Hemostáza Antiagregační a antitrombotická léčba HEMOSTÁZA PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY. Aspirin (kyselina acetylosalicylová)

Transkript

1 Antiagregační a antitrombotická léčba MUDr. lga Bartošová, Ph.D. HEMSTÁZA udržení volného cévního řečiště zástava krvácení při poranění cévní stěny. 1. Primární hemostáza- krevní destičky (trombocyty ) a cévní stěna. Plasmatická koagulace- koagulační faktory a jejich inhibitory 3. Fibrinolytický systém Hemostáza PRANĚNÍ CÉVNÍ STĚNY 1.vazokonstrikce cév Kontrakce (reflexní) Kolagen Tkáňový tromboplastin.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus) Adheze destiček Aktivace koagulace 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza) Kontrakce přímá (vlivem uvolněných látek z trombocytů) Agregace (reverzibilní) Agregace (ireverzibilní) bílý destičkový trombus Trombin Definitivní hemostatická zátka (červený trombus) PRTIDESTIČKVÉ LÉKY Aspirin (kyselina acetylosalicylová) inaktivuje irreversibilně cyklooxygenázu 7 až 10 dnů mg působí antiagregačně (v průměru 7dní), - 0,5-0,6 g má účinek antipyretický - 0,5-1 g analgetický (tj. -6 g denně) Pozor plánovaný výkon přerušit terapii 7 dnů před - CNS - salicylismus - hučením v uších, zvýšením prahu sluchu a závratěmi - hyperpnoi - zlepšení nálady toxikománie? - krvácení z GIT (hematemeza, meléna) - analgetické nefropatie. - Reyeův syndrom - paracetamol a ibuprofen. - provokace astmatu - alergickým reakcím s nejrůznějšími klinickými projevy. - Dávky > g/den mohou vést k hypoprotrombinémii (s následným antikoagulačním efektem) - návyk PRTIDESTIČKVÉ LÉKY Nežádoucí účinky acetylosalicylové kyseliny 1

2 PRTIDESTIČKVÉ LÉKY PRTIDESTIČKVÉ LÉKY Ticlopidine, Clopidogrel - selektivně a irreverzibilně blokují vazbu na destičkové receptory a tím brání ADP dependentní aktivaci komplexu G IIb / IIIa, hlavního fibrinogenového receptoru na destičkovém povrchu. Gp IIb / IIIa Abciximab monoklonální protilátky - irreverzibilně syntetické preparáty, které lze podávat perorálně (lamifiban, tirofiban, fradafiban, orofiban, xemilofiban, sibrafibam, iamifiban a další ). Přehled vybraných inhibitorů receptoru PY1 Tiklopidin Apo-Tic 50 mg x/den Klopidogrel Plavix Trombex 600mg úvodní dávka 75 mg/den Prasugrel Efient 60 mg úvodní dávka 10 mg/den 5 mg/den při tělesné hmotnosti 65 kg u starších 75 let Tikagrelol Přímý reverzibilní inhibitor Brilique KI.: CMP, TIA v anamnéze 180 mg úvodní dávka 90 mg x/den Ideální antikoagulační lék vysoká specificita účinku v koagulační kaskádě rychlý a spolehlivý účinek široká terapeutická šíře parenterální i perorální aplikace fixní dávka bez nutnosti složité titrace bez nutnosti pravidelné monitorace bez lékových a potravinových interakcí možnost rychlého ukončení účinku ( antidotum ) příznivá ekonomika Zahájení antikoagulační léčby Pomalé při chronické profylaktické indikaci Rychlé při akutní trombóze při chronické indikaci, chceme - li dosáhnout rychle cílového INR Pomalé zahájení léčby: Začínáme dávkou 1,5 3 mg warfarinu denně INR kontrolujeme po 5-7 dnech Dále zvyšujeme denní dávku o 1,5 mg každých 5-7 dní do dosažení cílového INR Výhody: Předávkování je velmi vzácné Není nutná aplikace LMWH Nevýhody: Cílového INR je dosaženo později

3 Rychlé zahájení léčby Léčbu zahajujeme plnou dávkou LMWH. Současně nebo s odstupem 1- dní zahájíme podávání warfarinu v dávce 5 mg denně. d 3. dne léčby warfarinem kontrolujeme INR denně. Další dávkování warfarinu řídíme podle dynamiky hodnot INR. LMWH vysazujeme nejdříve tehdy, jsou - li za sebou jdoucí hodnoty INR, odebrané s odstupem 4 hodin v léčebném rozmezí. Při přetrvávání klinických známek floridní trombózy překrýváme LMWH a warfarin déle. ANTIKAGULANCIA Heparin Antikoagulační léčba standardními a nízkomolekulárními hepariny Rozdělení heparinů STANDARDNÍ (nefrakcionovaný) H. endogenní - v intracelulár. granulích bazofilů a žírných buněk v játrech, plicích a v kůži exogenní - získává se z různých zvířecích sliznic NÍZKMLEKULÁRNÍ H. (LMWH = low molecular weight heparins) Složení heparinu Standardní heparin Nefrakcionovaný heparin je přirozená heterogenní směs mukopolysacharidů s rozdílnou mol. hmot. ( Da) Za antikoagulační a antitrombotickou aktivitu zodpovídají různé části hepar. molekuly Koncentrace a zastoupení těchto dvou složek ve vyráběných heparinech může ovlivňovat jejich účinek 3

4 The in vivo pathway (extrinsic pathway) Tissue damage X II (Prothrombin Tissue factor VIIa PL Ca XIa IXa VIIIa, PL, Ca Xa IX Va, PL, Ca The in vitro contact system (intrinsic pathway) XIIa IIa (Thrombin) Contact (e.g. with glass) XI Platelets XIII Ca XIIIa XII Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin Farmakodynamika 1) Antikoagulační - kofaktor antitrombinu III - alfa globulin syntetizovaný v játrech inhibitor trombinu (F IIa) a dalších faktorů (F IXa, Xa, XIa) - irreverzibilní komplex. ) Antitrombotický - dán inhibicí Xa po vazbě s přirozeným inhibitorem antitrombinem III (AT III) inhibice trombinu samotným AT III je velmi pomalá, heparin ji urychluje až 1000x in vivo heparin indukuje tvorbu dalšího inhibitoru trombinu - heparin kofaktoru II Farmakokinetika nutné parenterální podání i.v. podání - rychlý nástup účinku T 1/ kolem 1,5 hod., po 6 hod. koncentrace v krvi nízká s.c. podání - pozvolná absorpce s retardací účinku s.c. lze podat i LMWH, které mají výhodu delšího T 1/ a stačí je aplikovat 1x denně!!! nelze doporučit i.m. podání - nebezpečí vzniku hematomů v místě vpichu!!! Heparin je vylučován ledvinami, neprochází placentární bar., neobjevuje se v mléce Indikace - terapeutické užití Prevence a léčba hlubokých žilních trombóz Embolizace a. pulmonalis Infarkt myokardu (nebyla-li možná z jakýchkoli důvodů léčba trombolytická) Prevence a léčba DIC a trombembolických komplikací (pacienti na JIP, AR atd.) U mozkových cév. příhod indikován jen u opak. trombóz, ale vždy kontraindikován u starších lidí s hypertenzí Dávkování 1) Trvalá kapénková infuze v začátku podáváme bolus U heparinu i.v., následuje udržovací infuze v dávce asi U/hod. - celková denní dávka je tedy U po zlepšení klin. stavu se přechází na antikoagul. (warfarin) nebo antiagregační léčbu ) Nízké dávky heparinu s.c. zejména při prevenci trombembol. komplikací -3x denně U s.c. 3) Heparinizace při hemodialýze provádí se větš. celková heparinizace, případně regionální při průtoku krve do přístroje, při výstupu je krev neutralizovaná protaminem Kontrola léčby trombinový čas, aptt (v nouzi Lee-White - rutinně se neprovádí) účinná heparinizace prodlužuje koagul. dobu těchto koagul. testů na,5 násobek kontrolních časů normálu Faktory měnící odpověď organizmu na heparin 1) Slabý účinek při nedostatku AT III vrozeném či získaném (cirhóza, DIC) ) Farmaceutická inkompatibilita s gentamycinem a tetracyclinem 3) Synergismus s kys. acetylosalicylovou 4) Intoxikace projevující se krvácením (antidotum - protamin sulfát, 1mg protaminu/100 U heparinu i.v.) 4

5 Nežádoucí účinky 1) Krvácení (retroperitoneální) jde o zvýšené krvácení při standard. léčbě heparinem, a to zejm. u starších osob, u alkoholiků s jater. cirhózou. U žen je riziko x vyšší než u mužů ) steoporóza při dlouhodobé léčbě (terapie > 6 měsíců) 3) Vzácně alergické reakce, hyperkalémie, hyperaldosteronismus 4) Paradoxním N.Ú. je tvorba trombóz s trombocytopenií, tzv. sy. bílého trombu - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM, IgG proti komplexu heparin dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%. ANTIKAGULANCIA LMWH Heparin Nízkomolekulární hepariny Složení ANTIKAGULANCIA LMWH Heparin LMWH tvoří menší frakce heparinu o m.h Da Farmakodynamika 1) Hlavním místem působení je faktor Xa, který působí v koagul. kaskádě dříve než trombin ) LMWH nepůsobí tak výrazně antikoagulačně mj. proto, že vzhledem ke krátké molekule neblokují tolik trombin je zde proto menší riziko krvácení než u běžného heparinu ANTIKAGULANCIA LMWH Heparin Indikace 1) Prevence pooperačních žilních trombóz stejný nebo lepší účinek než při použití tzv. nízkých dávek heparinu s.c. ) Léčba žilní trombózy překvapivě lepší účinek než standard. hep. 3) Léčba a prevence arteriálních trombóz zde indikovány zejm. pro menší tendenci vyvolat poheparinové trombocytopenie 4) Při hemodialýze 5) Prevence a léčba tromemb. nemoci během těhotenství (neprocházejí plac. bar.) ANTIKAGULANCIA LMWH Heparin ANTIKAGULANCIA LMWH Heparin Porovnání hlavních vlastností standardních a nízkomolekulárních heparinů 1) LMWH lze profylakticky podávat 1x denně ) Protože LMWH neblokuje trombin, není jeho účinek možno labor. sledovat pomocí aptt či trombinového času monitorování se neprovádí 3) U LMWH menší riziko krvácení opět z důvodu menší blokády trombinu 4) LMWH slabě reagují s trombocyty, méně často tedy indukují imuno-alergickou trombocytopenii 5) Z ekonomického hlediska je podání LMWH výhodnější (vyšší cena, ale méně komplikací, opakovaných trombóz, možnost ambul. podání) 5

6 ANTIKAGULANCIA HEPARINY Přehled registrovaných přípravků 1. Nefrakcionovaný heparin CALCIPARINE (heparinum calcicum) HEPARIN BICHEMIE, HEPARIN LÉČIVA, HEPARIN RETARD LÉČIVA (heparinum natricum). Nízkomolekulární hepariny CLEXANE (enoxaparin) FRAGMIN (dalteparin) FRAXIPARINE (nadroparin) FLUXUM (parnaparin) CLIVARIN (reviparin) ANTIKAGULANCIA - Warfarin Warfarin (Pelentan) CH CH CH ANTIKAGULANCIA - Warfarin Dekarboxylované formy F II, F VII, F IX, F X KH H CH3 R -karboxyláza H vitamín K chinon reduktáza vitamín K epoxid reduktáza - CH3 - Na Warfarin R R Karboxylované formy F II, F VII, F IX, F X CH3 R K CH CH C - C - The in vivo pathway (extrinsic pathway) Tissue damage X II (Prothrombin Tissue factor VIIa PL Ca XIa IXa VIIIa, PL, Ca Xa IX Va, PL, Ca The in vitro contact system (intrinsic pathway) XIIa IIa (Thrombin) Contact (e.g. with glass) XI Platelets XIII Ca XIIIa XII Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin ANTIKAGULANCIA - Warfarin dynamika : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/ f VII- 6 h f IX, X, II...4, 40 a 60 h kinetika : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. bílkoviny, C max za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní biodegradace: metabolizmus v játrech prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka ANTIKAGULANCIA - Warfarin Srovnání farmakodynamiky a kinetiky warfarinu a Pelentanu Farmakokinetika warfarin Pelentan absorpce z GIT rychlá kompletní rychlá kompletní vazba na bílk. >90% asi 90% eliminace ledviny játra ledviny přestup placentou do mateřského mléka - Farmakodynamika dosažení max. účinku (h) h 1-4 přetrvávání účinku (h) 4-96 h h 6

7 ANTIKAGULANCIA - Warfarin Monitorování účinku warfarinu (inter i intraindividuální variabilita účinku) protrombinový čas - INR, obvykle -3 Faktory ovlivňující účinek warfarinu: účinku snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění inhibice biodegradace w. blokádou CYP P450: (amiodaron. kotrimoxazol) kompetice o vazbu na plasm.bílkoviny: NSAID snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB protidest. látky (aspirin) účinku příjem vit K (včetně potravy-brokolice), induktory CYP450 (karbamazepin) ANTIKAGULANCIA Warfarin, Pelentan Dávkování záleží na INR a riziku pro nemocného kolik? iniciální dávka: 5-10 mg/den udržovací dávky podle INR jak dlouho? Doba léčby závisí na přetrvávání rizik: (vrozené poruchy koagulace, dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu) při absenci rizik obvykle 3 měsíce je-li třeba rychlého nástupu účinku, pak předchází heparin ANTIKAGULANCIA Warfarin, Pelentan Nežádoucí účinky: krvácení podle naléhavosti vyžaduje: vysazení warfarinu vit K čerstvá plazma koagulační faktory záv. na vit K nekróza měkkých tkání (prsu, stehna) trombózou venul inhibicí tvorby proteinu C (při vrozeném nedostatku) teratogenní účinky (viz F) Dávkování warfarinu Dlouhý poločas (S - warfarin 33 hod.; R - warfarin 45 hod.) jedna nerozdělená denní dávka Dávka v jednotlivých dnech nemusí být (a zpravidla není) stejná - přípustné rozdíly do,5 mg zapomene-li pacient užít dávku, může si ji vzít i později (event. až druhý den) Dávkování warfarinu Velké interindividuální rozdíly 1,5 mg ob den až 17,5 mg denně genetické rozdíly stravovací návyky věk polymorbidita a lékové interakce Změny dávkování warfarinu Při rozhodování bereme v úvahu: 1. absolutní hodnotu INR i rozdíl mezi minulou a současnou hodnotou. dosavadní stabilitu antikoagulační léčby 3. možné příčiny předávkování či poddávkování 4. důvod antikoagulační léčby 7

8 Změny dávkování warfarinu Při poddávkování či předávkování do 0,1-0, INR nad nebo pod léčebné rozmezí u jinak stabilního pacienta dávku možno ponechat, Další kontrola pak nejpozději za 14 dní! Při mírném poddávkování (do 0,4 INR pod léčebné rozmezí) či předávkování do INR 4,0 změna o 1,5-5 mg za týden, další kontrola pak za 1- týdny! Změny dávkování warfarinu Při významném poddávkování (více než 0,4 INR pod léčebné rozmezí) zvýšit dávku o 3-5 mg/týden další kontrola pak za týden! Při předávkování s hodnotou INR 4,0-6,0 vynechat 1- dny warfarin, pak pokračovat 1- dny cca poloviční denní dávkou a zkontrolovat INR další kontrola tedy den, nejpozději za týden! Změny dávkování warfarinu Při předávkování s hodnotou INR 6,0-9,0 Zastavit podávání warfarinu. Pokud jsou rizikové faktory krvácení, podat p.o. vitamin K 1 - mg. Kontroly INR á dny, při podání vitaminu K denně. Při poklesu INR pod 3,5 restartovat warfarin v nižší dávce Změny dávkování warfarinu Při předávkování s hodnotou INR>9: Zastavit podávání warfarinu. Podat p.o.vitamin K,5-5 mg Kontrolovat INR denně Při poklesu INR pod 3,5 restartovat warfarin. Warfarin Warfarin Iniciální dávka warfarinu je klasickými postupy nepredikovatelná a dávkování je v populaci vysoce variabilní Největší význam pro klinické využití predikce iniciálních dávek mají variantní alely v genech CYPC9 a VKRC1 změna kapacity metabolické přeměny warfarinu na hlavní metabolit zpomalení recyklace oxidované formy vitaminu K1 na redukovanou formu 8

9 Na variabilitě lékové odpovědi se podílí: 30% VKRC gen 40% kombinace CYPC9 VKRC u kavkazské populace x pouze 0% u africké populace 55% kombinace CYPC9 VKRC věk, pohlaví, lékové a potravinové interakce, výška, váha Důsledky významných polymorfismů CYPC9 Genotyp Snížení celkové Snížené průměrné v případě warfarinové terapie: CYPC9 *1/*3 CYPC9 *3/*3 CYPC9 *1/* clearance warfarinu udržovací dávky warfarinu (oproti *1/*1 genotypu) 60% 40% 90% 90% 15% 0% CYP 450: C9, C19, C8, C18, 1A a 3A4 CYPC9 */* 40% neuvedeno Polymorfismus VKRC1 Nejčastěji zjištěné polymorfismy jsou C1173T v intronu 1 a G1639A v promotorové oblasti. Důsledky významných polymorfismů VKRC1 v případě warfarinové terapie: homozygotní genotyp 1173T významné snížení průměrné udržovací dávky warfarinu homozygotní genotyp 1639A významné Dávky warfarinu [mg/den] doporučené FDA v závislosti na genotypu CYPC9 a VK RC CYP C9* 1*1 CYP C9* 1* VKRC1 CYP C9* 1*3 CYP C9* * CYP C9* *3 CYP C9* 3*3 GG ,5 GA ,5 AA ,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Přímé inhibitory koagulace Přímé inhibitory faktoru Xa: Apixaban Rivacoxaban = Xarelto tamixaban Přímé inhibitory trombinu: Bivalirudin Dabigatran = Pradaxa 9

10 Farmakologická charakteristika nových perorálních antikoagulancií Pradaxa dávkování Dabigatran ( Pradaxa ) Rivoraxaban ( Xarelto ) Apixaban ( Eliquis ) mechanismus účinku inhibice trombinu inhibice Xa inhibice Xa nástup účinku minut minut minut maximiální efekt -3 h -4 h -4 h poločas 1-14 h 7-11 h 1 h Dávka rtopedie:1 x 0 mg, 1 x 150mg rtopedie : 1 x 10 mg rtopedie x,5 mg Fibrilace síní x 150 mg Fibrilace síní : 1 x 10 mg Fibrilace síní : x 5 nebo x 110 mg nebo 1 x 15 mg mg nebo x,5 mg Doporučená denní dávka pro většinu pacientů : x 150 mg Redukce dávky na x 110 mg - U starších pacientů nad 80 let - Užívajících verapamil - Vyšší riziko krvácení Žilní tromboza : x 15 mg 3 týdny potom 1 x 10 mg Renální vylučování 80% ( dialyzovatelný ) 35% (dualní ) 5% (dualní ) - Vysoké náklady ( 00 Kč/1M vs Kč/1M ) Xarelto : dávkování NAC : přechod z LMWH U fibrilace síní - 1 x 0 mg - 1 x 15 mg pří snížené funkci ledvin (15-50 ml/min ) - Užívat s jídlem hodiny NAC U žilní trombozy : 3 týdny x 15 a dále 1 x 0 mg Podat 0 - hod. před časem, na který připadá následující dávka alternativní léčby Přechod z warfarinu na NAC Přerušit léčbu warfarinem, přípravek Pradaxa/ Xarelto podat jakmile je hodnota INR <,0 Přechod na parenterální antikoagulační léčbu z NAC Warfarin INR< NAC NAC STP 1 hodin (4 hodin) 10

11 Activation FIBRINLYTICS Plasminogen Inhibition Various stimuli Blood Blood proactivator - activator Antiactivators urokinase - Streptokinase Activator Proactivator Plasmin t-pa Anistreplase Thrombin Degradation Fibrinogen Fibrin products Fibrin split products FIBRINLYTIKA FIBRINLYTIKA (trombolytika) rozpouští již vytvořený trombus. ideální účinek: působení místní bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci. trombolytika 1. generace : streptokináza, urokináza, nejsou selektivní, dochází k systémové fibrinolýze trombolytika. generace: tkáňový aktivátor plazminogenu - tpa a jeho rekombinantní formy: rt-pa a Altepláza Anistrepláza (ASPAC) acetylovaný komplex - působí selektivně nutnost včasného podání během několika hod po vzniku obtíží (lýza je tím horší, čím je trombus starší) FIBRINLYTIKA Nežádoucí účinky krvácení (hlavně v místě vpichu), riziko intrakr. krvácení (1%) alergie (strepto trombolytika 1. generace kináza) Monitorování: trombinový čas (1,5-4násobek) normální hodnoty. TČ není spolehlivě predikujícím bioindikátorem! Vzhledem k riziku krvácení a limitované možnosti monitorování je nutno ji správně indikovat, tj. vytipovat nemocné, kteří budou mít z terapie jednoznačný prospěch při minimálním riziku FIBRINLYTIKA Kind: stejná jako u antikoagulancií aktivní krvácení z traumatu, při vaskulárních poruchách při nádoru závažná hypertenze a jiné riziko krvácení Ind: k obnovení tkáňové perfúze při emboliích a trombozách při plicní embolii, trombóze hlubokých žil a arteriální okluzi při akutním IM Děkuji Vám za pozornost 11