Sedace při vědomí up to date 2014

Transkript

1 Sedace při vědomí up to date 2014 doc. MUDr. L. Hess, DrSc. CEM IKEM S podporou grantů VG a VG

2 Sedace při vědomí V posledních 10 letech velký nárůst, zvýšení počtu diagnostických i terapeutických vyšetření ambulantního charakteru K sedaci při vědomí se nejčastěji používají benzodiazepiny (midazolam), propofol obě farmaka někdy v kombinaci s opioidy Medicína katastrof midazolam-ketamin

3 Nové poznatky o farmacích k sedaci při vědomí Barbituráty Benzodiazepiny midazolam-ketamin Flumazenil Dexmedetomidin Remifentanil Oxytocin, vasopresin

4 Barbituráty přímý agonistický účinek alosterický agonista GABAA receptorů rozvíjí svůj účinek také při nepřítomnosti GABA v závislosti na dávce prohloubení účinku, potlačení aktivace excitačního systému vztah dávka účinek je téměř lineární velmi nízký výskyt deliria ve srovnání s benzodiazepiny nebo propofolem Benzodiazepiny a propofol, vazba na různá vazebná místa v GABAergní synapsi

5 Barbituráty barbituráty společně s propofolem a benzodiazepiny zesilují GABAerbní inhibici a snižují excitační aktivitu nervových oblastí u benzodiazepinů výskyt tzv. ceiling efektu k sedaci je vhodný methohexital výskyt deliria po midazolamu v 77 %, po propofolu 68 % a po methohexitalu jenom v 25 % methohexital lépe imituje fyziologické účinky GABA než nepřímí aktivátoři např. benzodiazepiny současný útlum excitačních mechanismů zabrání profylakticky vzniku deliria

6 Benzodiazepiny specifická benzodiazepinová vazebná místa zesílení účinku GABAergních synapsí purinergní mechanizmus účinku interakce s neurosteroidy

7 Midazolam způsoby aplikace titračně i.v. sedace při vědomí titračně intramuskulárně (90% biologická dostupnost) per rectum per os (sirup) nazálně transbukálně ve spreji (nazálně i inhalačně)

8 Polygrafické vyšetření detektor lži Kriminalistický ústav Praha, Bartolomějská 4

9 Midazolam flumazenil měření kožního odporu

10 Midazolam flumazenil měření kožního odporu

11 Interakce midazolam - ketamin Výzkum chování u laboratorních hlodavců Lokomoční aktivita horizontální a vertikální pohyb (panáčkování) Výzkum sociálního chování agresivní projevy, plachost, výzkum lokomotorické aktivity Posuzování agresivní aktivity mezi samcem chovaným izolovaně a samcem v kleci Registrace počtu prvků agresivního chování videokamerou Samotný midazolam nebo ketamin snížení počtu prvků agresivního chování Při kombinaci dochází překvapivě ke zvýšení agresivní aktivity Samotný midazolam-ketamin neovlivní v uvedených dávkách lokomotorickou aktivitu

12 Výsledky Agresivní projevy Midazolam i ketamin snižují počet agresivních prvků chování, při kombinaci naopak stoupá počet agresivních prvků chování. Ultrazvuková lokalizace Midazolam i ketamin snížené trvání ultrazvukové lokalizace Kombinace midazolam ketamin Zvýšení délky ultrazvukové lokalizace Vysvětlení? Zvýšení plazmatických hladin katecholaminů účinkem ketaminu, které midazolam neblokuje

13 Ultrazvuková lokalizace Klec s elektrickou mřížkou a monitorem ultrazvukové komunikace 1. den potkani v kleci s elektrickou mřížkou po dobu 7 minut vystaveni 6 elektrickým šokům o intenzitě 0,6 ma a trvání 10 sekund 2. den umístěni potkani do té samé klece po dobu 1 minuty aplikace jednoho elektrického šoku ve stejné intenzitě. Po té aplikována příslušná látka a za 30 minut, opět ve stejné kleci měřena jejich ultrazvuková lokalizace o frekvenci 22 khz, která je u potkaních samců výrazem úzkosti.

14 Interakce midazolam - ketamin Vliv midazolamu a ketaminu na agresivitu v testu sociálního konfliktu (* p<0.05, ** p<0.01 při srovnání se skupinou bez midazolamu, + p<0.05 ve srovnání se skupinou bez ketaminu)

15 Interakce midazolam - ketamin Vliv midazolamu a ketaminu na ultrazvukovou vokalizaci

16 Hypnotická a anestetická interakce midazolam - ketamin Hypnotická interakce aditivní až infraaditivní účinek Anestetická interakce midazolam nemá vliv na výši anestetické dávky ketaminu Hong a spol. Anesthesiology 79, 1993, Midazolam není schopen antagonizovat ketaminem indukované zvýšení koncentrace katecholaminů ani snížit katecholaminovou odezvu na chirurgický výkon Midazolam-ketamin metabolická stimulace v průběhu chirurgického výkonu na rozdíl od ketamin-alfa2 agonista

17 Flumazenil syntetizován při hledání parciálních agonistů selektivnější profil farmakologické aktivity než klasické benzodiazepiny říjen 1979 Walter Hunkeler 3. duben 1981 dr. Walter H. Ziegler Curych = první klinické testování

18 Flumazenil (Anexate Roche) Specifický kompetitivní antagonista Bz Antagonizuje všechny centrální farmakologické účinky benzodiazepinu Selektivní antagonizování anxiolýza amnézie antikonvulzivní účinek sedativní účinek hypnotický účinek Midazolam Flumazenil anxiolýza amnézie antikonvulzivní účinek sedativní účinek hypnotický účinek

19 Flumazenil působí mírný pokles srdeční frekvence, a systolického krevního tlaku centrální ovlivnění sympatiku antiarytmický a antifibrilační účinek neovlivňuje antifibrilační účinek benzodiazepinu bez ovlivnění respiračního systému

20 Flumazenil v klinických dávkách flumazenil plně neantagonizuje účinky midazolamu na CNS po antagonizování flumazenilem zůstávají ovlivněny kognitivní a psychomotorické funkce přetrvává kognitivní zhoršení ve smyslu rychlosti zpracování informací v CNS pacienti vypadají a cítí se fit, ačkoliv mají dosud zhoršené kognitivní funkce

21 Antagonizuje flumazenil dechovou depresi po midazolamu? samotný flumazenil bez respiračně depresivních účinků Masuda a spol vliv flumazenilu v celkové dávce 0,5 a 1 mg i.v. na dechovou depresi po midazolamu v dávce 0,1 mg/kg i.v. midazolam redukce průtoku vzduchu nosem, aktivity M. genioglossus, pokles saturace Hb kyslíkem podání flumazenilu v uvedených dávkách nevedlo k zotavení na hodnoty před aplikací midazolamu Antagonizuje flumazenil amnézii po benzodiazepinech? řada prací prokazuje disociaci mezi antagonizováním psychomotorické sedace a amnézie účinkem flumazenilu Ochs a spol. 1990, Birk a Miller 1995, Hommer a spol samotný flumazenil v dávce 0,5 5 mg ovlivňuje paměť (Neavy a spol.)

22 Ovlivňuje flumazenil dechovou depresi po analgosedaci kombinací midazolam fentanyl? při antagonizování účinku kombinace midazolam fentanyl - významný pokles saturace Hb pod 90 % a apnoické pauzy (Tolksdorf a spol. 1989, Kretz a spol. 1989) flumazenil antagonizováním účinku midazolamu na dýchání demaskuje dechově depresorický účinek fentanylu

23 Flumazenil urychlí psychomotorické zotavení z celkové anestézie bez benzodiazepinové komponenty makak rhesus: medetomidin 50 µg/kg S+ketamin 2 mg/kg + hyáza spontánní zotavení za 80,4 ± 25,8 min. po aplikaci flumazenilu 0,1 mg/kg za 21,7 ± 14,7 min. po aplikaci sarmazenilu 1 mg za 14,5 ± 11,6 min. Flumazenil tedy výrazně urychlí psychomotorické zotavení u makaka.

24 Flumazenil Dahaba a spol vliv flumazenilu v dávce 0,5 mg i.v. na rychlost zotavení z anestézie propofol remifentanil BIS hodnoty stouply z 38,7 ± 3,8 na 53,2 ± 4,7 Karakosta a spol vliv flumazenilu v dávce 0,3 mg i.v. na rychlost zotavení z anestézie sevofluran remifentanil zkoumal nástup spontánní respirace, otevření očí na slovní podnět, extubační čas, uvedení data narození centrální analeptický účinek antagonizování endogenních benzodiazepinů Geller a spol flumazenil antagonizuje psychomotorickou sedaci navozenou halotanem u myší a lidí

25 Účinky flumazenilu u králíka po intramuskulární a nazální aplikaci flumazenil 0,1 mg i.m. ztráta reflexu polohy za 160,5 ± 81,1 sec. sarmazenil 0,1 mg i.m. ztráta reflexu polohy za 292,0 ± 174,2 sec. Rychlý nástup účinku i po i.m. aplikaci. Ztráta reflexu polohy po flumazenilu v průměru za 3 min. délka účinku je krátká, mnohdy déle než 20 minut.

26 Flumazenil 0,1 mg i.m.

27 Ultrazvuková vokalizace Trvání ultrazvukové vokalizace po podání flumazenilu u potkanů

28 Flumazenil 0,1 mg/kg i.m.

29 Vliv flumazenilu na kognitivní schopnosti a základní kardiorespirační parametry člověka celková dávka 1 mg i.v. pocit točení hlavy, lehký pokles krevního tlaku a srdeční frekvence nástup lehké sedace chce se spát Výrazný anxiolytický účinek zejména u lidí výrazně anxiózních antagonizování endogenních benzodiazepinů? Anticipační úzkost např. před stomatologickým výkonem.

30

31 Flumazenil netradiční způsoby aplikace nazálně příliš vysoký objem bukálně rektálně u dětí účinek po 5 až 10 minutách Flumazenil je účinný i při netradičních způsobech aplikace, zejména u dětí je výhodná rektální aplikace. Biologická dostupnost po perorální aplikaci je však nízká.

32 Klinické užití flumazenilu v současné době 1. Samotný flumazenil při vysoké anticipační úzkosti 2. Při předávkování benzodiazepinů, při akutním infarktu myokardu lze bez obav podat flumazenil, který sám má elektrostabilizační účinek. 3. Samotný flumazenil vede k rychlému psychomotorickému zotavení po celkové anestezii bez benzodiazepinové komponenty. 4. K navození analgetického účinku a pocitu wellbeing lze kombinovat opioidy s flumazenilem. 5. Flumazenil se může uplatnit při netradičních způsobech aplikace. 6. Flumazenil se uplatňuje jako antagonista při antagonizování účinků benzodiazepinů. 7. Flumazenil se používá při smíšených otravách s benzodiazepinovou komponentou.

33 Alfa2 agonisté Locus coeruleus Jádro v pontu Oblak neuronů s pigmentem melaninem modravé jádro

34 Alfa2 agonisté Sedace dexmedetomidinem Nelson a spol alfa 2 agonisté aktivují endogenní substance pro přirozený spánek. Fenotypická podobnost s přirozeným spánkem Pacienti snadno probuditelní. Dex zvyšuje aktivitu v putamen součást thalamu Zprostředkovává schopnost budících podnětů zvýšit pozornost u sedovaných objektů. f MRI skleněný mozek aktivace pouze několika míst mozku na rozdíl od midazolamu

35

36 Alfa2 agonisté Srovnání sedace dex. a propofolu vyšetření PET Längsjö a spol Dex. snížení perfuse mozku v thalamu a mozkovém kmenu již v koncentracích, které nevedou ke ztrátě vědomí. Ztráta vědomí pokles průtoku v gyrus cingularis a parietálním kortexu. Propofol pokles perfuze ve frontálním a perietálním kortexuv koncentracích, které nevedou ke ztrátě vědomí. Ztráta vědomí pokles průtoku v precuneu, thalamu a parietálním kortexu

37 Alfa2 agonisté Srovnání sedace dex. a propofolu vyšetření PET Längsjö a spol Dex. sedativní účinek potlačení aktivity v hlubokých strukturách mozku ovlivnění endogenních spánkových drah. Ztráta vědomí ovlivnění kůry mozkové. Propofol sedativní účinek ovlivnění korových oblastí mozku. Bezvědomí ovlivnění hlubokých struktur mozku

38 Remifentanil nejnovější derivát fentanylu, FDA 1996 má molekule esterickou vazbu, která je štěpena nespecifickými esterázami v krvi a v tkáních biologický poločas je 8 20 min context sensitive half time je 3 min délka ovlivnění psychiky po bolusu je 60 min

39 Celkové trvání (ms) Remifentanil ultrazvuková vokalizace Control 1 µg/kg 10 µg/kg 50 µg/kg Remifentanil - dávka

40 Remifentanil 21 dobrovolníků infuze rychlostí 0,5 0,15 ug/kg/min Při bolestivé tepelné stimulaci a bez této stimulace Změna nálad měřena Zerssenovou škálou nálady (zkr. Bf-es). Vysoké skóre Bf-es je spojenou s dysfórií. Intenzita bolesti vizuální analogovou škálou (VAS) Remifentanil výrazně zvyšoval BF-es skóre během bolestivého podnětu (+91,4%) svědčí pro výrazné zhoršení nálady spojené se současnou redukcí VAS skóre o 49 %. Samotná stimulace neměla vliv na náladu. I když remifentanil výrazně redukuje bolest, nedochází ke zlepšení nálady,ale naopak Wagner a spol.2010

41 Remifentanil Velmi krátký poločas 8-20 min Contex sensitive half time je 3-6 min Infuze remifentanilu s cílovou koncentrací 0,75;1,5 a 3 ng/ml v délce 120 min psychomotorické účinky delší než 60 min, ačkoliv pokusné osoby se cítili již tímto opioidem neovlivněny. Miotický účinek remifentanilu vymizel již po 30ti min od zastavení infuze. Cave! zachovávat opatrnost při ambulantním použití remifentanilu. Pacient se cítí normálně, ale je ještě pod jeho vlivem (Black a spol.:anesteziology 90,1999,18-26)

42 Děkuji za pozornost