózní exantém na dorzální i palmární straně prstů HK oboustranně. V objektivním nálezu dominuje polyneuropatický syndrom s amyotrofií, více na DK, punčochovitá taktilní dysestezie DK, snížení algického a termického čití na HK i DK. Provedena řada vyšetření RTG, CT a NMR páteře bez jednoznačné patologické léze, dle EMG známky axonální léze (EMG vyšetření svědčí pro axonální polyneuropatii s těžkým nálezem na DK, lehkým na HK), lumbální punkce (bílkovina=1,44; elementy=4/3; cytologicky monocytární oligocytóza, infekční etiologie neprokázána). Laboratorní vyšetření s nálezem monoklonální IgM gamapatie paraprotein IgM v množství kolem 15 g/l. Ze sternální punkce vyslovena susp. na m. Waldenström. Proto provedena trepanobiopsie, dle které v kostní dřeni lymfoplazmocytární klon svědčící pro diagnózu m. Waldenström, histologicky zastiženy lymfoidní infiltráty, které jsou v souladu se základní diagnózou. Po konzultaci s hematology byla zahájena série plazmaferéz, po kterých pacientka udávala subjektivní zlepšení chůze i obratnosti HK. Následně byla pacientka přeložena na geriatrickou kliniku k dokončení objednané série plazmaferéz. Zde bylo pokračováno v plazmaferézách s dobrým klinickým i laboratorním výsledkem (celkem provedeno 10 plazmaferéz). Laboratorně pokles IgM z 15 na 3g/l. Nemocná při dimisi schopna chůze po místnosti s dopomocí hole, udávala zlepšení chůze, čití, hybnosti rituximab kazuistika ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 2/

5 i obratnosti horních i dolních končetin, pro což svědčil i objektivní nález. T.č. pacientka v domácí péči se zajištěnou domácí ošetřovatelskou péčí a pečovatelskou službou, z hematologického hlediska pokračuje ambulantně ve standardní chemoterapii Leukeranem. SEZNAM ZKRATEK: WM Waldenströmova IgM imunoglobulin MCLL chronická lymfatická leukemie AL primární amyloidóza MALT difuzní lymfatická tkáň sliznic (mucosa associated lymphoid tissue) NHL nonhodgkinské lymfomy HHV 8 human herpes virus MAG myelin associated glycoprotein 2 CdA chlordeoxyadenosin HSCT vysokodávkovaná chemoterapie LITERATURA 1. Adam Z, Vorlíček J et al. Hematologie II přehled maligních hematologických nemocí. Praha: Grada Publishing 2001: Anagnostopoulos A, Giralt S. Stem cell transplantation (SCT) for Waldenstrom s macroglobulinemia (WM). Bone Marrow Transplant 2002; 29 (12): Bartl R, Frisch B, Mahl G et al. Bone marrow histology in Waldenström s macroglobulinaemia. Clinical relevance of subtype recognition. Scand J Haematol 1983; 31: Berkow R, Fletcher AJ. Merck Manual Kompendium klinické medicíny. Praha: X Egem 1996: Brouet JC. Immunobiology of Waldenström s Macroblobulinemia. ISH EHA Educational Program Book 1998; Dimopoulos MA. Waldenstrom s Macroglobulinemia Therapy. ASH Education Program Book 1999; Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopouos LA et al. Waldenström s macroglobulinemia: clinical features, complication, and management. J Clin Oncol 2000; 18: Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A et al. Treatment of Waldenstrom s macroglobulinemia with rituximab. J Clin Oncol 2002; 20 (9): Farhangi M, Merlini G. The clinical implications of monoclonal immunoglobulins. Semin Oncol 1986; 13: Kalvach Z. Imunita ve stáří. Časopis lékařů českých 1999; 16: Klener P et al. Vnitřní lékařství. 2. doplněné vydání. Praha: Galén Kubešová H, Penka M. Specifické rysy krvetvorby a hemostázy ve vyšším věku. Vnitř Lék 2003, 49 (3): Kyle RA. Waldenström s macroglobulinemia. In: Hoffman R et al. Hematology. Basic Principles and Practise. 3rd edition. New York: Churchil Livingstone 2000: Linet MS, Humphrey RL, Mehl ES et al. A case control and family study of Waldenström s macroglobulinemia. Leukemia 1993; 7: Merlini G. Waldenström s Macroglobulinemia: Clinical Manifestation and Prognosis ASH Education Program Book 1999: Morel P, Monconduit M, Jacomy D et al. Prognostic factors in Waldenström s macroglobulinemia: a report on 232 patients with the description of a new scoring systém and its validation on 253 other patients. Blood 2000; 96: Ögmundsdottir HM, Johannesson GM, Sveinsdottir S et al. Familial macroglobulinaemia: hyperactive B cells but normal natural killer function. Scand J Immunol 1994; 40: Topinková E, Neuwirth J. Geriatrie pro praktického lékaře. Praha: Grada Publishing Weber DM. Nucleoside analogues Part II: New combinations for the treatment of Waldenstrom s macroglobulinemia. 1st International Symposium on Waldenstrom s macroglobulinemia,viiith International Myeloma Workshop Práce byla podpořena grantem Evropské komise č. QLRT , grantem GAUK 220/50/200 a výzkumným záměrem UK Praha CEZJ 13/ do redakce doručeno dne přijato k publikaci dne MUDR. JAN KLÁN PROF. MUDR. EVA TOPINKOVÁ, CSC. PRIM. MUDR. DAGMAR PELÍŠKOVÁ MUDR. IVANA DOLE ELOVÁ GERIATRICKÁ KLINIKA 1. LF UK A VFN PRAHA MUDR. JAN KLÁN Po absolvování 1.lékařské fakulty UK v Praze v roce 2001 pokračuje ve studiu v rámci PDSB v oboru teoretické základy preventivní medicíny na Geriatrické klinice 1. LF UK a VFN Praha, kde též vykonává i práci mladšího sekundárního lékaře na lůžkovém oddělení. Od roku 2001 v rámci výzkumných aktivit Geriatrické kliniky 1. LF UK spolupracuje pod vedením prof. MUDr. E. Topinkové na evropské multicentrické studii AD HOC (Aged in Home Care), která je zaměřena na zdravotně sociální problematiku a rizika seniorů v domácí péči. Jsem členem České lékařské společnosti JEP a České gerontologické a geriatrické společnosti JEP. 44 ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 2/2004