Redakce. Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma

Transkript

1 číslo 3 Říjen 2011

2 Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno MUDr. Petr Barabáš Komplexní onkologické centrum Nový Jičín MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2 MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno MUDr. Dagmar Brančíková Interní hematoonkologická klinika FN Brno Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5 as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2 Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN, Praha 2 MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2 RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice. MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8 Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5 Periodicita: 3x ročně Vychází: Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, Praha 6 IČO: Evidenční číslo: MK ČR E Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. 2

3 Slovo úvodem Vážení přátelé, vítám Vás nad stránkami posledního čísla Somatuline Bulletinu v tomto roce. Prvním příspěvkem tohoto vydání je článek věnovaný projektu NETipedia. Autorem článku je Roger Belusa, MD, Ph.D., který pracuje jako Medical Advisor pro společnost Ipsen Pharma ve Skandinávii a který je duchovním otcem tohoto vědeckého projektu. NETipedia je komplexní databáze zaměřená na problematiku neuroendokrinních nádorů a tvoří jakýsi specializovaný komplement k databázi PubMed. K současnému datu je v této databázi již přes záznamů z více než studií a zahrnuje jak preklinické, tak klinické studie. Navíc je nedílnou součástí této databáze i diskuzní fórum, které umožňuje lékařům z celého světa sdílení názorů a zkušeností. Chtěl bych Vás proto touto cestou vybídnout k Vaší aktivní účasti. Věřím, že tato možnost interaktivní komunikace Vám přinese mnoho zajímavých informací, bude pomocníkem ve Vaší práci a Vaše zkušenosti budou přínosem pro lékaře v jiných zemích. Společnost Ipsen Pharma se dlouhodobě věnuje podpoře vědeckých projektů a jsme rádi, že i tento projekt získává čím dál větší prestiž. Databázi najdete na adrese Prim. MUDr. Eva Sedláčková, MBA z onkologické kliniky VFN v Praze vypracovala pro čtenáře Bulletinu článek o současných trendech v terapii pankreatických neuroendokrinních nádorů. Primářka Sedláčková se zmiňuje především o preparátech molekulárně cílené terapie, které se v poslední době stávají významným přínosem v léčbě těchto vzácných nádorů. Dovoluji si připomenout, že biologické léčbě i její kombinaci se somatostatinovými analogy se věnovalo také velmi pozitivně hodnocené společné satelitní sympozium společností Ipsen Pharma a Pfi zer konané v rámci letošního kongresu ENETS v portugalském Lisabonu. Pod záštitou společnosti ENETS bude na začátku příštího roku zahájena studie SUNLAND, která bude sledovat účinnost kombinované terapie lanreotidem a sunitinibem u pacientů s midgut karcinoidy. Tato biologická léčba bude i jedním z témat výroční schůze Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory, která se uskuteční v rámci kongresu Jihočeské onkologické dny dne Společnost Ipsen Pharma stála u zrodu tohoto sdružení a jsme velmi hrdí na to, že do dnešní doby patříme k těm, kteří podporují jeho činnost. Transplantace jater u pacientů s metastatickými endokrinními nádory je léčebnou možností, jejíž přijetí je stále nejednoznačné. Prim. MUDr. Martin Oliverius, Ph.D. z pražského IKEM přináší zamyšlení nad touto metodou. Ve svém sdělení zmiňuje výsledky zahraničních studií i zkušenosti z České republiky. Věříme, že jeho příspěvek přispěje k diskuzi nad touto terapeutickou metodou. Posledním příspěvkem, který se věnuje problematice neuroendokrinních nádorů, je shrnutí letošního kongresu ASCO, které si připravil prim. MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA z Fakultní nemocnice Bulovka. Letošní kongres proběhl v termínu v Chicagu. Data publikovaná na ASCO nepřinesla zásadní novinky, nicméně potvrdila pokračování nastoupených trendů biologické terapie. Do oblasti akromegalie patří rozsáhlý článek MUDr. Simony Dostálové, Ph.D. a prof. MUDr. Karla Šonky, DrSc. z neurologické kliniky VFN v Praze. Autoři se zabývají syndromem spánkové apnoe, který je jedním z relativně častých příznaků akromegalie a může proto napomoci k včasné diagnóze tohoto vzácného onemocnění. Publikace zmíněného článku je, mimo jiné, součástí již avizovaného projektu Zlepšení záchytu pacientů s akromegalií, který probíhá pod ofi ciální záštitou České endokrinologické společnosti JEP a za podpory farmaceutických společností Ipsen Pharma a Pfi zer. Závěrem mi dovolte Vás upozornit na novinku týkající se samotného Somatuline Bulletinu. Od srpna letošního roku jsou všechna vydání Bulletinu k dispozici v elektronické podobě také na internetových stránkách Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory. Všechna vydání tak najdete na adrese v sekci věnované odborníkům. Vážení přátelé, přeji Vám úspěšný zbytek roku 2011 a těším se na další setkávání s Vámi. S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma 3

4 NETipedia The use of information technology to improve scientific knowledge Roger Belusa, MD, Ph.D. Ipsen Nordic IPSEN has always provided value added projects to our customers. NETipedia is one of these projects initiated by IPSEN Nordic. NETipedia is a more advanced complement to Pub- Med aimed to improve knowledge & education. It is an information tool structured according to the concepts of from detail to overview and from bench to bedside. NETipedia includes: The scientifi c database Several living scientifi c reviews News Important links Discussion forums Library of key publications Library of dissertations. Information is not in it self knowledge. Information and data has to be gathered, structured and analyzed to provide a base for good knowledge. Extensive understanding of tumors is a prerequisite for correct diagnosis and treatment. So, increased knowledge about different molecules relation to neuroendocrine tumors, in combination with a preclinical to clinical perspective, will improve our possibilities to utilize them as diagnostic, prognostic and/or therapeutic entities. The NETipedia project is set to create a free of charge knowledge web database. The database gathers, structures and shares information related to an understanding of NETs. It enables anyone to add or comment on information in the database. All scientifi c statements or information will require references (published or unpublished). Several connections with high class public databases will be available to facilitate information gathering. NETipedia is a new and state of the art information project to improve the possibility to analyze research information. How does NETipedia work? The database includes both a preclinical and clinical section and facilitates the possibility to improve cross research analysis of information and data. Anyone will be able to search the database. The thorough tagging of all information with keywords, specifi c to the fi eld of neuroendocrine tumors, will make the searches both easy and precise. Members of NETipedia will be able to submit published as well as unpublished data and personal communications (references will be of importance). The reader will have the possibility to comment on the content in the database. How to add information in NETipedia? Information (published or unpublished) submitted to the database will be classifi ed according to predefi ned keywords (tags) before included (see table 1). Each record should contain a description of materials/methods and results from one study or a part of a study. The information is defi ned according to a classifi cation system. To make it easier to classify each study, NETipedia database (weblink: have several predisposed sets of keywords, which are continuously growing and changing, enabling the user to just tick a box. Also, any type of keyword can be added through a free text alternative. Careful predefi n- ing of keywords in each information quanta in the database improves the possibility to analyze the information. All records submitted to the database will be reviewed by the editor for relevance and completeness of classifi cation before published. The keywords are divided in 7 groups according to the relation of overview versus detail and bench versus bedside (see below). A detailed description of current available predefi ned keywords is presented at NETipedia Database/Add information. Each study can be classified with keywords according to 7 groups: Clinical Tumor Organ & Tissue Materials & Methods Signaling pathway Molecular function Molecular entity Table 1: Present an example of keywords in respective group of classifi cation. (Note, there are many more keywords in each group.) 4

5 How to analyze the information? NETipedia allows 4 main levels of analysis of the information in the database. Detailed comparison between single studies Overview of entire areas of interest Molecular information (Bench) Clinical data (Bedside) Extending the analysis to combinations of these levels up to 10 different levels of analytical strategies can be achieved. Knowledge is generated from a synthesis of the analysis of information and your own previous knowledge in the fi eld of interest. What about NETipedia today? As of June 2011 the database includes more that 2000 records of information related to approximately 1200 studies. Clinical as well as pre-clinical studies are included. Close to 350 genes related to these studies are presented and their inclusion in more than 500 unique signalling pathways. Two libraries on key publications and NET dissertations are available. More than 40 full text reviews open for comments and improvement are as well included. Several discussion groups, such as a rare case discussion forum enables physicians to reach a worldwide net of experts. The current status of NETipedia is just the beginning. To continue gathering and analysing information in a defi ned structure will improve our possibility to manage the ever increasing amount of new data presented to us and thereby increase our knowledge and ultimately better the treatment of patients with neuroendocrine tumors. NETipedia is a novel initiative to a worldwide collaboration for the benefi t of improving information sharing, knowledge gathering and analysis. If many participate with only a small amount of information, it will generate vast amounts of structured information to us all and for the benefit of the patients. This is just the beginning. 5

6 Neuroendokrinní nádory pankreatu MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN a 1.LF UK, Praha 2 Neuroendokrinní nádory pankreatu představují 6,4% všech neuroendokrinních nádorů. Podle populačních studií endokrinní nádory pankreatu tvoří asi 1 % incidence nádorů slinivky břišní a vzhledem k lepší prognóze oproti pankreatickým adenokarcinomům 10 % prevalence nádorů slinivky břišní. Maximum těchto nádorů se objevuje mezi rokem věku, ale značné množství nemocných je diagnostikováno i před 35. rokem. Incidence se odhaduje na 3,4 na milion obyvatel. Až 50 % endokrinních nádorů slinivky je nefunkčních, zbytek se může manifestovat specifi ckými endokrinními symptomy. Většina nefunkčních nádorů (až 90 %) je maligních, ale jen menšina z nich patří mezi špatně diferencované karcinomy s vysokým počtem mitóz a proliferační aktivitou více jak 20 %. Dobře diferencované neuroedokrinní nádory pankreatu mají pětileté přežití asi 65 % a desetileté přežití 45 %. Nádory spojené se syndromem MEN 1 a MEN 2 jsou na rozdíl od sporadických nádorů endokrinního pankreatu typicky mnohočetné. U syndromu MEN 1 jsou nejčastější gastrinomy, následují insulinomy. V diagnostice neuroendokrinních nádorů pankreatu se ze zobrazovacích metod uplatní CT, MRI, octreoscan, PET/CT se speciálními kontrastními látkami a endoskopická sonografi e. Z laboratorních testů pak NSE, chromogranin A a pankreatické polypeptidy v séru. Je třeba dát pozor na falešnou pozitivitu chromograninu A, který může být zvýšen při současném užívání inhibitorů protonové pumpy a u nemocných s renálním či jaterním selháváním, nebo při hypertenzi a chronické gastritidě. Zásadní je diagnóza patologická včetně stanovení počtu mitóz, proliferační aktivity (Ki67 či MIB) a imunohistochemického stanovení produktů v nádoru. Podle Ki-67 se neuroendokrinní nádory dělí na dobře diferencované neuroendokrinní nádory G1 s Ki-67 menším než 2, středně diferencované neuroendokrinní nádory G2 s Ki a špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy s Ki-67 více než 20. Nádory s nižší proliferací mívají pozitivní octreoscan a Ga 68 DOTATOC PET/CT, nádory s vyšší proliferací FDG PET/CT. Následující text se týká zejména dobře a středně diferencovaných neuroendokrinních nádorů. Pro operabilní nádory pankreatu je metodou volby chirurgická resekce. Před resekcí je nezbytné léčit a upravit u funkčních nádorů všechny symptomy, upravit nutriční stav nemocného a dbát na prevenci tromboembolické nemoci. Rozsah chirurgického výkonu se může pohybovat od laparoskopické resekce (insulinomy) po hemipankreatoduodenoktomii s odstraněním peripankreatických uzlin. Neuroendokrinní nádory slinivky břišní často metastazují do jater. Jsou-li tyto metastázy operabilní, doporučuje se jejich resekce. Vhodné jsou i další metody lokální terapie embolizace, chemoembolizace, radioembolizace a lokální ablativní terapie (RFA, kryoterapie, mikrovlnná technika). Při těchto výkonech a po nich je však třeba pečlivě sledovat možnou dekompenzaci symptomů vlivem uvolnění aktivních látek z rozpadajících se buněk, např. u nádorů produkujících serotonin se může rozvinout karcinoidová krize. Tyto lokální metody se doporučují i u funkčních nádorů generalizovaných rovněž extrahepatálně, neboť zmenšení objemu nádoru v játrech i mimo ně může zlepšit symptomy onemocnění. Generalizované nefunkční nádory, které neprogredují, se často nechávají bez léčby, neboť při nízkém proliferačním indexu je jejich progrese velmi pomalá. U generalizovaných funkčních nádorů nebo progredujících nádorů je třeba zahájit léčbu. Analoga somatostatinu octreotid a lanreotid se zvl. v depotní formě (Sandostatin LAR a Somatuline Autogel ) významně uplatňují v léčbě téměř všech typů symptomů u nádorů, které mají pozitivní octreoscan, někdy i u nádorů s octreoscanem negativním. Terapie analogy somatostatinu se kombinuje se specifi ckou léčbou pro daný symptom (diazoxid u insulinomu, inhibitory protonové pumpy u gastrinomu). Antiproliferační přímý i nepřímý účinek analog somatostatinu a tím prodloužení času do progrese nádoru lze u nádorů pankreatu sice předpokládat, ale dosud nemáme důkaz v podobě výsledků klinických studií. Německá studie zveřejněná v roce 2009 (Promid) prokázala prodloužení času do progrese u nádorů tenkého střeva a apendixu (mid gut nádory) funkčních i nefunkčních při podávání Sandostatinu LAR 30 mg 1 za 4 týdny na 14,3 měsíce oproti 6 měsícům při podávání placeba. Nemocní s nádory pankreatu však v této studii nebyli. Obdobná studie porovnávající Somatuline Autogel 120 mg 1 za 4 týdny s placebem u afunkčních nádorů tenkého i tlustého střeva (s výjimkou rekta ) a pankreatu s názvem Clarinet ukončila nábor a na její výsledky si ještě 2 roky musíme počkat. Systémová chemoterapie, která má u neuroendokrinních nádorů s výjimkou nádorů špatně diferencovaných obecně malý 6

7 efekt, je u pankreatických nádorů o něco úspěšnější. Cytotoxický efekt byl zaznamenán ve studiích s doxorubicinem, streptozotocinem, 5-FU, temozolomidem a dacarbazinem. Retrospektivní přehled z M. D. Anderson Center zaznamenal 39 % objektivních odpovědí na kombinaci 5-FU, doxorubicin a streptozotocin. Ramanathan et al. v ECOG studii s monoterapií dacarbazinem udávají 34 % objektivních odpovědí. Strosberg et al. zaznamenali 70 % objektivních odpovědí při kombinaci capecitabin a temozolomid. Streptozotocin t.č. není v České republice registrován, podávání capecitabinu, temozolomidu i dacarbazinu je off label a je nutno o něj žádat revizní lékaře. Obecně lze předpokládat lepší efekt chemoterapie při vyšším Ki -67 (MIB). U nádorů s Ki67 pod 2 % nemá chemoterapie smysl, větší efekt lze očekávat při Ki-67 nad 10 %. Poslední rok byl pro dobře a středně diferencované neuroendokrinní nádory pankreatu velmi přínosný průkazem efektu dvou způsobů cílené biologické léčby, mtor inhibitoru everolimu a tyrosin kinázového inhibitoru sunitinibu. Po slibných výsledcích studie fáze II Radiant I u pankreatických neuroendokrinních nádorů byly zveřejněny výsledky studie Radiant III provnávající účinnost everolimu a placeba u progredujících pankreatických neuroendokrinních nádorů většinou již předléčených analogy somatostatinu i chemoterapií. V obou ramenech studie bylo zařazeno 85 nemocných. Bylo dosaženo času do progrese 11,4 versus 5,4 měsíce ve prospěch everolimu dle investigátorů a 11 versus 4,6 měsíce ve prospěch everolimu při centrálním hodnocení. Na podkladě výsledků preklinického zkoušení a studií fáze I a II se sunitinibem byla provedena multinacionální randomizovaná dvojitě slepá studie kontrolovaná placebem fáze III, jejíž výsledky publikoval Raymond et al. Do studie bylo zařazeno 171 nemocných s dobře diferencovanými maligními pankreatickými NETy progredujícími v posledních 12 měsících. Pacienti byli randomizováni na 37,5 mg sunitinibu denně (86 nemocných) versus placebo (85).Primární cíl studie-pfs, byl signifi kantně delší ve větvi se sunitinibem 11,4 měsíce oproti placebu 5,5 měsíce. PFS byl navíc podobně prodloužen ve všech podskupinách, bez ohledu na předchozí léčbu somatostatinovými analogy nebo chemoterapií. ORR byl 9 versus 0 %. Kvalita života hodnocená z dotazníků EORTC QLQ-30 neprokázala statisticky významný rozdíl mezi oběmi skupinami. Porovnání obou studií Bezpečnostní profi ly sunitinibu a everolimu jsou odlišné, ale oba léky jsou dobře tolerovány. Počty nemocných v obou studiích byly obdobné, skupiny nemocných porovnatelné s ohledem na předchozí progresi choroby, předchozí systémovou léčbu a užití somatostatinových analog, výkonnostní stav nemocných a počet metastaticky postižených míst. Studie se sunitinibem se zabývala dobře diferencovanými nádory. RADIANT-3 dobře a středně diferencovanými nádory. Centrální patologické hodnocení však nebylo prováděno ani v jednom z trialů. Kvalita života byla hodnocena ve studii se sunitinibem, nikoliv ve studii RADIANT-3. Centrální radiologické hodnocení měla studie RADIANT-3, ve studii se sunitinibem bylo provedena až post-hoc analýza, která však nenašla rozdíly v PFS mezi hodnocením investigátorů a centrální komise. Rozdíly PFS v rameni s účinnou látkou a placebem v obou studiích byly velice podobné. Zda bude důsledkem prodlouženého času do progrese při podávání everolimu také prodloužené celkové přežití nemocných, jak bylo zaznamenáno u sunitinibu, není jasné. Na tuto otázku studie Radiant III nedává odpověď, protože z etických důvodů při progresi choroby na placebu bylo možné nasadit everolimus. Oba léky chorobu spíše stabilizují než léčí, takže nemocní je zřejmě budou užívat dlouhodobě. Lze předpokládat, že při progresi na jednom typu biologické léčby budeme moci úspěšně použít druhý nebo jejich kombinaci. Jaká bude optimální sekvence a zda v sekvenčním použití bude dosaženo stejné délky doby do progrese není zatím jasné. Nelze vyloučit, že na podkladě nových studií bude možno je používat v neoadjuvanci či adjuvanci v kombinaci s chirurgickým výkonem nebo v kombinaci s peptid-receptorovou radionuklidovou terapií (PRRT) nebo somatostatinovými analogy. Lze jen doufat, že analogicky k pokročilým kolorektálním nádorům vnesení dalších možností do léčby pankreatických neuroendokrinních nádorů přispěje k prodloužení celkového přežití nemocných. Optimální sekvence či kombinace léčebných modalit však bude teprve předmětem zkoumání. Literatura: 1. NCCN Practice Guidelines in Oncology v , Islet Cell Tumors (Pancreatric Endocrine Tumors). 2. Solcia E, Kl.ppel G, Sobin LH. Histological typing of endocrine tumours. 2nd ed. Berlin: Springer, Rinke A, Müller HH, Schade-BrittingerC, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized studyon the effect of octreotide LAR in the controlof tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors:a report from the PROMID Study Group.J Clin Oncol 2009;27: Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E,et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J ClinOncol 2010;28: Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364: Raymond., Dahan L,Raoul JL, et al. Sunitinib Malate for the Treatmnet of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2011;364:

8 Spánková apnoe u akromegalie MUDr. Simona Dostálová, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. Neurologická klinika a centrum klinických neurověd, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha 2 Syndrom spánkové apnoe je soubor příznaků vyvolaných poruchou dýchání během spánku. Pravidelné dýchání je přerušováno apnoickými nebo hypopnoickými pauzami, většinou provázenými probouzecí reakcí. Apnoe je defi nována jako přerušení proudu dýchaného vzduchu na dobu 10 sekund a více. Rozlišuje se obstrukční neboli periferní, centrální a smíšená apnoe. Při obstrukčních apnoických pauzách je dýchací úsilí zachováno, u centrálních pauz naopak není přítomné dýchací úsilí. Smíšené pauzy začínají jako centrální, dýchací úsilí se objevuje až v průběhu apnoe, ale pro obstrukci se dýchaní obnovuje až později. Podobný klinický dopad jako apnoe má hypopnoe, která je defi nována jako omezení dechových objemů na méně než polovinu normální hodnoty po dobu 10 s a více, které je doprovázeno poklesem saturace o 3 % a více (přehled Šonka a Slonková, 2008). Podle typu přítomných apnoí se rozlišuje obstrukční spánková apnoe (OSA) a centrální spánková apnoe (CSA). V mezinárodní klasifi kaci poruch spánku a bdění (ICSD2, 2005) je OSA charakterizována repetičními epizodami obstrukce horních cest dýchacích během spánku, které jsou většinou doprovázeny poklesem saturace hemoglobinu kyslíkem. Polysomnografi c- kým kritériem pro stanovení diagnózy spánkové apnoe u dospělých je 5 a více apnoí či hypopnoí za hodinu spánku, v případě, že jsou přítomny další doprovodné příznaky jako nadměrná denní spavost, insomnie nebo některý z příznaků (ronchopatie, ranní bolest hlavy apod.) nebo více než 15 respiračních událostí za hodinu spánku, pokud tyto příznaky nejsou vyjádřeny. Stanovení diagnózy primární CSA je možné při překročení hranice 5 centrálních apnoí/hypopnoí za hodinu spánku a výskytu nadměrné denní spavosti, insomnie nebo častých probuzení či probuzení s pocitem dechové nouze. CSA při vážných chorobách jako je srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo renální insufi cience je diagnostikována, pokud je respiračních událostí více než 10 za hodinu spánku. Prevalence spánkové apnoe je v běžné populaci značná. U mužů je vyšší než u žen. Maximální prevalence poruchy dýchání ve spánku zjištěná pomocí polysomnografi cké studie byla 9 % u žen a 24 % u mužů (Young et al., 1993). Hlavní roli při vzniku OSA hrají změny horních cest dýchacích, kde dochází k obstrukci. Na vzniku OSA se mohou podílet anatomické abnormity kostěných struktur viserokrania, které mohou disponovat k zúžení faryngu a dále změny měkkých tkání hypertrofi e tonsil a adenoidních vegetací, zbytnění a prodloužení měkkého patra a makroglossie (přehled Šonka et al., 2004). Základním nočním projevem onemocnění jsou apnoe a hypopnoe. Ukončení apnoe je umožněno probouzecí reakcí nebo probuzením, které u některých nemocných vede k insomnii. Opakovaná probuzení a probouzecí reakce způsobují fragmentaci spánku, redukci delta a REM spánku. Velmi častým nočním projevem spánkové apnoe je intermitentní ronchopatie. Dalšími symptomy zjišťovanými u pacientů se spánkovou apnoí je ezofageální refl ux a noční polyurie. Nemocní mají relativně častěji syndrom neklidných nohou a periodické pohyby končetinami. Ráno se nemocní se syndromem spánkové apnoe cítí nevyspalí, neosvěžení nočním spánkem, mají pocit sucha v ústech a částo trpí bolestí hlavy. Nadměrná denní spavost je základní a nejvýraznější denní příznak obstrukční spánkové apnoe. Dalším neuropsychiatrickým příznakem je kognitivní defi cit. Spánková apnoe má závažné kardiovaskulární a metabolické komplikace. U OSA je zvýšené riziko vzniku ischemické choroby srdeční včetně infarku myokardu, cévní mozkové příhody, výskytu arteriální i plicní hypertenze, srdečního selhání a poruch srdečního rytmu. Spánková apnoe se podílí na vzniku poruchy glukosového metabolismu a patří mezi vyvolávající faktrory diabetes mellitus II.typu. Nemocní s OSA často trpí také dyslipoproteinémií a hyperurikémií (přehled Šonka a Slonková, 2008). Diagnosa spánkové apnoe se stanovuje na základě noční monitorace ventilace ve spánku při polysomnografi i či limitované polygrafi i, které umožní odlišení obstrukční a centrální spánkové apnoe. Zhodnocení parametrů dýchání přináší údaje, které jsou nejčastěji udávanou mírou intenzity spánkové apnoe AHI (Apnoe/hypopnoe index) počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku a ODI (Oxygen desaturation index) počet poklesů saturace za hodinu. Klinické vyšetření je zaměřeno na vyšetření habitu nemocného a na hodnocení horních cest dýchacích. K hodnocení stupně eventuální obezity u nemocných se vypočítává body mass index a měří se obvod krku. Provádí se ORL vyšetření horních dýchacích cest s cílem identifi kovat struktury a abnormality, které by se mohly podílet na vzniku obstrukce dýchacích cest během spánku, což je také důležité z hlediska volby terapie (přehled Šonka et al., 2004, Guilleminault and Bassiri, 2005). 8

9 Při stomatologickém vyšetření se hodnotí především stav dentice, charakter okluze, postavení čelistí, případná progenie či retrognacie mandibuly apod. Vyšetření horních dýchacích cest je možné také pomocí zobrazovacích metod, které umožňují posouzení faryngeálního prostoru včetně retroglossické oblasti, což je nezbytné před plánovanou chirurgickou terapií OSA (Powell et al., In: Kryger 2005). Nejvíce používanou metodou vzhledem k nízké ceně a prokázáné signifi kantní korelaci s jinými zobrazovacími vyšetřeními (počítačovou tomografi í a magnetickou rezonancí) je cefalometrie (Zucconi et al., 1993). Tato metoda hodnotí tvar a velikost skeletu hlavy a obličeje a poměry v horních dýchacích cestách analýzou dálkových rentgenových snímků hlavy (Dostálová et al., 2000). Součástí léčby spánkové apnoe by vždy měla být životosprávná opatření jako je zhubnutí, nekouření, apod. Chirurgická léčba spánkové se zaměřuje na oblast prokázané obstrukce. Provádějí se ORL operace například septoplastika a uvulopalatopharyngoplastika nebo stomatologické operace Mandibular Advancement, Maxilo-Mandibular Advancement a Genioglossus Advancement. K léčbě těžké spánkové apnoe se nejvíce používá léčba kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (CPAP) (přehled Šonka a Slonková, 2008). Akromegalie byla poprvé popsána jako klinická jednotka v roce 1886 (Marie P, 1886). Vyskytuje se u obou pohlaví rovnoměrně s prevalencí případů na milion obyvatel. Typické symptomy akromegalie jsou důsledkem účinku nadměrné hladiny růstového hormonu (GH) produkovaného adenomem hypofýzy u dospělých jedinců a lokálním účinkem expandujícího se nádoru (Melmed, 1990). Klinické příznaky se vyvíjejí často po mnoho let. Růst nádoru vyvolává např. bolesti hlavy, dvojité vidění a výpadky zorného pole. Vlivem zvýšené hladiny GH dochází k otoku měkkých tkání a k růstu akrálních částí kostry, což se projevuje zhruběním obličeje, zvětšením lebky s prominencí nadočnicových oblouků, tlapovitýma rukama a zvětšenýma nohama. Na obličeji dochází k zvětšení rtů a nosu, prohloubení nasolabiálních rýh, růst mandibuly vede k prognatismu, mandibulárnímu předkusu a rozšíření interdentálních prostorů. Další příznaky zahrnují makroglossii a otok nasofaryngeální tkáně, polypy tlustého střeva a změny kůže (přehled Ayuk and Sheppard, 2006). Projevem zvýšené funkce přídatných kožních orgánů je hirzutismus, pigmentace, zmnožená sekrece mazu a nadměrné pocení. Zvýšenou měrou rostou i vnitřní orgány, což vede k visceromegalii, takže se setkáváme u pacientů se zvětšeným srdcem, játry, slezinou a také ledvinami. Růst hrtanu je příčinou postupné změny hlasu. Růst chrupavek v kloubech a meziobratlových ploténkách způsobuje generalizovanou artrózu a kyfózu páteře. Nemocní také často trpí syndromem karpálního tunelu (přehled Colao et al., 2004). Akromegalie je charakterizována vysokou incidencí kardiovaskulárních onemocnění, které podmiňují zvýšenou morbiditu a mortalitu nemocných. Hypertenze, kardiomyopatie asociovaná se snížením ejekční frakce, abnormalitami chlopní a arytmie jsou nejčastější kardiovaskulární komplikace (Bondanelli et al., 2001, Clayton, 2003), jejichž tíže stoupá s dobou trvání akromegalie (Matta and Caron, 2003). Akromegalie může vést k poruše glukosového a lipidového metabolismu (přehled Colao et al., 2004). Zvýšená sekrece GH může být příčinou insulinové resistence, abnormální glukosové tolerance nebo manifestního diabetu mellitu II. typu. Poruchy sekrece gonadotropinů nebo průvodní hyperprolaktinémie jsou příčinou amenorhey, klesajícího libida a erektilní dysfunkce. Zvýšená sekrece prolaktinu může vyvolat galaktorheu. Nespecifi ckým symptomem akromegalie je letargie (přehled Ayuk and Sheppard, 2006). Diagnosa akromegalie je stanovována na podkladě biochemického vyšetření sérových hladin GH a inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) a vyšetření suprese GH a hladin IGF-1 při perorálním glukosovém tolerančním testu (Duncan and Wass, 1999). Zlatým standardem pro průkaz adenomu, posouzení jeho velikosti, expanzivity a postižení paraselárních struktur je vyšetření pomocí magnetické rezonance (Bourdelot et al., 2004). U nemocných s akromegalií se vyšetřuje také zorné pole, které vykazuje defekt hlavně u nemocných s velkým tumorem se supraselární expanzí (Rivoal et al., 2000). Při endokrinologickém vyšetření dalších hormonů adenohypofýzy je zjišťována porucha sekrece alespoň některého z nich u více než 50 % nemocných s akromegalií (Bourdelot et al., 2004). Při léčbě akromegalie je stále jako metoda první volby u většiny nemocných prováděna klasická transsfenoidální chirurgická operace (Beauregard et al., 2003). Radioterapie konvenčním frakcionovaným ozařováním je nahrazována léčbou pomocí gama nože (Attanasio et al., 2003, Barkan, 2003). Při farmakoterapii nemocných s akromegalií se používají dopaminergní agonisté, analoga somatostatinu a v poslední době také antagonisté GH receptorů (přehled Ayuk and Sheppard, 2006). Akromegalie a spánková apnoe Kromě výše popsaných symptomů dochází u pacientů s akromegalií k poruchám dýchání ve spánku. První kazuistiky popisující poruchu ventilace ve spánku u akromegaliků byly napsány již před více než 100 lety (Chapell and Booth, 1896, Roxburg and Collis, 1896), ale až v roce 1991 byl vyšší výskyt spánkové apnoe popsán u skupiny pacientů s akromegalií, kdy spánková apnoe byla prokázána u 43 z 53 (81 %) nemocných (Grunstein et al., 1991). Epidemiologie spánkové apnoe u akromegalie Výskyt spánkové apnoe u nemocných s akromegalií se v různých studiích odhaduje v rozmezí % (Grunstein et al., 1991, Peltari et al., 1995, Rosenow et al., 1996, Weiss et al., 2000, Dostálová et al., 2001, Blanco et al., 2004). Podobně jako v běžné populaci je i u pacientů s akromegalií porucha dýchání ve spánku asociována s vyšším věkem. Na rozdíl od neakromegalické populace má obezita dle některých prací 9

10 malý (Grunstein et al., 1991, Peltari et al, 1995, Rosenow et al., 1996) nebo žádný vliv na prevalenci spánkové apnoe u akromegaliků (Weiss et al., 2000, Dostálová et al., 2001). Patofyziologie Etiopatofyziologie spánkové apnoe u nemocných s akromegalií není dosud zcela jasná, protože nálezy v různých studiích se liší ve zjištěném převažujícím typu apnoí (obstrukční, centrální, smíšené) i v závislosti či nezávislosti výskytu spánkové apnoe na aktivitě akromegalie apod. (Hart et al., 1985, Grunstein et al., 1991). Například Grunstein et al., 1991 nalezl centrální apnoe jako převažující typ u (33 %) naopak Hermann et al., 2004 diagnostikovali u nemocných ve svém souboru pouze obstrukční apnoe resp. OSA. Většina autorů zastává názor, že spánková apnoe u akromegalie je způsobena obstrukcí podmíněnou makroglosií a hypertrofi í měkkých tkání faryngu (Mezon et al., 1980, Cadieux et al., 1982, Hart et al., 1985, Pekkarinen et al., 1987, Rosenow et al., 1996). Pomocí endoskopického vyšetření během spánku Mezon et al., 1980 a Cadieux et al., 1982 ve svých kazuistikách podrobně popsali mechanismus obstrukce horních dýchacích cest u nemocných s akromegalií pohybem jazyka posteriorně. Ovšem Weiss et al., 2000 ve své práci ukazuje, že při ORL vyšetření je přítomna hypertrofi e jazyka u skupiny nemocných s akromegalií a spánkovou apnoí stejně jako u skupiny bez spánkové apnoe. ORL vyšetření tedy neodhalilo žádný rozdíl mezi těmito skupinami pacientů. Všichni nemocní měli prostorné nebo dokonce rozšířené horní dýchací cesty. V 90. letech bylo publikováno cefalometrické hodnocení změn skeletu i měkkých tkání u pacientů s akromegalií se zaměřením na jejich vliv na patofyziologii spánkové apnoe u těchto nemocných (Peltari et al., 1995, Hochban et al., 1999). Naše studie (Dostálová et al., 2001) na tyto práce navázala s cílem zhodnocení anatomických abnormalit u pacientů mužů s akromegalií v závislosti na aktivitě onemocnění a přítomnosti spánkové apnoe a srovnání těchto nálezů s výsledky u pacientů mužů se spánkovou apnoí bez akromegalie. Závěry této práce jsou následující: Prokázané skeletální kraciofaciální abnormality u nemocných s akromegalií nezpůsobují zvýšení frekvence spánkového apnoického syndromu u těchto nemocných. Přítomnost zúžení faryngeálního vzdušného prostoru a zvětšení uvuly u pacientů s akromegalií a prokázanou spánkovou apnoí oproti pacientům bez spánkové apnoe ukazuje, že zúžení horních dýchacích cest, které je způsobeno změnami měkkých tkání faryngu, má význam při vzniku spánkové apnoe u pacientů s akromegalií. Jiní autoři vzhledem k nálezu vysoké prevalence centrálních apnoí u pacientů s akromegalií předpokládají, že na vznik spánkové apnoe u nemocných s akromegalií mají vliv abnormální hladiny hormonů hypofýzy a porucha řízení respirace (Grunstein et al., 1991, Rosenow et al., 1998). Aktivita akromegalie Aktivita akromegalie je určována z měření sérového IGF-1 a z průměrné hladiny GH ve třech krevních vzorcích odebíraných v 6, 7 a 8 hodin ráno a během perorálního glukosového tolerančního testu (vyšetření GH před požitím 75 g glukosy a po 60 a 120 minutách). Zvýšená hormonální aktivita akromegalie je stanovena při zvýšení průměrné hladiny GH nad 2,5 ug/l, při neschopnosti suprese GH hladin pod 2 ug/l po požití 75 g glukosy a při zvýšení sérových hladin IGF-1 nad normální hladiny pro určité pohlaví a věk popisované v literatuře (Thorner et al., 1998). Význam aktivity akromegalie pro spánkovou apnoi je stále předmětem výzkumu. Většina studií dokládá přetrvávání spánkové apnoe i po chirurgické léčbě adenomu. Dosud není známo u jaké části pacientů se spánkovou apnoí a akromegalií vymizí apnoe po úplném vyléčení akromegalie. Nicméně je jasné, že spánková apnoe se vyskytuje i u hormonálně inaktivní akromegalie. Grunstein et al., 1991 neprokázali korelaci mezi hladinami GH a tíží spánkové apnoe, ani nenalezli rozdíly v průměrné hladině GH a IGF-1 u pacientů s akromegalií a se spánkovou apnoí oproti pacientům s akromegalií bez spánkové apnoe. Ovšem studie (Grunstein et al., 1994) při užití analog somatostatinu ukázala redukci GH současně se snížením tíže spánkové apnoe. Dále pak je zřejmé, že pacienti s centrální spánkovou apnoí mají vyšší hladiny GH než pacienti s obstrukčním typem apnoí (Grunstein et al., 1991, Grunstein et al., 1994). Naše studie (Weiss et al., 2000) ukázala, že syndrom spánkové apnoe je častější u hormonálně aktivní akromegalie než u úspěšně léčené akromegalie s normalizovanými hormonálními hladinami. U nemocných se zvýšenou hormonální aktivitou je podle našich výsledků 10 až 15 vyšší riziko apnoe než u nemocných s normální hormonální aktivitou při stejném věku a pohlaví. Nález zúžení faryngeálního prostoru a zvětšení uvuly u pacientů s aktivní formou akromegalie ve srovnání s pacienty bez aktivity onemocnění ukazuje vliv aktivity adenomu na vyvolání změn měkkých tkání horních dýchacích cest (Dostálová et al., 2001). Terapie Terapie spánkové apnoe u akromegalie spočívá v aplikaci kontinuálního přetlaku v dýchacích cestách CPAP (Grunstein et al., 1989). O chirurgické léčbě (operace měkkého patra apod.) se literatura nezmiňuje. Je však popisováno, že úspěšná léčba akromegalie se snižováním hladin GH a IGF-I vede ke zmírnění nebo až vymizení apnoí (Weiss et al., 1997, Veasey et al., 2006). Literatura: Attanasio R, Epaminonda P, Motti E, Giugni E, Ventrella L, Cozzi R, Farabola M, Loli P, Beck-Peccoz P, Arosio M. Gamma-knife radiosurgery in acromegaly: a 4-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Ayuk J, Sheppard MC. Growth hormone and its disorders. Postgrad Med J 2006;82: Barkan AL. Radiotherapy in acromegaly: the argument against. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58:

11 Beauregard C, Truong U, Hardy J, Serri O. Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58: Blanco Perez JJ, Blanco-Ramos MA, Zamarron SC, Souto FA, Mato MA, Lamela LJ. Acromegaly and sleep apnea, Arch Bronconeumol 2004;40: Bondanelli M, Ambrosio MR, degli Uberti EC. Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary 2001;4: Bourdelot A, Coste J, Hazebroucq V, Gaillard S, Cazabat L, Bertagna X, Bertherat J. Clinical, hormonal and magnetic resonance imaging (MRI) predictors of transsphenoidal surgery outcome in acromegaly. Eur J Endocrinol 2004;150: Cadieux RJ, Kales A, Santen RJ, Bixler EO and Gordon R. Endoscopic fi ndings in sleep apnoea associated with acromegaly. J Clin Endocrin Metab 1982;55: Chapell WF, Booth JA: A case of acromegaly with laryngeal symptoms and pharyngeal symptoms. J Laryng Otol 1896;10: Clayton RN. Cardiovascular function in acromegaly. Endocr Rev 2003;24: Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004;25: Dostálová S, Šmahel Z, Šonka K. Srovnání cefalometrických parametrů nemocných se spánkovým apnoickým syndromem s normou. Čas Lék čes 2000;139: Dostálová S, Šonka K, Šmahel Z, Weiss V, Marek J, Hořínek D. Craniofacial abnormalities and their relevance for sleep apnoea syndrome aetiopathogenesis in acromegaly. Eur J Endocrinol 2001;144: Duncan E, Wass JA. Investigation protocol: acromegaly and its investigation. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50: Grunstein RR, Handelsman DJ, Lawrence S, et al. Neuroendocrine dysfunction in sleep apnea:reversal by nasal continuous positive airway pressure. J Clin Endocrinolol Metab1989;68: Grunstein RR, Ho KY and Sullivan CE. Sleep apnoea in acromegaly. Ann Int Med 1991;115: Grunstein RR, Ho KY and Sullivan CE. Effect of octreotide on sleep apnoea in acromegaly. Ann Int Med 1994;121: Guilleminault C and Bassiri A. Clinical features and evaluation of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and upper airway resistance syndrome, In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (Eds). Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Philadelphia: 2005, Elsevier Saunders, Hart TB, Radow SK, Blackard WG, Tucker HSG and Cooper KR. Sleep apnoea in active acromegaly. Arch Intern Med 1985;145: Hermann BL, Wessendorf TE, Ajaj W, Kahlke S, Teschler H, Mann K. Effects of octreotide on sleep apnoea and tongue volume (magnetic resonance imaging) in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol 2004;151: Hochban W, Ehlenz K, Conradt R, Brandenburg U. Obstructive sleep apnoea in acromegaly: the role of craniofacial changes. Eur Respir J 1999;14: ICSD2 - International classifi cation of sleep disorders: Diagnostic and coding manual. Wetchester, Illinois:American Academy of Sleep Medicine 2005; Marie P. Sur deux cas d acromegalie: hypertrophie singuliere, non congenitale, des extremités superieures, inferieures et céphalique. Rev Med 1886;6: Matta MP, Caron P. Acromegalic cardiomyopathy: a review of the literature. Pituitary 2003;6: Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 1990;322: Mezon BJ, West P, MacLean JP, Kryger MH. Sleep apnoea in acromegaly. Am J Med 1980;69: Pekkarinen T, Partinen M, Pelkonen R, Iivanainen M. Sleep apnoea and daytime sleepiness in acromegaly: Relationship to the endocrinological factors. Clin Endocrinol, 1987;27: Pelttari L, Polo O, Rauhala E, Vuoriluoto J, Aitasalo K, Hyyppa MT, Kronholm E, Irjala K, Viikari J. Nocturnal breathing abnormalities in acromegaly after adenomectomy. Clin Endocrinol 1995;43: Powell NB, Riley RW, Guilleminault Ch. Surgical management of sleep-disordered breathing. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (Eds). Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Philadelphia: 2005, Elsevier Saunders, Rivoal O, Brezin AP, Feldman-Billard S, Luton JP. Goldmann perimetry in acromegaly: a survey of 307 cases from 1951 through Ophthalmology 2000;107: Rosenow F, Reuter S, Szelies B, Deuss U, Winkelmann W and Heiss WD. Sleep apnoea in treated acromegaly: relative frequency and predisposing factors. Clin Endocrinol 1996;45: Rosenow F, McCarthy V, Caruso AC. Sleep apnoea in endocrine diseases. J Sleep Res 1998;7:3-11. Roxburg F, Collins A. Notes on case of acromegaly. Br Med J 1896: Šonka K et al. Apnoe a další poruchy dýchání ve spánku. Grada - Avicenum Praha, 2004, Šonka K, Slonková J. Spánková apnoe dospělého věku. Cesk Slov Neurol N 2008;71/104(6): Thorner MO, Vance ML, Laws ER jr., Horvath E, Kovacs K: The anterior pituitary, In: William: Textbook of endocrinology 9th ed. Saunders WB, Philadelphia 1998; Veasey SC, Guilleminault C, Strohl KP, Sanders MH, Ballard RD, Magalang UJ. Medical therapy for obstructive sleep apnea: a review by the Medical Therapy for Obstructive Sleep Apnea Task Force of the Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 2006;29: Weiss V, Pretl M, Šonka K. Vymizení syndromu spánkové apnoe u pacientky po operaci adenomu hypofýzy s akromegalií. Vnitř Lék 1997;43: Weiss V, Šonka K, Pretl M, Dostálová S, Klozar J, Rambousek P, Marek J, Haas T. Prevalence of the sleep apnea syndrome in acromegaly population. J Endocrinol Invest 2000;23: Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle- -aged adults. N Engl J Med 1993;328: Zucconi M, Ferini-Strambi L, Palazzi S, Curci C, Cucchi E, Smirne S: Craniofacial cephalometric evaluation in habitual snores with and without obstructive sleep apnea. Otolaryngol. Head Neck Surg 1993;109:

12 Postavení transplantace jater v léčbě metastatických neuroendokrinních nádorů MUDr. Martin Oliverius, Ph.D. Klinika transplantační chirurgie IKEM, Praha 4 Od druhé poloviny minulého století je transplantace jater (TxJ) ustálenou léčebnou metodou pro nemocné v konečném stadiu jaterního onemocnění (End Stage Liver Disease- ESLD) a některé pacienty s hepatocelulárním karcinomem (HCC). S výjimkou HCC jsou k transplantaci indikováni i nemocní s jinými nádory (hepatoblastom, hemangioendoteliom, vyjímečně cholangiocelulární karcinom apod.). Pacienti s metastatickým neuroendokrinním onemocněním (NET) představují úzkou skupinu nemocných, u kterých transplantace dává naději na potenciální vyléčení případně významné prodloužení života. Cílem sdělení je defi novat skupinu nemocných s NET, kteří jsou vhodnými kandidáty na TxJ. Mezi první nemocné, kteří byli indikováni k transplantaci byli pacienti s nádorovými onemocněními, které nebylo možné léčit dostupnými konvenčními léčebnými metodami. Postupně se ukázalo, že přežívání těchto pacientů je z hlediska prodloužení života uspokojivé, ale v porovnání s přežíváním nemocných indikovaných z jiných příčin (ESLD) velmi špatné. Po přechodném odklonu v této indikační oblasti se postupně stanovily přísná indikační kriteria, při jejichž dodržení je přežívání srovnatelné s přežíváním nemocných po TxJ pro nenádorové indikace. Nemocní s metastázami NET představují relativně úzkou indikační skupinu pacientů. Podle Evropského registru transplantací jater (ELTR- European Liver Transplant Registry) představují nemocní indikovaní k TxJ pro karcinoid a ostatní NET 0,2 % resp. 0,3 % (1). Vzhledem k malému množství nemocných nejsou dispozici velké studie, které by umožňovaly stanovení zcela jasných indikačních kriterií, podobně jako je tomu např. u HCC. Problematika je o to složitější, že ve své podstatě jde o celkem nesourodou skupinu nádorů různé etiologie (karcinoidy, NET jiných lokalizací). Podobně i klinické příznaky spojené s jejich případnou hormonální hypersekrecí aktivitou jsou odlišné. Počet nemocných publikovaných v jednotlivých sériích tak nepřesahuje dvě stě. Větší soubory nemocných uvádějí práce pocházející ze Spojených států. Obecné indikace k transplantaci jater u těchto nemocných by měly splňovat základní dvě podmínky. Onemocnění nelze vyléčit jinou konvenční metodou a pravděpodobnost očekávaného pětiletého přežití nemocného by měla přesahovat více jak 50%, optimálně by se měla blížit přežívání nemocných indikovaných k TxJ pro jiné diagnózy. Současné možnosti multimodální léčby zahrnující chemoterapii (somatostatinové analogy, mtor inhibitory, streptozocin apod.) v kombinaci s intervenčními technikami (arteriální chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, radioterapie apod.) jsou schopné onemocnění stabilizovat po delší období za udržení přijatelné kvality života, nicméně nikdy nevedou k vyléčení a pětileté přežívání se pohybuje v rovině %. Chirurgická léčba ve smyslu jaterní resekce je spíše raritní indikací vzhledem k pravidelnému bilobárnímu postižení jater. Navíc v době depotních somatostatinových analogů nejsou indikovány paliativní resekce ve smyslu debulkingu nádoru. V dostupné literatuře jsou publikovány různé, mnohdy odlišné názory na vhodné indikace. V multicentrické studii Le Treuta et al. (2), která zahrnuje 85 nemocných, byly shledány jako negativní prognostické faktory nutnost provedení exenterace více orgánů, primární nádor lokalizovaný v pankreatoduodenální oblasti a rozsáhlá hepatomegalie. U nemocných, kteří neměli tato kriteria, bylo pětileté přežívání po TxJ 68 % versus 12 % u pacientů s přítomností některého z nich. V roce 2007 referuje Mazzaferro et al. (3) svůj soubor 24 nemocných s přísnými selekčními kriterii s pětiletým přežíváním 90 % a 77 % pětiletým DFS (disease free survival). Mezi tato velmi striktní kriteria patří věk nemocných pod 55 let, dobře diferencovaný nádor, primární nádor lokalizovaný v drenážní oblasti portální žíly vyřešený před transplantací, onemocnění stabilní déle jak 6 měsíců, postižení jater pod 50 %. V tomto souboru pouze 10 % nemocných bylo symptomatických. Benevolentnější indikační kriteria uvádí ve svém souboru Olausson et al. (4). Nemocní byli indikováni i pro metastatické nádory s původem ve slinivce, soubor zaujímá pacienty do 65 let věku, skupina se nevyhýbá exenteracím včetně multiorgánové transplantace. Jako kontraindikaci k zařazení považují špatně diferencované nádory a vysoký proliferační index (Ki 67 > 10 %). Ve skupině devíti nemocných (sedm s TxJ a dva s multiviscerální transplantací) přežívá v průběhu 22 ± 5 měsíčního (4 45) sledování osm nemocných z toho šest bez známek recidivy. V České republice jsou zkušenosti s transplantací jater pro NET velmi limitované a celkový soubor pacientů v obou transplantačních centrech (IKEM, Praha a CKVTCH, Brno) nepřesahuje deset. Při posuzování zařazení těchto nemocných postupujeme velmi individuelně. Naše indikační kriteria vylučují nemocné se špatně diferencovanými nádory s vysokým proliferačním indexem (Ki 67 > 10 %). Základní podmínkou případného zařazení je nepřítomnost extrahepatálního postižení. Jako nezbytné vyšetření považujeme CT hlavy, hrudníku a břicha, octreoscan případně scintigrafi i skeletu nebo PET. K orientačnímu posou- 12

13 zení biologických vlastností nádoru provádíme vždy biopsii event. druhé čtení provedené biopsie v našem centru. V rámci našich indikací připouštíme možnost synchronního řešení primárního nádoru a jaterních metastáz i za cenu rozsáhlejší exenterace, pokud nemocnému zajistí radikální odstranění radiologicky detekovatelných ložisek. Obecně jsou favorizováni mladší pacienti s dobrou life expectancy s přiměřeným performance status. Vzhledem k dobré organizaci transplantačního programu v České republice s relativně dostupným počtem dárců a nízkou průměrnou dobou čekání na listině oproti jiným zemím (v průměru 3 4měsíce) je v současnosti tato praxe přijatelná. Do budoucna bude nezbytné nalézt další vhodná indikační kriteria optimálně směřovaná na biologické chování nádorů pro lepší selekci těchto nemocných. Součástí vhodné indikace je úzká spolupráce s referujícím pracovištěm, které má nemocného v dosavadní péči. Literatura: 1. Adam R, McMaster P, O Grady JG, Castaing D, Klempnauer JL, Jamieson N, Neuhaus P, Lerut J, Salizzoni M, Pollard S, Muhlbacher F, Rogiers X, Garcia Valdecasas JC, Berenguer J, Jaeck D, Moreno Gonzalez E. Evolution of liver transplantation in Europe: report of the European Liver Transplant Registry. Liver Transpl2003 Dec;9(12): Le Treut YP, Gregoire E, Belghiti J, Boillot O, Soubrane O, Mantion G, Cherqui D, Castaing D, Ruszniewski P, Wolf P, Paye F, Salame E, Muscari F, Pruvot FR, Baulieux J. Predictors of long-term survival after liver transplantation for metastatic endocrine tumors: an 85-case French multicentric report. Am J Transplant2008 Jun;8(6): Mazzaferro V, Pulvirenti A, Coppa J. Neuroendocrine tumors metastatic to the liver: how to select patients for liver transplantation? J Hepatol2007 Oct;47(4): Olausson M, Friman S, Cahlin C, Nilsson O, Jansson S, Wangberg B, Ahlman H. Indications and results of liver transplantation in patients with neuroendocrine tumors. World J Surg2002 Aug;26(8):

14 ASCO 2011 (ASCO 2011 Annual meeting, ASCO 2011 Gastrointestinal Cancers Symposium) jaký je vývoj v oblasti neuroendokrinních nádorů? MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie, FN Bulovka, Praha 8 Na mezinárodní konferenci ASCO jsou obvykle prezentovány nejvalidnější a poslední výsledky klinického a částečně i preklinického výzkumu. Sborník ASCO 2011 (ASCO 2011 Annual meeting, ASCO 2011 Gastrointestinal cancers Symposium) zahrnuje přes 40 referencí s problematikou neuroendokrinních nádorů (NET). Zahrnuje oblasti klinického i preklinického výzkumu v diagnostice a terapii NET. O některých významných nebo pozoruhodných nálezech lze stručně informovat systematicky podle předmětu výzkumu nebo sledování. Biomarkery Význam biomarkerů využitelných pro stratifi kaci nádorových onemocnění roste s postupným zaváděním biologické terapie. Evidentní je prediktivní význam cirkulujících VEGF receptorů (VEGFR-2, VEGFR-3) při terapii NET sunitinibem, jak prokazuje biomarkerová studie u 107 nemocných s NET různých lokalizací včetně pankreatických. Studie prokazuje signifi kantní prodloužení ukazatele přežívání do progrese (PFS) i celkového přežívání při nízkých iniciálních hladinách VEGFR 2, 3. (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Další prezentované biomarkerové studie jsou spíše základem pro další výzkum, klinický výstup je minimální. Sekvenováním exomu u pankreatických NET se zjišťují mutace MEN-1 (44 %), DAXX (Death Domain Associated Protein)/ATRX (Alpha Thalassemia /Mental Retaradation X-linked) (43 %), m-tor (14 %) (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Podobně informativní sdělení prezentuje nález atypických translokací genu ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) v 60% preparátů NET (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Různé biomarkery lze potenciálně využít ke stratifi kaci nemocných a volbě biologické terapie, některé i jako terapeutický cíl. Z prezentovaných prací je patrné, že k praktickému využití většiny biomarkerů zbývá ještě dlouhý vývoj, u mnohých je evidentní pouhá přítomnost v NET, ale význam pro vývoj onemocnění zůstává neznámý. Biomarker Ki-67 patří v současné době do spektra standardních vyšetření. Retrospektivní studie u 184 nemocných s NET znovu prokazuje prognostickou hodnotu Ki-67 s ohledem na parametr celkového přežití a frekvence vzdálených metastáz. M.j. Ki-67 predikuje i pravděpodobnost zařazení chemoterapie v průběh léčby (abstrakt 264 Gastrointestinal Cancers Symposium). Poněkud simplifi kovaně v prostředí prezentovaných náročných biologických prací působí reference, jež z klinického sledování 12 nemocných dochází překvapivě k závěru, že low-grade NET mají indolentní klinických průběh (abstrakt č. e14516 ASCO Annual Meeting). I tato prezentace ilustruje naléhavou potřebu biomarkerů. Diagnostika Referencí vztažených k diagnostice je relativně málo. Problematika je obvykle prezentována spíše na setkání radiologů a dalších oborů. Zvláštní nález přináší retrospektivní studie srovnávající výtěžnost zobrazovacích vyšetření scintigrafi e somatostatinových receptorů (octreoscan) vers. CT nebo MRI. V souboru 70 nemocných s NET nachází vyšší senzitivitu CT/ MRI proti octreoscanu. Scintigrafi cké vyšetření octreoscan hodnotí u NET jako nepřínosné s tím, že zvláště v oblasti jater je provázené falešně negativními nálezy (abstrakt č. e14631 ASCO Annual Meeting). Prediktivní význam nálezu resp. lokalizace somatostatinových receptorů práce nediskutuje. Diagnostika NET je předmětem analýzy souboru 425 nemocných s pankreatickými NET. U 26 % je nález náhodný, bez cíleného využití diagnostických metod, navíc ve stádiu I je náhodných nálezů 55% (abstrakt č. 190 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium). Tato reference zdůrazňuje potřebu účinnějších metodik pro včasný záchyt iniciálních stádií. Staging NET Stagingový systém u NET byl vyvinut nedávno. Klasifi kační systémy jsou dokonce dva. Klasifi kace ENETS je užívána od roku 2010, klasifi kace AJCC ještě nebyla validována. Zajímavá práce srovnává oba systémy podle ukazatele 5-letého přežívání ve stádiích I IV. Vysoký stupeň korelace dokumentuje zásadní shodu obou systémů (abstrakt č. 177 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium). Klinické studie Hlavním obsahem konference ASCO jsou přirozeně výsledky klinického výzkumu, resp. klinických studií. Velkých studií s významem pro standardy terapie není v oblasti NET mnoho. Studie RADIANT Dvě studie zásadního významu, RADIANT-2 (pokročilé NET různých lokalizací) a RADIANT-3 (pankreatické NET) byly prezentovány již na konferenci ESMO předchozího roku. (Studie 14

15 srovnávají efekt kombinace everolimus + octreotid vers. placebo + octreotid. ) Nyní jsou prezentovány následující subanalýzy a výsledky. Ve studii RADIANT-2: Vliv předchozí terapie somatostatinovými analogy na ukazatel přežívání bez progrese onemocnění (PFS). Není signifi kantní v obou ramenech studie (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Vliv lokalizace primárního NET na ukazatel PFS. U primární lokalizace v oblasti kolorekta je patrný signifi kantní benefi t everolimu proti placebu. Je výraznější než u primární lokalizace v oblasti tenkého střeva nebo plic (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Dosažení biochemické odpovědi resp. redukce hladin sérového chromograninu A (CgA ) a exkrece hydroxyindoloctové kyselin (HIAA). Při terapii everolimem je dosažení biochemické odpovědi signifi kantně časnější, četnější a trvalejší. Tzn. CgA i exkrece jsou vhodné markery efektu (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Aktualizovaná analýza odstraňující nepřesnosti při zpracování dat mění primární výsledek prodloužení mediánu ve skupině léčené everolimem PFS z 5,1 měs. na 5,5 měs. (abstrakt č. 159 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium). Ve studii RADIANT-3: Vliv předchozí chemoterapie na ukazatel PFS. Není signifi - kantní vliv v obou ramenech. Efekt everolimu je zachován bez ohledu na předchozí chemoterapii (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Dosažení biochemické odpovědi resp. redukce hladin sérového CgA, neuron-specifi cké enolázy (NSE), gastrinu a glukagonu. Při terapii everolimem je podobně jako v subanalýze studie RADIANT-2 dosažení biochemické odpovědi časnější, četnější a trvalejší. Tzn. u pankreatických NET se mohou uplatnit nejméně 4 biochemickémarkery efektu (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Aktualizovaná analýza upřesňuje prodloužení mediánu PFS o 6,4 měsíce ve skupině léčené everolimem (abstrakt č. 158 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium). Subanalýza studie pro populaci Japonska. I v subpopulaci 40 nemocných z japonských klinik zůstává signifi kantní výsledek prodloužení mediánu PFS (Abstrakt č. 289 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium). Sunitinib Účinnost sunitinibu u NET byla prezentována již v předchozích letech. Nyní jsou prezentovány aktualizované výsledky studie srovnávající efekt sunitinibu vers. placeba u 171 nemocných s progredujícím pankreatickým NET. Na rozdíl od původní prezentace je nyní dosaženo mediánu přežívání v obou ramenech studie. Prodloužení mediánu přežití dosahuje 6,1 měs. Rozdíl je signifi kantní. Jde o jednu z mála studií fáze 3, která dává podklady k rozšíření spektra biologické terapie NET (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Kvalitu této studie oslavuje i další reference, která dokumentuje shodu při centrální reevaluaci zobrazovacích vyšetření CT/MRI (abstrakt č. 249 Gastrointestinal Cancers Symposium). Další studie, fáze II, hodnotí léčebnou sekvenci embolizace sunitinib u NET metastazujících do jater. Výsledky mediánu PFS 18 měs., dvouletého přežívání 78% a signifi kantní zvýšení cirkulujícího VEGF po embolizaci (průměrně o 34%) prokazují účinnost a racionální podklad této sekvence (abstrakt č. 244 Gastrointestinal Cancers Symposium). Sorafenib, bevacizumab Kombinace inhibitorů VEGF bevacizumab a sorafenib je předmětem další studie fáze I u pokročilých NET. Referovaný soubor 13 nemocných zatím poskytuje validní informace pouze o toleranci terapie. Toxicita st. 3-4 (hand-foot syndrom) je patrná u 20% nemocných (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Pazopanib Efekt dalšího ze spektra multikinázových receptorů, pazopanibu, je resp. bude ověřován ve studii fáze II. Pazopanib je zkoušen u nemocných s pokročilými NET progredujícími na terapii somatostatinovými analogy, anti-vegf a m-tor inhibitory. 15

16 Reference, byť z bloku trials in progress je sdělení o záměru, de facto oznámení o připravované studii, která je daleko od výsledků. I to patří k publikačním aktivitám konference ASCO (abstrakt č. TPS171 ASCO Annual Meeting). Pasireotid Pasireotid je nový somatostatinový analog s rozšířeným spektrem blokovaných somatostatinových receptorů. Ve studii fáze I u pokročilých NET je ověřována kombinace pasireotid + everolimus. Referovaná studie u 21 nemocných určuje maximální tolerované dávky pasireotidu. Stabilizace onemocnění je patrná u 19/21 nemocných. Únosná toxicita umožňuje přechod do studií fáze II (abstrakt č ASCO Annual Meeting). Lanreotid Publikační prostor je v ASCO dán i zkušenostem se standardní terapií. Studie fáze II u 30 progredujících NET léčených lanreotidem 120 mg/28 dní prokazuje medián PFS přes 12 měsíců, stabilizaci onemocnění v 89% a velmi dobrou toleranci. M.j. tato studie má identický design jako probíhající studie fáze III Clarinet (abstrakt č. e14660 ASCO Annual Meeting). Metodologie studií a zpracování dat Na důležité aspekty upozorňují reference z oblasti statistiky a metodologie vedení studií. Srovnáním klinických dat o pankreatických NET ze 2 vybraných institucí v USA vers. ze 2 národních registrů (SEER, National Cancer Data Base) vycházejí zásadní rozdíly v údajích o 5-letém přežívání a to zejm. u stádia IV (55 % resp. 57 % vers. 15 % resp. 19 %). Příčiny rozdílů nejsou známé (abstrakt č. 186 Gastrointestinal Cancers Symposium). Zvláštní výsledky přináší metodologická analýza 6 studií fáze III a 34 studií fáze II publikovaných v letech Pouze 22 % studií zaručuje homogenitu souboru podle diagnózy, všechny u NET pankreatu. Pouze u 20 % je dokumentována progrese onemocnění před zahájením výzkumné léčby. Primární cíl byl jasně defi nován u 75 % studií. Primární cíl odpovídal jedné ze standardních kategorií (PFS, celkové přežití, podíl odpovědí) u 50 %. Z hlediska statistiky jasný design a statisticky určený minimální počet probandů má 62 % resp. 65 % studií. Toxicita je jasně popsána a kvantifi kována u 65 % studií. Interpretace výsledků studie byla v souladu s předdefi novanou metodikou u 55 % studií. Z parametrů efektu terapie jsou referovány následující: Biochemická odpověď (CgA) 97 %, podíl odpovědí 77 %, doba do progrese 37 %, celkové přežití 32 % studií. Autoři (z Princess Margaret Hospital, Toronto) úhrnem hodnotí kvalitu designu studií a referování výsledků jako nedostatečné (abstrakt e14617 ASCO Annual Meeting). Je evidentní, že v interpretaci výsledků terapie jsou četné stupně volnosti, které mohou být příčinou i tak zásadních rozdílů jaké jsou ve výše uvedeném srovnání výsledků institucí a národního registru. Nepřehledná interpretace různých výsledků může vést i k rozdílům v nastavení standardů terapie. V každém případě práce z oblasti metodologie upozorňují na zásadní jevy, které mohou ovlivnit výsledky celého klinického výzkumu. Souhrn Konference ASCO je každoročně největším setkáním onkologů. Prezentace na ASCO patří k nejprestižnějším. Proto abstrakta ASCO obsahují nejnovější a zároveň nejvalidnější reference. Naproti tomu stojí kvantita referencí, jež se někdy zdá až neomezená. Co přináší ASCO 2011 v oblasti NET nového? Zásadní novinky nebo změny referovány nejsou. Naproti tomu pokračují nastoupené trendy biologické terapie. Účinnost lze u NET, nádorů s vyšším stupněm diferenciace, předpokládat. I výsledky prezentované ASCO potvrzují, že biologická terapie NET již daleko přesahuje modulaci somatostatinových receptorů. Vedle somatostatinových receptorů představují m-tor inhibitory, VEGF modulátory a multikinázové modulátory evidentně účinné spektrum. S rozšiřováním biologické terapie souvisí i otázka predikce efektu léčby a stratifi kace nemocných podle prognostikátorů. Výzkum je v počátku a současné reference potvrzují, že tradiční biomarkery Ki-67, CgA a HIAA, glukagon, gastrin a případně NSE stále tvoří nepřekonaný standard. Za výrazný problém, na nějž poněkud nenápadně upozorňují reference ASCO je metodologie sběru a vyhodnocování dat. (M.j. zásadní sdělení analyzující metodologickou kvalitu studií bylo přijato pouze k tištěné a elektronické publikaci.) Malý počet studií fáze III a nehomogenní a obtížně analyzovatelné studie fáze II tvoří pro postupy v rámci evidence based medicine jen nejisté podklady. V rámci ASCO se referuje se řada nálezů, převážně významných. Zásadního významu je ověřování efektu nové terapie. V kvantu referencí m.j. poněkud překvapuje, kolik subanalýz je dodatečně prezentováno ke studiím RADIANT, nicméně všechny jsou nějakým způsobem přínosné. Jiné nálezy typu low-grade NET má indolentní průběh jsou přínosné méně. Celkově v oblasti NET reference ASCO 2011 informují o něčem podobném. O pomalém a jistém posunu v diagnostice i terapii. Literatura: Všechny citace z ASCO Annual Meeting 2011 abstracts, 2011 Gastrointestinal Cancers Symposium, tištěná verze nebo 16

17 Poznámky 17

18 Poznámky 18

19 120 mg 90 mg 60 mg Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu.terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hadiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2 C 8 C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 6/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: / Datum poslední revize textu: Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P. 19

20 MK ČR E 19104/ Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, Praha 6, tel.: , fax: info@ipsen.cz,