Centrum pro kognitivní poruchy. FN u sv.. Anny, Brno

Transkript

1 Dopamin,, odměň ěňování,, poruchy chování a kognitivní deficit Doc. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D. Centrum pro kognitivní poruchy 1. Neurologická klinika LF MU, FN u sv.. Anny, Brno

2 Rozhodování Rozhodování je proces, prostřednictv ednictvím m kterého provádíme volbu z několika n možných alternativ Výběr r vhodné alterantivy závisí na predikci výsledku - závislá na zkušenosti z minulosti, tj. na asociaci dané alternativy s odměnou nebo trestem Nedílnou součást stí procesu je schopnost učit u se z pozitivní nebo negativní zpětn tné vazby (asociace stimulu s odměnou nebo trestem)

3 Odměna, dopamin a učenu ení Pro učenu ení se na principu odměň ěňování jsou důležité zejm. tyto struktury: dopaminergní buňky ve ventráln lním tegmentu (VTA) Ventráln lní striatum (VS) Prefrontáln lní kortex (PFC) Limbický kortex Amygdala

4 Syndrom závislosti z (závislost na substanci) Seskupení behavioráln lních,, kognitivních a fyziol. fenomenů,, které se vyvinou v opakované nadužívání látky Silná touha získat z látkul Obtíže e s kontrolou jejího užívání, u, trvalé užívání i přes p nebezpečné konsekvence, upřednost ednostňování před jinými aktivitami Zvýšen ená tolerance Somatický odvykací stav

5 Snížen ení DA ve VS negativně koreluje s abusem kokainu u závislých z Martinez et al., 2007

6 Ventráln lní a dorsáln lní striatum, spiráln lní dráhy a závislostz VS: zahájen jení procesu učení se na principu odměň ěňování DS: vazba podnětu s odpovědí - habituáln lní odpovědi di Aktivita směř ěřující k cíli c habituáln lní odpověď Zevní podnět t u závislz vislého: aktivace DS, Amy, limbpfc Belin, 2008

7 Rizikové faktory: osobnost Temperamentová dimenze: novelty seeking behaviour vyhledávání nového dědičný základ pro explorační aktivitu, reagování na novou situaci impulzivnířešen ení problému prudké změny náladyn výrazné reakce na na příjemné podněty Vyhýbání se frustraci, potrestání a jednotvárnosti (Psychobiologická teorie osobnosti, C.R. Cloninger)

8 C-raclopride PET: D2/3 receptory Volkov,, 2004

9 Dopamine dysregulation syndrome (DDS) Hedonistic homeostatic dysregulation Kompulsivní nadužívání dopaminergní medikace závislost na psychostimulanciích ch,, prevalence 3-4% 3 (Giovannoni et al., 2000; Evan and Lees, 2004) Zvýšen ené uvolňov ování dopaminu ve ventráln lním striatu po dávce d L-dopaL - abnormáln lní stimulace mesokortikolimbických drah - drug wanting (Evans et al., 2006) DDS lze vyvolat i u zvířec ecích ch modelů (Carey Carey,, 1991)

10 Dopamine dysregulation syndrome Klinická dg PN Potřeba zvyšovat dávky d dopaminergní medikace,, vyšší šší,, než je nutné pro léčbu l hybných symptomů PN Patologické užívání navzdory dyskinezím Interference s pracovními a sociáln lními aktivitami Těžké zhoršen ení (psychické,, fyzické) ) po snížen ení dávek (somatický odvykací stav)

11 Návykové a impulzivní poruchy Patologické hráčstv ství Patologické zakládání požárů (pyrománie) Patologické kradení (kleptománie) Tricholománie Kompulzivní nakupování Impulzivní chování,, které je zřetelnz etelně sexuáln lní Impulzivní chování týkají se příjmu p potravy

12 Návykové a impulzivní poruchy Neschopnost odolat impulsu nebo pokušen ení udělat něco, n co je považov ováno za nebezpečné Postižený si uvědomuje narůstaj stající napětí před provedením činu sníženo provedením činu Postižený popisuje stav vzrušen ení nebo uspokojení ve chvíli, kdy provádíčin

13 PN a DA medikace: schopnost učit u se z negativní zpětn tné vazby Rizikové faktory pro impulsivní poruchy (Evans 2005) Anamnésa abusu lékůl Genetická predispozice Mladí muži Časný počátek nemoci Vyšší dávka dopaminergní medikace (LED) Depresivní symptomatika Temperament novelty seeking Efekt DBS STN DDS, patologické hráčstv 2006) Evans et al., ství (Ardouin,

14 ICD: impulzivní a návykovn vykové poruchy chování u PN Patologické hráčstv ství (3-8%) Žravost Hypersexualita (2,5%) Kompulzivní nakupování MIDI (Minnesota Impulsive Disorders Interview) V průměru ru prevalence 4 % Při i léčběl DA agonisty: : 13,5%!! Voon,, 2007

15 Punding u PN 1,5-14% 14%??? (Evans,, 2004) Komplexní behavioráln lní stereotypie: zvýšen ená PM aktivita nesměř ěřující k žádnému určit itému cíli, subjekt je činností fascinován Poprvé popsáno u závislosti z na kokainu a amfetaminu Na rozdíl l od OCD: nejsou obsese, při p provádění nepociťuje úlevu, jen anxietu,, když nucen náhle n přestatp

16 Punding u PN: rizikové faktory Korelace s dávkou d a kompulzivním nadužíváním medikace Korelace se zvýšeným uvolňov ováním dopaminu ve VS po dávce d L-dopaL (Evans, 2006) Preexistující porucha osobnosti, mladí muži, insomnie, deprese, hypersexualita Kognitivní deficit?

17 Deprese u PN rizikový faktor ICD Prevalence 40% (Cummings and Masterman, 1999) DA,, 5HT, NA deficity (Burn, 2002; Remy et al., 2005) Asociace depresivních symptomů u PN s vazbou na levou hemisféru (Starkstein et al., 1990; Leentjens et al., 2002; Weintraub et al., 2005, Koerts 2007) Korelace mezi tížít deprese a vychytáváním m DA v levém m VS (C-RTI 32) (Remy, 2003)

18 Deprese a hybné symptomy PN Nejasná korelace mezi incidencí deprese a tížít motorického postižen ení PN/ délkou d PN (Richard, 2000; Chaudhuri,, 2006) Depresivn ivní symptomy předcházejí rozvoji motorických symptomů PN ve 12-37% 37% (Taylor et al., 1986); Shiba et al., Mov Disord 2000; Chaudhuri et al., Current Neurol Neurosci Reports, 2005) Fluktuace nálady n a anxiety mohou souviset s motorickými fluktuacemi (Maricle et al., 1995, 2007)., 1995, Kulisevsky et al.,

19 Zdravý dobrovolník Parkinsonova ova nemoc

20 DAT scan a MADRS Rektorová et al., 2008

21 DAT scan a poruchy náladyn Regresní analýza (MADRS vs. vychytávání radiofarmaka věk, délka d PN) MADRS: závislz vislá proměnn nná Rektorová et al., 2008

22 Pramipexol a Pergolid: : osmiměsíční randomizovaná srovnávac vací studie u pacientů s pokročilou PN a mírnou nebo středn edně těžkou depresivní poruchou Návštěva 1 SD 6 SD Pramipexol 15,11 6,62 9,28 7,68 Pergolid 11,25 5,01 10,06 7,28 Celkový průměrný pokles v MADRS skóre byl signifikantní pouze ve skupině užívající MADRS SKÓRE PRAMIPEXOLE PERGOLIDE 1 6 Návštěva PRAMIPEXOL. Rektorová et al. Eur. J. Neurol. 2003, 10:

23 Efekt ropinirolu na nemotorické funkce PN: multicentrická studie Nemotorické symptomy PN Anxieta,, deprese: HAMA, MADRS Sexuáln lní funkce: IIED, FSFI, volný testosteron, DHEA, prolaktin, estradiol,, SHGB Spánek/ zvýšen ená denní spavost: ESS, PDSS Rektorová et al., 2008

24 MADRS: therapeutic response in different stages /median; 10 % - 90 % quantiles/ Early disease (stage A) Advanced disease (stage B) MADRS (original scale) M 6M 0 0 3M 6M Follow-up time (months) 0 x 3M: p = x 6M: p = M x 6M: p = x 3M: p = x 6M: p = M x 6M: p = 0.359

25 Spearman s rank correlation of changes in values of scales N = 44 RQ dosage UPDRS III HAMA MADRS PDSS ESS RQ dosage 1.00 UPDRS III HAMA MADRS PDSS ESS P < 0.05

26 Psychotická porucha a dopamin Porucha percepce a myšlen lení, obvykle zahrnuje halucinace (zrakové),, iluze, paranoidní symptomy % pacientů s převážně pokročilou PN Živé sny a noční můry v úvodu Organické halucinace ( pseudohalucinace ) versus pravé halucinace s paranoidními příznaky, anxietou

27 Psychotická porucha Zvýšená stimulace mesokortikolimbických dopaminergních a serotoninergních receptorů Asociace mezi LB v T laloku a vizuál. halucinacemi (Harding et al., 2002) Všechna antiparkinsonika ka mohou navodit dopaminomimetickou psychotickou poruchu! Anticholinergní léky Dopaminomimetika Serotoninergní léky Hluboká mozková stimulace e (DBS)

28 Rizikové psychotogenní faktory Věk, délka d trvání a tíže t e onemocnění, kognitivní deficit, deprese, zrakové poruchy, poruchy spánkov nkového rytmu (REM, EDS) Léky (antiparkinsonika( antiparkinsonika) Dif dg: Preexistující chronická psychóza,, stařeck ecká psychóza a/nebo delirium Demence s s Lewyho tělísky (DLB)

29 DLB (DLB Consortium,, Neurology 2005) Hlavní příznaky fluktuace kognitivních poruch (pozornost, bdělost při vyloučení deliria) vizuální halucinace spontánní motorické příznaky parkinsonismu Příznaky podporující dg : behaviorální poruchy vázané na REM spánek senzitivita na neuroleptika pozitivní DAT scan

30 Poruchy kognitivních funkcí u PN Demence u PN 6x častěji než v běžb ěžné věkově vázané populaci (Aarsland et al., 2001) (78)%: progrese do demence v pozdním stádiu onemocnění (Aarsland et al., Arch Neurol 2003)

31 Léky, které mohou zhoršovat ovat nebo navodit kognitivní deficit Anticholinergika Amantadine TCA Poruchy paměti ti, pozornosti, exekutivních funkcí Dubois et al., 1987; Cooper et al., 1992 Blokáda muskarinových receptorů koreluje s NFT, AP Perry et al., 2003

32 Léky modulující DA systém Efekt dopaminergní léčby v závoslosti na stádiu onemocnění (Kulisevsky et al., 2000, Kulisevsky et al., 2000, Mattay et al., 2002, Taylor et al., 1987) Efekt L-dopaL na kognitivní funkce u PN, PND a DLB (Molloy et et al., 2007)

33 DAT scan a kognitivní funkce Regresní analýza (TOL vs. vychytávání radiofarmaka věk, délka d PN) TOL: závislz vislá proměnn nná Rektorová et al., 2008

34 Cognitive performance in people with Parkinson s s disease and mild or moderate depression: effects of dopamine agonists in an add-on to L-dopaL therapy Rektorová I, Rektor I, Bareš M, Dostál V, Ehler E, Fanfrdlová Z,, Fiedler J, Klajblová H, Kulišťák P, Ressner P, Svátov tová J, Urbánek K, Velískov sková J Eur. J. Neurol. 2004,, 11:1-71

35 Kortikáln lní atrofie: VBM u PND (Burton et el., 2004)

36 Rivastigmin u PND Prokázána účinnost rivastigminu na kognitivní funkce vč. v. exekutivních funkcí a na behavioráln lní projevy PND Míra efektu u PND srovnatelná s efektem rivastigminu u AN (ADAS-cog cog,, ADCS-CGIC) CGIC) Emre et al., 2004

37 Dopamin,, poruchy chování a kognitivní deficit: závěrz Učení se v závislosti z na odměně (reward prediction error) Porucha dopaminové regulace a odměň ěňování: DDS, ICD, punding Dopaminomimetická psychotická porucha Deprese Kognitivní deficit vs. demence