Chronická lymfocytární leukemie. Petra Obrtlíková I. Interní klinika VFN a 1. LFUK

Transkript

1 Chronická lymfocytární leukemie Petra Obrtlíková I. Interní klinika VFN a 1. LFUK

2 Chronická lymfocytární leukemie nejčastější leukemie dospělých v Evropě a Sev. Americe 25-30% všech leukemií Incidence 5/ / rok ( > 70 let 50/ /rok) Muži : ženy 2:1, nejčastěji se vyskytuje mezi lety, medián při dg. 72 let Incidence klesá s věkem, u osob pod 30 let je již extrémně vzácná

3 Podíl dle věkových kategorií (%) Chronická lymfocytární leukemie nově diagnostikovaní pacienti v letech (N = 2697) Věk: Průměr 70 let Medián 71 let podíl osob do 60 let 18,1 % Věk žijící pacienti k (N = 3184) Věk: Průměr 70 let Medián 70 let podíl osob do 60 let 15,6 % M Trneny et al, ASH 2011

4 Počet na osob Incidence a mortalita v ČR 6,0 5,0 V letech : 539 onemocnění ročně 5,2 onemocnění na osob 4,0 incidence mortalita 3,0 2,0 1,0 0, Data z národního onkologického registru ČR

5 Chronická lymfocytární leukemie nádorové onemocnění, charakterizovatelné akumulací klonu morfologicky zralých lymfocytů v kostní dřeni a v periferní krvi a s progresí onemocnění i v lymfatických tkáních v současné WHO klasifikaci je toto onemocnění společnou jednotkou se SLL = lymfom z malých lymfocytů velmi heterogenní klinický průběh

6 není známa Etiologie nehraje roli záření (Japonsko po atom. bombách), na rozdíl od všech ostatních leukemií genetická predispozice -rodinný výskyt Patogeneze a) porucha apoptotických dějů b) porucha diferenciace a maturace c) porucha kontroly proliferace d) významná role mikroprostředí

7 Diagnostika CLL Krevní obraz a imunofenotypizace z periferie - Absolutní B- lymfocytosa v perif. krvi > 5 x 10 9 /l - Morfologicky < 55 % atypických buněk (např.prolymfocyty) v periferní krvi - Typický imunofenotyp Hallek M et al., Blood 2008

8 Typický imunofenotyp CLL buněk Znak CD5 CD23 CD79b FMC7 sig CD22 CD20 CD43 CD11c CD10 CD81 Exprese pozitivní pozitivní slabá/negativní negativní slabá slabá/negativní slabá pozitivní slabá negativní negativní Matutes skóre (Matutes et al., Leukemia 1994; Moreau et al., Hematopathology 1997)

9 Klinické příznaky Nejčastěji (cca 60%) asymptomatická náhodný záchyt Celkové známky: profusní poty (více noční) horečka bez jasných známek infekce hubnutí únava Organomegalie: lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie Anemické a krvácivé příznaky Vzácné symptomy z infiltrace orgánů: CNS, kůže Poruchy z tlaku uzlin: cholestáza, hydronefróza

10 KO+diff Vyšetření při dg. CLL Imunofenotypizace periferní krve Biochemie včetně beta-2-m, LDH, Ig kvant., HBV, HCV, HIV Imunohematologie Coombsovy testy Mutační stav IgVH (ÚHKT) Cytogenetické vyšetření - FISH Zobrazovací metody: RTG hrudníku + UZ břicha + před léčbou CT trupu a vyšetření kostní dřeně

11 Klinické stadium dle Raie stadium znaky medián přežití O Lymfocytóza v KO a KD I Lymfocytóza + lymfadenomegalie 9 II III IV Lymfocytóza + spleno nebo hepatomegalie Lymfocytóza + anemie, Hb < 110g/l Lymfocytóza+ trombocytopenie, tr< 100G 5 <1-2 <1-2

12 Klinické stadium dle Bineta Postižené oblasti Stadium A: <3 oblasti Stadium B: 3 oblasti Známky infiltrace KD Stadium C: Hb <100 g/l Tr <100 G

13 Prognóza dle KS dle Bineta

14 Prognostické faktory klinické stádium (Rai, Binet) performance status > 2 (ECOG [WHO]) LDT (zdvojovací čas lymfo ) < 12 měs. LDH nad normu s-tk (thymidin kináza) nad normu 7 U/l 2 -mikroglobulin nad normu CD38 + ZAP-70 + mutační stav IgV H genů cytogenetika (FISH): 17p-, 11q-, trisomie 12, del13q

15 Percent Survival Srovnání: IgV H mutovaný vs nemutovaný (p=0,0001) mutovaný nemutovaný 97,9% 82,3% 77,9% 40,7% roky Trneny,data I. Interní klinika VFN

16 Pravděpodobnost přežití dle cytogenetiky Del 17p H. Döhner et al., NEJM 343, , 2000

17 CLL - heterogenní klinický průběh Stabilní roky Pomalu progredující Tx roky Rychle progredující Tx Tx Tx Tx měsíce

18 n 445 Medián follow up 6, 5 roku Medián přežití 10,75 roku V 10 letech naživu 53% Průběh CLL Terapie nebylo třeba u 50% pac v 10 letech 70% vs 39.2% 86% 7% 8% Rai 0+I Rai II Rai III+IV Trneny,data I. Interní klinika VFN

19 Indikace k zahájení léčby Masivní, progredující nebo symtomatická lymfadenopatie Masivní, progredující nebo symtomatická splenomegalie Rozvoj či zhoršování anemie či trombocytopenie Zdvojovací čas lymfocytů pod 6 měsíců Nárůst lymfocytosy o 50% během 2 měsíců Autoimunitní anemie či trombocytopenie nereagující na kortikoidy či jinou standardní léčbu B symtomy, značná únava ( ECOG PS 2 a více )

20 CLL- principy péče Biologický věk Stav orgánových funkcí TERAPIE Průvodní onemocnění Přání nemocného, cíl léčby

21 Jaká terapie- vývoj? chlorambucil fludarabin +/- cyklofosfamid rituximab + fludarabin + cyklofosfamid (FCR) bendamustin další kombinované imunochemoterapeutické režimy: R-COP, platinové režimy. kortikoidy R- HDex další monokl. protilátky: ofatumumab, alemtuzumab, GA101 nové léky ve vývoji BCL2 inhibitory, inhibitory proteinových kináz alogenní transplantace otázka udržovací terapie? rituximab, lenalidomid watch and wait

22 Nárůst léčebných odpovědí v průběhu vývoje léčebných přístupů complete remissions (%) overall response (%) Chlorambucil Fludarabine FC FCR

23 Monoklonální protilátky působí cíleně na nádorovou buňku - vazba na antigeny likvidace nádorových buněk imunitními mechanismy nízká míra toxicity, nemají klasické nežádoucí účinky cytostatik synergismus s cytostatiky Typy protilátek mouseantihuman ibritumomab anti CD20 chimeric mouse-human (40 : 60) rituximab anti CD20 humanized mouse-human (5 : 95) alemtuzumab anti CD52 fully human - mumab Ofatumumab anti CD20

24 Cílové antigeny u CLL Robak T, Future Oncol. (2013),9,

25 Chimerická (myší-lidská) anti CD-20 protilátka protilátka schválená k léčbě NHL a CLL Vazba na CD20 antigen B lymfoproliferace Nízká toxicita Rituximab V kombinaci s chemoterapií zlepšuje výsledky léčby Ofatumumab Plně lidská anti-cd20 protilátka Váže se na jiný epitop CD20 ( small loop ) Lepší in vitro výsledky než rituximab Lepší CDCC, účinnější lýza CLL buněk při nízké hustotě povrchového CD20

26 Alemtuzumab humanizovaná mabs proti povrchovému glykoproteinu CD52 CD 52 exprimován na povrchu maligních i normálních T a B lymfocytů Mechanismus účinku: CDC a ADCC Aplikace iv či sc. Riziko oportunních infekcí, reaktivace CMV viru u pacientů s CLL, pro něž není vhodná léčba s fludarabinem, refrakterní CLL a zejména u vysoce rizikové CLL s del 17 p nebo mutací p53.

27 Komplikace CLL Transformace v progresivnější formy onemocnění: 1) Richterův sy. (velkobuněčný /imunoblastický/ lymfom) 3-10% 2) Prolymfocytární leukemie Infekční komplikace viry, plísně, bakterie, pneumocysta + jiné atypické infekty Autoimunitní onemocnění AIHA / ITP cca 20 / 5% Sekundární malignity

28 Diferenciální diagnostika

29 CLL- závěry: U nás nejčastější leukemie dospělých K diagnóze stačí vyšetření z krve Velmi variabilní průběh - značnou část nemocných nemusíme léčit Léčebné možnosti se rozšiřují, lepší podpůrná péčezlepšování prognozy CLL stále považována za nevyléčitelné onemocnění, jedinou nadějí na vyléčení je alogenní transplantace