Léčba endokrinních nádorů-máme co nabídnout?

Transkript

1 Léčba endokrinních nádorů-máme co nabídnout? MUDr. Eugen Kubala Klinika Radioterapie a Onkologie Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581, Hradec Králové

2 Co jsou neuroendokrinní tumory? Heterogenní skupina nádorů, která byla historicky zařazena do skupiny indolentních tumorů Nejčastěji jsou lokalizované v oblasti GIT (žaludek, tenké střevo, appendix, pankreas) Podle lokalizace je nazýváme Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory GEP NET. Pankreatické neuroendokrinní tumory pnet jsou zvláštní vysoce rizikovou skupinou pnet s vysokou proliferační aktivitou záhy progredují a metastazují 5 leté přežití u této skupiny dosahuje jen 25% Incidence a posledních 30 let vzrostla pětinásobně

3 Způsoby léčby pnet Individualizovaný přístup Vychází z přirozeného vývoje nádoru a stavu nemocného Stanovení léčebné strategie přísluší týmu odborníků: Gastroenterolog radiolog, chirurg, onkolog a patolog Radikální léčba má za cíl odstranit tumor a metastázy, nebo provést cytoredukční výkon Konzervativní léčba má za cíl potlačení příznaků, zastavení růstu a zabránění šíření nádoru

4 Volba optimálního léčebného postupu Dosud neexistují jasně definovaná kriteria, jak stanovit optimální léčebný postup Chirurgická léčba základní léčebnou metodou Intervenční radiologická léčba Konzervativní léčba analoga somatostatinu biologická léčba chemoterapie

5 Intervenční radiologie Chemoembolizace Metastázy v játrech jsou hypervaskulární Využívají efektu ischemizace jaterní tepny (větve distálně od a. gastroduodenalis) Chybí randomizované studie Požívají se želatinové částice nebo mikrosféry v kombinaci doxorubicinem, streptozocinem, mitomycinem a 5FU Dlohodobé CR nebo zlepšení stavu u 80% pacientů 5 leté přežití u 50% TTP medián 5 měsíců Komplikace: postembolizační syndrom (bolest, horečka a elevace jaterních testů) u 90% pacientů,10% pacientů závažné komplikace: selhání jater, karcinoidová krize, cholecystitis, krvácení z peptických vředů

6 Intervenční radiologie Radiofrekvenční ablace Úloha nejistá, protože chybí zkušenosti a přesné zařazení do algoritmu léčby Rozhoduje velikost léze >3cm - radiofrekvenční ablace(v kombinací s chemoembolizací) <5cm radiofrekvenční ablace s deštníkovými hroty + injekce blokátorů angiogenese nebo alkoholu

7 Konzervativní léčba Cíle konzervativní léčby zmírnění příznaků potlačení růstu Zabránění šíření nádoru Způsoby konzervativní léčby Chemoterapie Použití analogů somatostatinu Biologická léčba Kombinovaná léčba

8 Analoga somatostatinů Hlavním lékem symptomatické léčby Odstraní u 75% pacientů příznaky a sníží koncentrace serových márkrů Aplikace analog je bez významných vedlejších účinků (určitým rizikem je cholestáza a cholelithiasa) Omezený vliv na biologii nádoru uplatnění u nádorů s nízkou proliferační aktivitou u 5% pacientů pozorována regrese nádoru u 50% pacientů došlo k stabilizace onemocnění

9 Analoga somatostatinu Studie PROMID Pacienti s nízce proliferujícím GET NET Nádory s hormonální aktivitou i bez ní Podán analog somatostatinu (OCTREOTID LAR ) porovnán octreotid LAR versus placebo Octreotid LAR 30mg placebo PFS 14,3m 6.0m p= 0,00072 (Rinke A.,et al JCO 2009,27, )

10 Octreotid LAR 30mg prodlužuje TTP u pacientů s funkčními i nefunkčními nádory (studie PROMID) Arnold R. Abst #4508 presented at ASCO 2009, Orlando FLRinke A et al. J Clin Oncol 2009;27:

11 Analoga somatostatinu + intereferon Dávkování interferonu 3 až 9MIU s.c. 3x týdně Vysoká frekvence symptomatických a biologických odpovědí Zmenšení nádoru 0-20% u monoterapie V kombinaci s analogem somatostatinu redukce nádoru o 50% u 20% pacientů Stabilizace růstu nádoru u 30-70% pacientů Prodloužení medianu přežití z 35 na 51 měsíců Vedlejší účinky: Flu like syndrom 89%,pokles KO (anemie 31%, leukopenie 3%, trombocytopenie 14%), vzestup jaterních testů 31%, vzestup triglyceridů 32%, onemocnění štítnice u 76% pacientů

12 Analoga somatostatinu + biologika RADIANT 2 Studie fáze III. zařazeno 429 pacientů Histologicky potvrzený dobře až středně diferencovaný neuroendokrinní tumor NET lokálně pokročilý nebo metastazující Porovnán everolimus 10mg p.o./d + octreotid LAR 30mg i.m./4w versus placebo + octreotid LAR 30mg i.m./4w Redukce rizika progrese u kombinace E +O dosáhla 23% toxicita:kombinace E +O G1-2 (stomatitis,raš,průjem,únava) G3-4 >5% PFS zlepšení o 5,1m,OS NS E+O O Počet pac (P.M.Hainsworth,et all GI ASCO 2011,abstrakt 159) PFS 16,4 11,3 p = 0,0014

13 Analoga somatostatinu + biologika RADIANT 3 Studie fáze III. zařazeno 410 pacientů Histologicky potvrzený dobře až středně diferencovaný neuroendokrinní tumor pankreatický pnet lokálně pokročilý nebo metastazující Porovnán everolimus 10mg p.o/d versus placebo + BSC + /- octreotid LAR 30mg i.m./4w Redukce rizika progrese u léčby E dosáhla 65% toxicita: Everolimus G1-2 (stomatitis,raš,průjem,únava) G3-4 >6% PFS zlepšení o 5,5 m,os NS Dosaženo 18měsíců PFS u 34% pacientů E,u 9% pacientů s placebem +BSC Everolimus +/-O Placebo +BSC+/-O Počet pac PFS 11,m 4,6m p < 0,0001 ( M.Shah,J.Yao et al, GI ASCO 2011,abstrakt 158)

14 Everolimus + bevacizumab Studie zkoumala zesílení efektivity mtoru při kombinaci a antivegfr protilátkou Pacienti s G1 ag2 GET NET sledovaná ložiska >3cm Studie sledovala průtok krve v ložisku- BF a průměrný čas přechodu látek -MTT do tkání,dále PFS a OS Zařazeno 36 pacientů Bevacizumab snížil BF na 32%(p< 0,01) bez ovlivnění MTT, přidání everolimu BF klesl na 15% (p=0.02) a zvýšení MTT na 22% (p<0,02) Everolimus při samostatném podání zvýšil MTT 13% (p= 0,02) Přidáním bevacizumabu k E došlo snížení BF na 21% (p= 0.01) MTT nebyl ovlivněn PR 10 (26%), 27 SD (69%),1PD PFS 6 m dosáhlo 92%,medián PFS 14,4 m OS 12 m dosáhlo 92% paceintů,24 m 87% pacientů Samotný B snižuje BF tumorem a E potencuje tento účinek J,C.Yao,A.T.Phan JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4002

15 Sunitinib Studie fáze III, zařazeno 171 pacientů s pokročilým PNET, Ki 67 do 5%, vzdálené metastázy u 95% pacientů. Pacienti předléčeni analogy somatostatinu 22 a 24%, chemoterapii 52 a 59% Sunitinib v dávce 37mg p.o./d versus placebo s BSC Sunitinib placebo PFS 11,4 5,5 p = ORR 9% 0% p = 0,0066 OS NR NR Niccoli-Sire P, Raul J.et al JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4000

16 Pazopanib + analoga somatostatinu Pazopanib je selektivní inhibitor VEGFR 1,2 a 3 PDGFR alfa a beta, c-kit tyrosin kinázy. Byl zkoumán účinek pazopanibu s octreotidem LAR (alespoň 2 měsíční stabilizace na octreotidu). Studie fáze II. 51 pacientů s G1 karcinoidem a pnetem ORR 17% (5/30) všechny ze skupiny pnet,pr 5,SD 32 a PD 9. Karcinoid pnet PFS 24w 76% 71% 80% Median PFS 12,7m 11,7m Toxicita léčby byla přijatelná A.T Phan,J.C.Yao.et al JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4001

17 Chemoterapie Léčba první volby u nízce diferencovaných nebo rychle progredujících GEP NET Vhodnější kombinace jak monoterapie Chemoterapeutika mohou redukovat nádor o 30% Dosud nemáme dostatek dat z prospektivních studií Nejsou standardní vstupní kriteria pro stanovení algoritmů chemoterapie Používaná cytostatika: doxorubicin, streptozocin, etopozid platidiam, paklitaxel, temozolomid

18 Závěr Onemocnění NET vyžaduje komplexní léčbu týmem odborníků Chirurgická léčba, radioterapie, invazivní radiologie, léčba symptomů a biologická léčba Analoga somatostatinu jsou zatím jedinou standardní léčbou u GET NET U vysoce dediferencovaných tumorů je vhodná léčba chemoterapií Biologická léčba everolimem je standardem u pnet, Biologická léčba sunitinibem, bevacizumabem a pazopanibem je nadále experimetální léčbou a vyžaduje další data

19 Děkuji za pozornost

20