Přehledy- názory-diskuse

Přehledy- názory-diskuse Novinky v léãbû diabetes mellitus co máme a co oãekáváme MUDr. Pavlína Piťhová Interní klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Souhrn Piťhová P.. Remedia 2007; 17: 148 152. V roce 2006 se pro české pacienty otevřela možnost vyzkoušet léčbu inzulinem pomocí nové aplikační techniky nových inzulinových per a inzulinové pumpy s možností kontinuálního monitorování glykémie. Od počátku ledna 2007 se portfolio inzulinů dostupných v České republice rozšířilo o další bifázická inzulinová analoga ve dvou variantách a na trh vstupuje rovněž nový člen skupiny thiazolidindionů, pioglitazon. V průběhu roku 2007 potom očekáváme příchod inhalačních inzulinů a exenatidu. Klíčová slova: léčba diabetes mellitus kontinuální monitorování glykémie inzulinová analoga thiazolidindiony inhalační inzulin. Summary Piťhová P. Recent advances in the treatment of diabetes mellitus what is available and what is foreseeable. Remedia 2007; 17: 148 152. In 2006, Czech patients had their first opportunity to test new insulin delivery systems such as insulin pens and insulin pumps providing the possibility of continuous monitoring of glycemia. Since the very beginning of January 2007, the portfolio of insulins marketed in the Czech Republic was broadened to include other biphasic insulin analogues in two variants and a new thiazolidinedione derivative, pioglitazone, was also launched. The advent of inhaled insulins and exenatide is foreseen during 2007. Key words: treatment of diabetes mellitus continuous monitoring of glycemia insulin analogues thiazolidinediones inhaled insulin. Úvod Léãba inzulinem byla uvedena do praxe pfied 80 lety a zcela zmûnila ná pfiístup k terapii diabetes mellitus. Stala se Ïivot zachraàující terapií u pacientû s diabetes mellitus 1. typu, ale hraje dûleïitou úlohu rovnûï u pacientû s diabetes mellitus 2. typu. Velké klinické studie, jako byla studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a UKPDS (United Kingdom Prospective Study) prokázaly, Ïe metabolická kompenzace je klíãem k prevenci mikrovaskulárních komplikací diabetu a hraje také dûleïitou preventivní roli ve v voji makrovaskulárních komplikací. Doporuãení pro léãbu diabetu jsou národními diabetologick mi organizacemi v ude ve svûtû mûnûna a cíle se stále zpfiís- Àují. Nicménû u stále velkého procenta pacientû se kompenzace diabetu ani zdaleka neblíïí tûmto pfiísnûj ím cílov m hodnotám. Podávání inzulinu zûstává základní léãbou pro pacienty s diabetes mellitus, ale optimálnímu uïití brání nûkteré bariéry. Jednou z nich je strach pacienta z injekce. Dal- í bariéry zahrnují irokou kálu doprovodn ch úãinkû inzulinu, jako je pfiírûstek na váze a riziko hypoglykémie. To mnohdy vede ke zpoïdûní zahájení léãby inzulinem u pacientû s diabetes mellitus 2. typu nebo k intenzifikaci léãby u pacientû s diabetes mellitus 1. typu. Molekula inzulinu byla od poãátku v centru zájmu vûdcû a jeho objevení, rozpoznání struktury a syntéza byly odmûnûny udûlením sedmi Nobelov ch cen. V souãasné dobû je v zkum smûfiován jednak do oblasti inzulinov ch analog s roz ifiováním spektra jejich rûzn ch vlastností, ale také do oblasti nov ch zpûsobû podání inzulinu. Od doby objevení inzulinu a jeho uvedení do praxe v injekãní podobû se vûdci stále snaïí obejít nutnost injekãní aplikace a snaïí se najít jiné cesty podání inzulinu. DosaÏitelnost jin ch moïností podání inzulinu by mohla pomoci oslabit dosavadní bariéry léãby inzulinem. Aplikaãní technika Nová inzulinová pera Pacienti s diabetes mellitus ãelí celé fiadû pfiekáïek a kvalita jejich Ïivota b vá hor í neï u pacientû bez diabetes mellitus. Na zhor ení kvality Ïivota se podílí jednak orgánové komplikace diabetu, nárûst hmotnosti a riziko hypoglykémie, ale také nezbytnost akceptovat injekãní aplikaci preparátû k léãbû nemoci. Svou roli zde hraje nejen strach z injekce, ale i pocit, Ïe léãba inzulinem omezuje denní aktivity. Inzulinová pera byla poprvé uvedena na trh v roce 1980 a posléze po zvefiejnûní v sledkû studie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), která jednoznaãnû prokázala efekt intenzifikace léãby inzulinem na sníïení poãtu specifick ch orgánov ch komplikací diabetu, jejich prodej stoupal. V souãasné dobû se uvádí, Ïe v Evropû si aplikuje inzulin pomocí inzulinového pera 80 90 % diabetikû, zatímco v USA se toto ãíslo pohybuje jen kolem 15 %. Klinické studie prokázaly, Ïe pouïití inzulinov ch per jednoznaãnû zlep- uje compliance a kvalitu Ïivota pacientû s diabetes mellitus, pfiedev ím diabetikû 1. typu [1]. V roce 2006 byly uvedeny na trh tfii nové aplikátory inzulinu: NovoPen 4 k aplikaci inzulinov ch preparátû firmy Novo-Nordisk, 148

diabetologie 17 2 2007 HumaPen Ergo II k aplikaci inzulinov ch preparátû firmy Eli Lilly a Autopen k aplikaci inzulinov ch preparátû firmy sanofiaventis. Jejich v hodou jsou dokonalej í a odolnûj í materiály a jednoduchost ovládání. Inzulinová pumpa Dal í novinkou, kterou nûktefií ãe tí diabetici jiï vyuïívají, je inzulinová pumpa Paradigm Real Time s moïností kontinuálního monitorování glykémie. Jedná se o integrování dvou funkãnû na sobû nezávisl ch pfiístrojû. Inzulinová pumpa podává inzulin bûïn m zpûsobem jako jiné typy inzulinov ch pump, ale její displej je vyuïíván také k zobrazení dat kontinuálního monitoru. Mûfiení glykémie pfii kontinuálním monitorování glykémie je ponûkud odli né od monitorování glykémie glukometrem, probíhá totiï v intersticiální tekutinû. Bylo prokázáno zpoïdûní exkurzí hodnoty glykémie z podkoïí zhruba o 30 minut oproti hodnotû z koneãku prstu. V nûkter ch studiích vykazuje kontinuální monitorování glukózy pfiibliïnû 87% shodu s plazmatickou koncentrací glukózy; pfiedev ím v noãních hodinách jsou koncentrace glukózy v intersticiální tekutinû ãastûji niï í neï koncentrace glukózy v kapilární krvi pfii odbûru krve z koneãku prstu. Je moïné pozorovat i diskrepanci v koncentracích glukózy v prûbûhu hypoglykémie, coï je urãitû nejvût ím handicapem kontinuálních monitorovacích systémû. První generaci kontinuálních monitorovacích systémû reprezentuje Medtronic Minimed Monitoring System Gold, dostupn na na em trhu jiï nûkolik let. Pfiístroj sestává ze 4 samostatn ch jednotek. Jsou to: glukózov monitor o velikosti pageru, sterilní glukózov senzor vpíchnut do podkoïí, spojen kabelem s monitorem, komunikaãní jednotka umoïàující vloïení získan ch dat do poãítaãe a poãítaãov software pro jejich dal í zpracování. Glukózov senzor obsahuje platinovou elektrodu s vrstvou glukózooxidázy a membránu umoï- Àující reakci glukózy s molekulou kyslíku za vzniku kyseliny glukuronové a peroxidu vodíku; pfii této reakci vzniká elektrick proud. Nezbytností je pfiístroj pravidelnû kalibrovat pacient zadává 4krát dennû informace o hodnotách aktuální glykémie získané glukometrem (konkrétní hodnotû elektrického proudu pfii kalibraci pfiifiazujeme konkrétní hodnotu glykémie). Koncentrace glukózy jsou senzorem mûfieny kaïd ch 10 sekund a kaïd ch 5 minut prûmûrovány, údaj o této prûmûrné hodnotû je pak uloïen do pamûti. Aktuální glykémie nejsou na displeji pfiístroje zobrazovány. KaÏdodennû je získáno 288 namûfien ch hodnot. Senzor je schopn zûstat v provozu 3 5 dnû, po uplynutí této doby jsou data poãítaãovû zpracována. Zpûtnû je potom moïné analyzovat prûbûh glykémií a upravit dávkování inzulinu, popfiípadû upravit schéma léãby ãi pomoci pacientovi upravit léãbu pfii provozování rûzn ch, pfiedev ím sportovních aktivit. PouÏití tohoto typu senzoru je vhodné zejména u dûtí, u tûhotn ch diabetiãek 1. typu a pacientek s gestaãním diabetes mellitus a u diabetikû 1. typu zahajujících léãbu inzulinovou pumpou. Nejv znamnûj ím pfiínosem pouïívání tohoto typu senzoru je pfiedev ím odhalení nepoznané hypoglykémie [2, 3]. Druhou generaci kontinuálních monitorovacích systémû tvofií pfiístroje se zobrazováním aktuálních koncentrací glukózy na displeji. Tyto pfiístroje mají opût senzor mûfiící koncentrace glukózy v intersticiální tekutinû, spojen kabelem s transmiterem. Vysílaã pfiená í bezdrátovû aktuální hodnoty glykémie na displej. Displej mûïe b t vytvofien ve formû buì speciálního pageru, nebo mûïe b t integrován napfi. i do glukometru nebo do kompatibilní inzulinové pumpy (jako je tomu v pfiípadû integrovaného monitoru Guardian Real Time s inzulinovou pumpou Paradigm 522. BliÏ- í popis funkcí pfiístroje je uveden na jiném místû tohoto ãísla. Pfiístroj je vybaven alarmy signalizujícími vzestup ãi pokles glykémie. V prûbûhu kontinuálního monitorování má v prevenci hypoglykémie mnohem vût í v znam neï absolutní hodnoty glykémií trendová anal za absolutní hodnota nízké glykémie vypovídá o tom, Ïe hypoglykémie je jiï pfiítomna, kdeïto alarm signalizující v znamn pokles hodnot glykémií v posledních minutách nám mûïe pomoci hypoglykémii pfiedejít. Druhá generace kontinuálních monitorû glykémií bude nyní podrobena zkou ce v rutinní klinické praxi. PouÏití tohoto pfiístroje se zdá b t vhodné zejména u dûtí, u tûhotn ch a labilních pacientû s diabetes mellitus 1. typu [4]. Hypoglykémie a pfiedev ím noãní hypoglykémie jsou noãní mûrou na ich pacientû a kontinuální monitorovací systémy i se sv mi chybami a nedokonalostmi znamenají velk krok kupfiedu v jejich prevenci a v optimalizaci jejich léãby. Bifázická inzulinová analoga Pfii léãbû inzulinem máme na v bûr dva pfiístupy: 1. konvenãní léãbu s cílem minimalizovat zmûny v Ïivotním stylu tak, jak to vyïaduje fixní léãba inzulinem pacient by mûl jíst den za dnem stejné mnoïství sacharidû vïdy ve stejnou dobu; 2. koncept bazál-bolus je zaloïen na dosaïení rovnováhy mezi hladinou inzulinu a glykémie. Bazální inzulin potlaãuje hepatální produkci glukózy a ovlivàuje tak pfiedev ím hodnoty laãné glykémie a preprandiálních glykémií, zatímco bolusov inzulin podan pfied jídlem kontroluje postprandiální vzestup glykémie. Tento reïim umoïàuje maximální flexibilitu, pacient v ak musí upravovat mnoïství sacharidû a dávkování inzulinu dle jídla, aktuální hodnoty glykémie a stupnû fyzické aktivity. Obvykl m zaãátkem léãby inzulinem u pacientû s diabetes mellitus 2. typu je podání jedné veãerní dávky stfiednû dlouho pûsobícího inzulinu. Tato dávka je schopna korigovat laãnou glykémii, ale neovlivní jiï glykémii postprandiální. Pfiitom u velké ãásti tûchto pacientû pozorujeme v razn vzestup glykémie po jídle, coï v raznû zvy uje jejich kardiovaskulární riziko. Zdá se b t proto racionální ovlivnit souãasnû s laãnou glykémií i glykémii postprandiální. JenomÏe pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají ãasto strach z aplikace injekcí a mají hor í compliance pfii víceãetn ch denních injekcích inzulinu. Zdá se proto optimální zvolit 2krát dennû premixovanou smûs stfiednû dlouho pûsobícího a krátkodobû pûsobícího inzulinu. V roce 2003 byl na trh uveden bifázick inzulinov analog NovoMix, obsahující 30 % inzulinu aspart a 70 % krystalické protaminové suspenze inzulinu aspart. Po nûkolika letech pûsobení na na em trhu si tento typ inzulinu získal mnoho spokojen ch pacientû, u nichï do lo ke zlep ení metabolické kompenzace pfii moïnosti aplikace inzulinu jen 2krát dennû. Úãinek tohoto typu inzulínu v kombinaci s metforminem byl prokázán i v klinick ch studiích [17]. Nyní se na trhu objevil dal í premixovan bifázick inzulinov analog obsahující ultrakrátce pûsobící inzulinov analog lispro v mnoïství 25 % nebo 50 % a doplàkové mnoïství (75 %, resp. 50 %) protaminové suspenze inzulinu lispro (Humalog Mix 75/25 a Humalog Mix 50/50). Vlastností rychlé sloïky pfiípravku (u v ech typû smûsn ch preparátû), je rychl nástup úãinku (zhruba za 5 15 min. po aplikaci), rychlé dosaïení vrcholu úãinku (za 1 hodinu) a posléze i rychlé odeznûní (do 4 hodin po aplikaci). Nespornou v hodou rychlé sloïky premixovan ch inzulínov ch analog (lispro i aspart) je rychlé a úãinné ovlivnûní postprandiální glykémie pfii moïnosti aplikovat injekci inzulinu bezprostfiednû pfied jídlem a minimalizace rizika hypoglykémie v absorptivní fázi. Druhá sloïka pfiípravku, protaminová suspenze analogu lispro nebo aspart, prodlouïí úãinek aï na úroveà stfiednû dlouze pûsobících inzulinû (tj. s poãátkem úãinku za 1 2 hodiny, s vrcholem úãinku mezi 4. 8. hodinou a s odeznûním úãinku do 10 15 hodin po podání). Smûs obou typû v jedné lahviãce pak zjednodu uje aplikaci, není nutno míchat dva rozdílné inzulinové pfiípravky. Aplikace této smûsi dvakrát dennû dokáïe pokr t bazální potfiebu inzulinu s korekcí nejen laãné a preprandiálních glykémií, ale také postprandiální vzestup glykémie po snídani a po veãefii (postprandiální v kyv po obûdû pfii- 149

tom zmírní vrchol úãinku protaminové suspenze rychle pûsobícího analogu). Data z rûzn ch randomizovan ch studií prokázala, Ïe premixovan bifázick inzulinov analog podan 2krát dennû dokáïe vést pacienta ke zlep ení metabolické kompenzace signifikantnû lépe neï podání pouze NPH inzulinu, premixovan ch humánních inzulinû i neï izolované podání dlouze pûsobícího inzulinového analogu glargin. PouÏití bifázick ch premixovan ch inzulinov ch analog je bezpeãné, kombinuje v hodu ovlivnûní jak laãné, tak i postprandiální glykémie s aplikací inzulinu 2krát dennû. Mnoho pacientû s DM 2. typu tak dosáhne cílov ch hodnot glykovaného hemoglobinu HbA 1c i pfii uïití konvenãního inzulinového reïimu, nebo se jim alespoà pfiiblíïí. Nev hodou pouïití tohoto inzulinového reïimu je urãitá rigidita, nemoïnost pruïnû reagovat na zmûnu mnoïství jídla a fyzické aktivity, sv ch v hod tedy jistû pozbude u pacientû s DM 1. typu a u pacientû s DM 2. typu s jiï insuficientní endogenní sekrecí inzulinu. Dva rûzné pomûry inzulinu lispro a jeho protaminové suspenze tak spoleãnû s jiï nûkolik let u nás pouïívan m bifázick m inzulinov m analogem aspart s obsahem 30 % krátce pûsobící frakce umoïní pfiizpûsobit léãbu potfiebám pacienta. Pioglitazon Molekula pioglitazonu patfií do skupiny thiazolidindionû (glitazonû). Tyto látky jsou úãinné zejména ve svalové a tukové tkáni, kde zvy ují utilizaci glukózy. VáÏí se na jaderné receptory PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor typ γ), kde stimulací transkripãních faktorû (tj. ovlivnûním postreceptorové cesty) zvy ují citlivost periferních tkání, pfiedev ím bunûk svalû, jater a tukové tkánû k inzulinu. Aktivace PPAR-γ vede ke zv ené expresi glukózov ch pfiena eãû GLUT 4 na povrchu bunûk, coï zlep uje vychytávání glukózy. V hepatocytech redukují glukoneogenezi a mají i efekt antioxidaãní. Zlep ení kontroly glykémie je spojeno se sníïenou koncentrací inzulinu nalaãno i po jídle. Podání glitazonû je následováno v znamn m poklesem plazmatick ch koncentrací voln ch mastn ch kyselin (jako dûsledek zlep- ení inzulinové senzitivity, neboè právû neschopnost inzulinu tlumit lipol zu v tukové tkáni zvy uje hladinu voln ch mastn ch kyselin), coï vede ke sníïení jejich lipotoxického pûsobení na β-buàky, a tedy ke zlep ení inzulinové sekrece [5]. Léãba glitazony rovnûï vede k redistribuci tukû v jednotliv ch orgánech, coï je následováno zlep ením funkce pfiedev ím jater a kosterních svalû. S redistribucí tukû bezprostfiednû souvisí sníïení mnoïství viscerální, ale zv ení mnoïství extraabdominální tukové tkánû, provázené i lehk m zv ením tûlesné hmotnosti. Zmûny distribuce tukové tkánû v ak vedou ke zlep ení citlivosti k inzulinu. Dochází také ke zlep ení hodnot lipidového spektra a parametrû koagulace; zv ením citlivosti k inzulinu se sniïují i hodnoty systolického a diastolického tlaku. Komplexním zpûsobem tak mají glitazony pfiízniv vliv na irokou kálu kardiovaskulárních rizikov ch faktorû zahrnujících inzulinovou rezistenci, hyperglykémii, hypertenzi, dyslipidémii a mikroalbuminurii [5]. Jejich úãinek se rozvíjí pomûrnû dlouho, je moïné oãekávat jej do 4 6 t dnû po zapoãetí léãby. Indikací zahájení léãby glitazony je diabetes mellitus 2. typu s vyjádfienou inzulinorezistencí a hyperinzulinémií, a to v kombinaci s metforminem nebo s inzulinov mi sekretagogy; v monoterapii jen u diabetikû, ktefií nesná ejí léãbu metforminem. Za nev hodu je moïné povaïovat riziko retence tekutin se vznikem otokû a hemodiluce s poklesem hematokritu a moïné hepatotoxické úãinky. V roce 2005 byly publikovány v sledky studie PROactive (PROspective pioglitazon Clinical Trial in macrovascular Events), v roce 2006 pak byla zvefiejnûna studie úãinku pioglitazonu na lipidové spektrum [6, 7]. BliÏ í informace (lékov profil) jsou uvedeny na jiném místû tohoto ãasopisu. Inhalaãní inzuliny Poté co selhala perorální (jako nejsnadnûj í) cesta podání inzulinu, byla zkou- ena aplikace intranazální, podání bukální sliznicí, transdermální ve formû náplasti nebo do spojivkového vaku ve formû oãních kapek. Nicménû velmi nadûjn m kompartmentem jsou plíce a inhalaãní podání inzulinu se zdá b t velmi slibné. Nev hodou v ech alternativních zpûsobû podání je pomûrnû nepfiesné dávkování a nûkolikanásobnû vy í potfiebná dávka inzulinu (k zaji tûní stejného úãinku jako pfii subkutánní aplikaci). Plíce jsou vynikající cílovou tkání pro podání léãiv, neboè mají 300 milionû alveolû s tenkou permeabilní membránu, velkou plochu (140 m 2 u dospûl ch) a bohaté cévní pletenû. DosaÏitelnost medikamentu podaného inhalaãnû je závislá na velikosti, rozpustnosti a rychlosti pohybu ãástice pfiicházející do plic. Nové inhalaãní systémy pro inzulin, pouïívané nyní v klinick ch studiích, pouïívají prá kovou nebo tekutou formu inzulinu. Inzulin se tak dostává do plic ve formû vodné mlhy nebo prá - kov ch ãástic. Jsou vyvíjeny rozliãné inhalaãní systémy napfi. Exubera (Pfizer), AERxiDMS (Novo-Nordisk), Technosphere (Mannkind) a AIR (Eli Lilly). Inhalaãní systém Exubera byl v lednu 2006 schválen FDA pro uïití v klinické praxi v USA a v Evropû se jeho pfiíchod oãekává v prûbûhu roku 2007. Graf 1 Dávka glukózy nutná k zachování konstantní glykémie po podání inhalačního inzulinu, injekčně podaného humánního rychle působícího inzulinu a inzulinového analogu lispro; podle [8] Rave, et al., 2005. Exubera Inhalaãní systém Exubera uïívá such prá ek, kter obsahuje 60 % humáního inzulinu, mannitol, citrát sodn a glycin. Inzulin je balen v blistrech o obsahu 1 a 3 mg, kter odpovídá pfiibliïnû 3 (resp. 9) IU inzulinu. Blistr se umístí do inhalátoru, stlaãen m vzduchem je vytvofien aerosol, takïe v prûhledné komofie inhalátoru se vytvofií oblak 150

diabetologie 17 2 2007 inzulinu, kter pacient hlubok m nádechem vdechne do plic. Inhalace by se mûla uskuteãnit 10 minut pfied zaãátkem jídla. Farmakokinetika inhalaãního inzulinu je velmi podobná farmakokinetice rychle pûsobících inzulinov ch analog, a proto je moïné pouïít jej jako preprandiální inzulin. Rave publikoval v roce 2005 farmakokinetickou studii srovnávající inhalaãní inzulin Exubera (6 mg), lispro (18 IU) a krátce pûsobící humánní inzulin (18 IU) pfii euglykemickém clampu u 17 zdrav ch muïû (graf 1). Nástup úãinku (charakterizovan jako dosaïení 50 % maximální spotfieby glukózy) byl nejkrat í pfii podání Exubery (32 min.) ve srovnání s lispro (41 min.) a humánním inzulinem (48 min). Doba maximálního úãinku byla srovnatelná pro inhalaãní inzulin (143 min.) a lispro (137 min.), ale byla krat í neï doba maximálního úãinku krátce pûsobícího humánního inzulinu (193 min.). Celková doba trvání úãinku (charakterizovaná jako doba dosa- Ïení 50% maximálního úãinku) byla srovnatelná pro inhalaãní inzulin (387 min.) a humánní inzulin (415 min.), ale byla del- í neï pro lispro (313 min.) [8]. Lze tedy fiíci, Ïe úãinek inhalaãního inzulinu Exubera nastupuje obdobnû jako úãinek krátce pûsobících analog podan ch subkutánnû, ale délka jeho úãinku je obdobná jako délka úãinku krátce pûsobících humánních inzulinû podan ch subkutánnû. Obdobné studie byly provádûny i s dal ími typy inhalaãních systémû. Uvádí se, Ïe biologická dostupnost inzulinu podaného inhalaãním systémem Exubera je kolem 10 %, biologická dostupnost inzulinu podaného inhalaãním systémem Technosphere mûïe dosahovat aï 30 % v porovnání s dávkou subkutánnû podávaného inzulinu. Pro dosaïení stejného úãinku jako pfii léãbû subkutánnû aplikovan mi inzuliny je tedy nutno aplikovat vy í poãet jednotek. Dostupnost je pfiitom ovlivàována i správn m nádechem, tedy dobrou technikou inhalace. Pro schválení inhalaãního inzulinu Exubera ke klinickému pouïití byla provedena celá fiada klinick ch studií u pacientû s diabetes mellitus 1. i 2. typu (celkem tento preparát vyzkou elo více neï 2500 pacientû). Tyto studie prokázaly, Ïe pfii pouïití inhalaãního inzulinu lze dosáhnout stejné kontroly glykémie jako pfii pouïití subkutánního inzulinu. Ve studii trvající 6 mûsícû bylo randomizováno 328 diabetikû 1. typu k prandiální aplikaci inhalaãního inzulinu nebo krátkého humánního inzulinu, bazální inzulin byl hrazen 2krát dennû podáváním NPH inzulinu. Zlep ení metabolické kompenzace bylo obdobné v obou skupinách (ve skupinû uïívající inhalaãní inzulin poklesla hodnota glykovaného hemoglobinu HbA 1c z 8,0 % na 7,7 %, ve skupinû pouïívající subkutánní aplikaci krátce pûsobících humánních inzulinû poklesla hladina HbA 1c ze 7,9 % na 7,8 %. Ve skupinû inhalující inzulin bylo pozorováno vy í riziko vzniku tûïké hypoglykémie (6,5 v. 3,3 pfiíhody/100 pacientû za 1 mûsíc) [9]. V celé fiadû dal ích studií byl inhalaãní inzulin podáván i diabetikûm 2. typu, pfiedtím nepfiíli úspû nû léãen m dietou, perorálními antidiabetiky nebo inzulinem. Rosenstock [10] publikoval v roce 2005 v sledky tfiímûsíãní studie zahrnující 309 diabetikû 2. typu léãen ch kombinací perorálních antidiabetik (senzitizér a sekretagogum) s nepfiíli dobrou úrovní metabolické kompenzace (HbA 1c 8 11 %). Tito pacienti byli rozdûleni do 3 skupin skupina léãená samotn m inhalaãním inzulinem, skupina, které byl podáván inhalaãní inzulin a kombinace perorálních antidiabetik, a tfietí skupinu tvofiili pacienti uïívajících pouze perorální antidiabetika. Svou metabolickou kompenzaci v raznû zlep ili pacienti uïívající souãasnû inhalaãní inzulin a perorální antidiabetika (pokles HbA 1c o 1,9 %) a samotn inhalaãní inzulin (-1,4 %), u pacientû dostávajících stávající léãbu do lo jen k minimálnímu zlep ení HbA 1c (-0,2 %). Ve v ech studiích bylo prokázáno, Ïe pfiedev ím diabetici 2. typu akceptovali léãbu inhalaãním inzulinem lépe neï léãbu inzulinem podávan m injekãní cestou [11]. Byly v ak poloïeny dvû otázky t kající se bezpeãnosti uïití inhalaãního inzulinu zab valy se vlivem na plicní funkce a tvorbou protilátek proti inzulinu. Jednoznaãnû nejãastûji uvádûn m neïádoucím úãinkem léãby inhalaãním inzulinem (kromû hypoglykémie, která v ak vypl vá z poïadovaného úãinku preparátu) je ka el. DráÏdiv ka el udávalo 27 % pacientû, ale jen asi u 1 % pacientû musela b t léãba inhalaãním inzulinem kvûli ka li pfieru ena. Nûkteré studie uvádûjí i mal, ale neprogredující pokles plicních funkcí u pacientû léãen ch inhalaãním inzulinem [12]. Pfied zahájením léãby inhalaãním inzulinem bude tedy zfiejmû nezbytné provést vy etfiení plicních funkcí a posléze ho kaïdoroãnû kontrolovat. Dal ím neïádoucím úãinkem inhalaãního inzulinu se zdá b t vût í stimulace tvorby protilátek proti inzulinu neï pfii subkutánním podání. Anal za studií II. a III. klinické fáze odhalila, Ïe pacienti léãení inhalaãním inzulinem tvofiili vût í mnoïství protilátek proti inzulinu neï pacienti léãení subkutánnû podávan m inzulinem (s maximem odpovûdi ve tfiídû IgG po 12 mûsících léãby), pfiitom vût í protilátková odpovûì byla u diabetikû 1. typu; nicménû nevedla ke zmûnû v úrovni metabolické kompenzace, dávkování inzulinu, poãtu hypoglykemick ch pfiíhod, ke zmûnû plicních funkcí ani k manifestaci hypersenzitivních reakcí [13]. Není zatím pfiíli jasné, jak inhalaãní inzulin pûsobí u pacientû s rûzn mi plicními chorobami a problémy, protoïe tito pacienti nebyli do klinick ch studií zahrnuti. Kufiáci mají vy í propustnost alveolokapilární membrány, po kozen surfaktant a zmûny v plicní perfuzi, dochází u nich k ovlivnûní absorpce inhalaãního inzulinu v alveolech, která je po vykoufiení cigarety zv ená a posléze klesá s dobou od vykoufiení poslední cigarety. Z tohoto dûvodu se léãba inhalaãním inzulinem u kufiákû nedoporuãuje. Lze tedy fiíci, Ïe pouïití inhalaãního inzulinu v klinick ch studiích u diabetikû 1. i 2. typu prokázalo srovnatelnou úãinnost a bezpeãnost s pouïitím inzulinov ch preparátû podávan ch subkutánní cestou. Velk m pfiínosem je dobrá tolerance a lep- í akceptovatelnost inhalaãního podání inzulinu pacientem. Zdá se, Ïe inhalaãní systémy mohou hrát dûleïitou úlohu v budoucí léãbû pacientû s diabetes mellitus. Exenatid Exenatid je biotechnologicky pfiipraven polypeptidov hormon, analog lidského GLP-1 (glucagon-like peptid 1), kter, na rozdíl od GLP-1, nepodléhá rychlé degradaci enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-IV). Z tohoto dûvodu má exenatid prodlouïen biologick poloãas zhruba na 4 hodiny a vysokou afinitu vazby k receptoru GLP-1. Zlep uje glykemickou kontrolu nûkolika mechanismy: zvy- uje glukózo-dependentní sekreci inzulinu z pankreatick ch β-bunûk, restauruje ãasnou fázi inzulinové sekrece, suprimuje sekreci glukagonu z pankreatick ch α-bunûk za podmínek hyperglykémie, coï vede k redukci v deje glukózy z jater, sniïuje následn pfiíjem potravy a zpomaluje vyprazdàování Ïaludku [14]. Exenatid byl v dubnu 2005 schválen FDA pro uïití v léãbû pacientû s diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureov mi preparáty [15]. Je aplikován 2krát dennû injekãnû, rychle se vstfiebává a aktivnû se váïe na receptor GLP-1. Zlep uje glykemickou kontrolu a vede k mírnému poklesu hmotnosti (pravdûpodobnû jako následek rychleji nastupujícího pocitu sytosti). Exenatid pravdûpodobnû nezpûsobuje hypoglykémie, pokud není podáván v kombinaci se sekretagogy inzulinu. Exenatid je k dispozici v pfiedplnûn ch perech s náplní pro 30denní léãbu (5 nebo 10 µg). Podává se 1 hodinu pfied ranním a veãerním jídlem. Startovací dávka je 5 µg 2krát dennû, po 1 mûsíci je moïno dávku zv it na 10 µg 2krát dennû podle hladiny glykémií a tolerance preparátu. Doporuãená dávka je fixní pro v echny pacienty a nemûní se ani s mnoïstvím jídla a fyzickou aktivitou. Exenatid není náhradou inzulinu u pacientû, ktefií léãbu inzulinem potfiebují. Nemûl by 151

b t také podáván pacientûm s DM 1. typu (k plnému úãinku exenatidu je zapotfiebí mít funkãní β-buàky), pacientûm s terminálním postiïením ledvin a s tûïk mi gastrointestinálními chorobami [16]. Závûr S prohlubováním poznání podstaty a následkû onemocnûní diabetes mellitus Literatura [1] Hornquist JO, Wikhby A, et al. Change in quality of life along with type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 63 72. [2] Choleau C, Dokladal P, Klein JC, et al. Prevention of hypoglycemia using risk assessment with a continuous glucose monitoring system. Diabetes 2002; 51: 3263 3273. [3] Kaufman FR, Gibson LC, Halvorson M, et al. A pilot study of the continuous glucose monitoring system: clinical decisions and glycemic kontrol after its use in pediatric type 1 diabetic subjects. Diabetes Care 2001; 24: 2030 2034. [4] Garg S, Zisser H, Schwarz S, et al. Improvement in glycemic excursions with a transcutaneous, real-time continuous glucose sensor: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2006; 29: 44 50. [5] Kvapil, M. MoÏnosti ovlivnûní funkce B-bunûk glitazony. Farmakoterapie 2005; 1: 26 29. [6] Berhanu P, Kipnes MS, et al. Effects of pioglitazone on lipid and lipoproteid profiles in patiens with type 2 diabetes and dyslipidaemia after treatment conversion from rosiglitazone while continuing stable statin therapy. Diabetes and Vascular Disease Research 2006; 3: 39 44. [7] Komandy JA, Charbonnel B, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patiens with type 2 diabetes in the PROactive Study: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279 1288. [8] Rave KM, et al. Time-action profile of inhaled insulin in comparison with subcutaneously injected insulin lispro and regular human insulin. Diabetes Care 2005; 28: 1077 1082. [9] Skyler JS, et al. Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet 2001; 357: 9 13. [10] Rosenstock J, et al. Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in type 2 diabetes: a randomised, controlles trial. Ann Intern Med 2005; 143: 549 558. [11] Freemantle N, et al. Availability of inhaled insulin promotes greater perceived acceptance of insulin therapy in patiens with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 427 428. 1. a 2. typu se objevují stále nové alternativy léãby. Dá se fiíci, Ïe âeská republika drïí krok se svûtem a nové moïnosti léãby a aplikaãních léãebn ch cest se u nás objevují velmi brzy po jejich vstupu na trhy v Evropû i ve Spojen ch státech. V roce 2006 se pro ãeské pacienty otevfiela moïnost vyzkou et léãbu inzulinem pomocí nové aplikaãní techniky nov ch inzulinov ch per a inzulinové pumpy s moïností kontinuálního monitorování glykémie. Od poãátku ledna 2007 se portfolio inzulinû dostupn ch v âeské republice roz ífiilo o dal í bifázická inzulinová analoga ve dvou variantách a na trh vstupuje rovnûï nov ãlen skupiny thiazolidindionû, pioglitazon. V prûbûhu roku 2007 potom oãekáváme pfiíchod inhalaãních inzulinû a exenatidu. [12] Quattrin T, et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patiens with type 1 diabetes: results of a 6-month, randomised, comparative trial. Diabetes Care 2004; 27: 2622 2627. [13] Heise T, et al. The effect of insulin antibodies on the metabolic action of inhaled and subcutaneous insulin: a prospective, randomised pharmacodynamic study. Diabetes Care 2005; 28: 2161 2169. [14] Kruger DF. Exenatid: A Novel Therapy for the Treatment od Type 2 Diabetes. Medscape Diabetes and Endocrinology 2005; 7: http://www. medscape.com/viewarticle/511270. [15] Ratner RE. Therapeutic Role of Incretin Mimetics. Medscape Diabetes and Endocrinology 2005; 7 (1): http://www.medscape.com/viewarticle/506476. [16] PiÈhová, P. Inkretinové hormony a úloha inkretinmimetik v léãbû diabetes mellitus 2. typu. Remedia 2006; 2: 174 177. [17] Raskin P, Allen E, Hollander P. Initiating Therapy in Type 2 Diabetes; a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005; 28: 260 265. 152