Aktuální pohled na neuroendokrinní tumory. Zdeněk Fryšák

Transkript

1 Aktuální pohled na neuroendokrinní tumory Zdeněk Fryšák

2 Klinická manifestace NET s Náhodný nález při vyšetřování z jiných důvodů, zřídka se nachází primární ložisko (tenké střevo, pankreas, appendix, bronchus) Příznaky z lokální přítomnosti nádoru či metastáz (nejčastěji jaterních) Důsledky desmoidní reakce - bujení vaziva v oblasti peritonea, mezenteria, omenta Nespecifické příznaky (hubnutí, nechutenství, zvýšené teploty), jsou často pozdní známky pokročilého NET Karcinoidový syndrom ( serotonin) 5% má vasomotorické projevy (4 typy flush-e), bolesti břicha, průjmy, bronchospasmus, hypotenze. Až v 70% postižení srdce (trojcípá, méně pulmonální chlopeň, při zkratu výjimečně mohou být postiženy levostranné oddíly).

3

4 V klinické praxi se uplatní CgA (sérum) 5 HIAA (moč/24 hod + HCl) V ČR je aktuálně registrováno 1266 nemocných, z toho validních 1025 pacientů

5 Histologické a hlavně histochemické vyšetření vzorku tkáně má zásadní význam a opírá se o stanovení CgA Ki67 Cytokeratiny Vimentin NSE CD 56 Synaptofyzin

6 Užívané zobrazovací metody Octreoscan PET-CT MIBG DMSA(V) CT MR Endoskopie Sonografie

7 Možnosti zobrazovacích metod U dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů GIT a plic je i nadále prvosledovým vyšetřením scintigrafie somatostatinových receptorů. 18 F-FDG PET/CT je možno indikovat při chabé akumulaci 111 Inpentetreotidu možnost nalezení méně diferencovaných nebo dediferencovaných ložisek. Lze potvrdit nespornou komplementaritu 18 F-FDG a zobrazení somatostatinových receptorů - informace o funkčním a metabolickém stavu jednotlivých lézí. Kayani I, et al. Cancer 2008;112: ( 68 Ga-DOTATATE - 18 F-FDG). Pro stážování známého tumoru je nejvhodnější kombinace SRS i 18 F-FDG PET/CT

8 uzlina uzlina

9 CT 18 FDG PET/CT 123 I-MIBG/SPECT

10 Diferenciace Grading Počet mitóz 10 polí (á 2mm 2 ) 40x Ki-67 (MIB1-Ab zvětš, barvení, 2000bb Nomenklatura a klasifikace NET s (Dle ENETS) prolif. aktivity) Tradiční název ENET s WHO Dobře diferencovaný nádor G1 (nízký) <2 (na 10 HPF) <2% Karcinoid, pankreat. NET NET, G1 G2 (střední) 2-20 (na 10 HPF) 3-20% Atypický karcinoid pankreat. NET NET, G2 Nízce diferencovaný nádor G3 (vysoký) Klimstra DS et al.the pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems.pancreas Aug;39(6): >20 (na 10 HPF) >20% Malob. karcinom Karcinom neuroendokrinní velkobuň. NET karc. G3, malob. NET karc. G3, velkob.

11 Oč je nabídka léčebných možností pestřejší, o to menší možnost definitivního vyléčení nabízí Chirurgické metody Somatostatinová analoga Biologická léčba Celková chemoterapie Lokoregionální terapie Aktinoterapie vč. vnějšího ozáření a zářičů Transplantace jater

12 Chirurgická léčba lokalizovaných tumorů Primární terapeutický přístup Nemocný má šanci definitivního vyléčení % plně operabilních nemocných přežívá 5 let Jediná varianta nabízející definitivní vyléčení Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 5): v223 7

13 Konzervativní léčba Volba léčebného prostředku se musí řídit biologickými vlastnostmi tumoru a musí respektovat hledisko pacienta 1 Za standardní nechirurgickou léčbu je považována: 1 Biologická léčba např. somatostatinová analoga a INFα Cytotoxická chemoterapie např. streptozocin, doxorubicin, 5-fluorouracil (5FU) temozolomide, nová protinádorová alkylační látka s přijatelnou toxicitou určená pro malý počet nemocných s pokročilými NET s 2 V poslední době jsou zkoumány účinky dalších látek Léky s antiangiogenním působením (např. sunitinib) 1 M-TOR inhibitory - mammalian target of rapamycin (např. everolimus) 1 1. Strosberg JR, et al. Gastrointest Cancer Res. 2008;2: Ekeblad S, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:

14 1. Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v Basu B, et al. Endocrine-Related Cancer. 2010;17:R Öberg K. Ann Oncol. 2004; 15 (Suppl 4): Ramage JK, et al. Gut. 2005; 54 (Suppl IV):1 16 Somatostatinová analoga (SSA) SSA účinně potlačují tvorbu a vylučování hormonů, typické projevy NET >70% NET exprimuje na svém povrchu somatostatinové receptory 2 Suprese této hormonální osy je přínosná zvláště u funkčních NET 2 O přínosu léčby SSA u nefunkčních NET se stále debatuje 2 Je dostupná škála léků s účinky SSA 2 Existují jako krátce účinkující varianty, (octreotide), dlouhodobě aktivní podoby (Somatuline Autogel, Sandostatin LAR).

15 Lanreotide Porovnání efektu léčby funkčních a nefunkčních (nesekrečních) NET s Symptomatic patients (functional NETs) Asymptomatic patients (non-functional NETs) All patients *Tumour stabilisation 54.2% 43% 48.7% Reduction in levels of 5-HIAA 50% 11.1% 40.5% Symptoms disappeared 40% *Tumour stabilisation defined as >75% reduction in tumour diameter 5-HIAA = 5-hydroxyindoleacetic acid Ducreux M, et al. Am J Gastroenterol. 2000;95:

16 1. Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v Basu B, et al. Endocrine-Related Cancer. 2010;17:R Öberg K. Ann Oncol. 2004; 15 (Suppl 4): Ramage JK, et al. Gut. 2005; 54 (Suppl IV):1 16 Somatostatinová analoga Lanreotide a octreotide poskytují symptomatickou úlevu až 60% nemocných 2,3 Biochemickou odpověď (inhibici tvorby hormonů) lze registrovat u 30 70% symptomatických patientů; může dojít k zástavě růstů, výjímečně dokonce i k regresi 2,4 Nemocní s rezistencí k SSA či α-ifn mohou profitovat z kombinované, simultánní léčby 1 α-ifn aktivuje zvýšení exprese somatostatinového receptoru 2

17 Přehledný sumář nerandomizovaných klinických studií (lanreotid, oktreotid) In recent years, accumulating laboratory and clinical data has supported SSAs role as antiproliferative agents. Further research efforts are underway. CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease. Adapted from Strosberg J, et al. World J Gastroenterol. 2010;16:

18 Peptidová receptorová radioterapie Léčbě neresekabilních NET s nesoucích SSR je určena PRRT 1 Počítá se s ní až v druhé linii 1 Objektivní odpověď je u 30 40% 2 nemocných Chorobu stabilizuje až u 40% pacientů Přínosem je Zlepšení přežití 3 5 Ovlivňuje jak primární tumor tak metastázy 6,7 Potlačuje příznaky a má antiproliferativní efekt 3 Nevýhodou je vysoká cena a malá dostupnost 1.Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v Forrer F, et al. Best Practice Res: Clin Endo Metab. 2007;21(1): Comaru-Schally AM. Int J Oncol. 2005;26(2): Valkema R, et al. Semin Nucl Med. 2006;36(2): Safford SD, et al. Cancer. 2004;101: Hoefnagel CA, et al. J Nucl Biol Med. 1991;35: Nguyen C, et al. J Nucl Med. 2004;45:

19 Cílená redukce nádorových mas 1,2 Od cytoreduktivní chirurgie se očekává potlačení příznaků případně prodloužení přežití 2 Hlavní místem metastazování jsou játra s velkou masou nádorové tkáně, zdrojem nadprodukce hormonů 2 Cílem cytoreduktivní strategie zahrnuje 1,2 Debulking, chirurgické odstranění resekabilní části metastatických mas Radiofrekvenční ablace metastáz [RFA] 2 Kryoablace Etanolizace metastáz Uzavření jaterní tepny či chemoembolizace Selektivní vnitřní radiační terapie lokálním zářičem (SIRT) 1. Öberg K, et al. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 5): v Strosberg JR, et al. Gastrointest Cancer Res. 2008;2:113 25

20 Závěry pro praxi I Rozdílné biologické vlastnosti jednotlivých NET s předurčují jejich odpověď k léčbě 1, která musí být šitá na míru jednotlivci 2. Somatostatinová analoga (SSA) mají význačný symptomatický a asi i anti-proliferativní efekt u nemocných s funkčními tumory 3,4. Jedná se hlavně o G1 NET s. Interferony potlačují příznaky NET s, ale na růst nádorové masy mají velmi omezený vliv Basu B, et al. Endocrine-Related Cancer. 2010;17:R Kerr C. Lancet Oncology. 2006;7: Raymond E, et al. Cancer Metastasis Rev. 2011;30(Suppl 1): Öberg K. Curr Opin Oncol. 1993;5:110 20

21 Závěry pro praxi II Závěr Pankreatické NET s jsou ve stádiu G 2 léčeny somatostatinovými analogy v kombinaci s léky blokujícími angiogenezu (blokování VEGFR- receptoru pro endotelialní vaskulární růstový faktor), narušujícími kontinuitu růstu buňky (inhibice cesty zajišťované receptorem pro IGF a EGFR- receptorem pro endotelialní růstový faktor) Biologická, cílená molekulární léčba s antiproliferativními účinky má jen zřídka jednoznačný objektivní efekt. Ostatní NET s jsou poměrně raritní a řeší se velmi individuálně

22 Vaše odborné problémy pomůže řešit Endokrinologická ambulance III. interní klinika, NRE, FN a LF Olomouc, tel , frysakz@fnol.cz, david.karasek@fnol.cz, milan.halenka@fnol.cz