Screening VVV v 1. a 2. trimestru těhotenství staré a nové postupy Drahomíra Springer Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova Praha 8.4.2019 Valeč
Vývoj screeningových testů 1980 1990 2000 2010 Mateřský věk Biochemie Kombinovaný test cffdna DR 50 % DR 60 80 % DR 85 % DR 95 99 % FPR 20 % FPR 5 % FPR 5 % FPR 0,1 %
Frekvence vad plodu monogenní 25% Turner 10% ostatní 10% T 13 a 18 30% neznámé 60% teratogenní 5% chromozomáln í 10% vady plodu 5% T 21 50% 5 % všech vad je spojeno s Downovým syndromem
2. trimestr Výhody je dobře dostupný po celé republice stanoví hladinu AFP Nevýhody pokročilejší těhotenství nelze zvýšit záchyt nad 65% postižených
Rozložení pozitivity ve 2. trimestru Pozitivní na DS Pozitivní na NTD Skutečně postižené těhotenství Negativní výsledek screeningu
1. trimestr Výhody časný záchyt nejen DS širší možnosti neinvazivního vyšetřování při měření NT se zároveň určí přesná gestace NT lze změřit u každého plodu zvlášť při násobné graviditě vyšší senzitivita testu při nízké FP jasné výstupy, snadný audit a kontrola výsledků jednotlivých typů screeningu (ultrazvukového i biochemického). Nevýhody není zatím dostupný všem nutná týmová spolupráce přesnost NT je závislá na zkušenosti ultrazvukisty a kvalitě UZ ne všechny ženy se dostaví včas pro screening chybí hodnota AFP pro NTD UZ ve 20.týdnu
Rozložení pozitivity v 1. trimestru Pozitivní na DS Skutečně postižené těhotenství Negativní výsledek screeningu
Integrovaný test 1. trimestr stanovení PAPP-A, free b hcg Délka těhotenství UZ Měření NT stanovení AFP a celkového hcg 2. trimestr Společné vyhodnocení 1. a 2. trimestru Předběžné vyhodnocení
NT vliv na výsledek screeningu Věk matky 30 let Věk matky 30 let NT 1,0 MoM NT 1,7 MoM PAPP-A 0,65 MoM PAPP-A 0,65 MoM MS-AFP 0,72 MoM MS-AFP 0,72 MoM ue3 0,68 MoM ue3 0,68 MoM HCG 1,52 MoM HCG 1,52 MoM Inhibin-A 1,49 MoM Inhibin-A 1,49 MoM 1:930 Negativní 1:65 Pozitivní
Sérum integrovaný test Tam, kde není možné měřit spolehlivě NT: 10+0-11+3 týden: PAPP-A, resp. volný b hcg 14+0-20. týden: AFP, hcg, ue3 Společné vyhodnocení po dokončení všech vyšetření. - sekvenční varianta: u těhotných s PAPP-A pod 0,35 MoM - doporučit změření NT + fetální morfologie sonografistou certifikovaným u FMF Londýn.
Význam integrovaného testu v kazuistikách NT PAPP-A free b hcg AFP hcg ue3 age GA 1 st T risk GA mm MoM miu/l MoM IU/L MoM 1 st T 2 nd T kiu/l MoM kiu/l MoM nmol/l MoM integ. test risk 39 13+4 1.1 0.61 1.31 0.67 1:340 15+2 12.8 0.45 116.6 4.39 2.89 1.22 1:30 26 13+2 1 0.54 0.47 0.3 1:1700 14+6 11.3 0.55 25.5 1.2 1.4 0.56 1:250 41 12+5 1.3 0.82 1.68 1.35 1:1700 15+0 7.2 0.33 66.2 2.95 1.33 0.68 1:25 31 12+1 1.7 1.2 1.53 0.58 91.8 2.13 1:919 16+0 29.4 1.2 146.7 3.93 1:70 38 12+1 1.7 1.2 0.85 1.24 63.3 1.24 1:930 16+1 23 0.79 103.4 2.87 1:20 37 12+2 2.1 1.54 2.72 0.97 35.3 0.91 1:1200 15+3 14.8 0.54 76.7 1.63 1.82 0.72 1:35 Springer, Loucky, Cutka, Stejskal, Gregor, Tesner, Zima: The Importance of Integrated Test in Down Syndrome Screening Algorithm. 2018 Journal of Medical Screening
Doporučený postup ACOG (2016) Screeningový test Týdny těhotenství pro screening Výtěžnost testu pro DS (%) Falešná pozitivita (%) Kombinovaný test 11. - 14. 82-87 5 Triple test 15. - 22. 69 5 Quadruple test 15. - 22. 81 5 Integrovaný test 11. - 14. a 15. - 22. 96 5 Sekvenční int. test 11. - 14. a 15. - 22. 95 5 Kontingenční scr. 88-94 5 Sérum int. Test 11. - 14. a 15. - 22. 88 5 cffdna od 10.týdne 99 ( u těch, které dostanou výsledek) 0,5
DOPORUČENÉ POSTUPY Aktualizované indikace neinvazivního prenatálního testování (NIPT) - přijatý Společností lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP (SLG ČLS JEP) file:///c:/users/91114/downloads/doporuceny-postup-indikacenipt%20(1).pdf Česká společnost klinické biochemie (ČSKB ČLS JEP) - Aktualizace doporučení schválená 10. 4. 2018, SLG ČLS JEP - Aktualizace schválená 7. 5. 2018 http://www.cskb.cz/res/file/doporuceni/2018/doporuceni-7-5-2018- vidislg.pdf Obsahuje také základní informace o NIPT (DNA) testování Systém provádění screeningu v 1. a 2. trimestru je dán dohodou mezi laboratoří, gynekology a genetiky.
Preambule Každá těhotná má v rámci komplexního prenatálního vyšetření právo na podrobnou informaci o všech současných možnostech provádění screeningu vrozených vývojových vad bez ohledu na způsob jejich úhrady, o výtěžnosti a rizicích jednotlivých postupů a jejich dosažitelnosti v místě bydliště
Indikace a markery prenatálních screeningových programů a) Kombinovaný test je základním prenatálním screeningovým programem. Novým markerem je placentární růstový faktor (PlGF). b) Kontingenční test v prvním trimestru (NB, (DV a TR). c) Sekvenční integrovaný test d) Sérum integrovaný test e) Samotný test ve druhém trimestru je vyhrazen pouze těhotným s pozdním záchytem těhotenství nebo lokální nedostupností testu v prvním trimestru.
f) NIPT screeningová metoda vyšetření chromosomově specifických fragmentů DNA v mateřské plazmě je indikována při zvýšeném riziku Downova syndromu. Jako limitovaná alternativa může být doporučena u těhotných po IVF od 35 let v době porodu, případně u těhotných po opakované těhotenské ztrátě (2 a více) nebo s aneuploidiemi u dítěte nebo plodu v předchozích graviditách. g) Provedení screeningového testu v 1. i ve 2. trimestru v jednom těhotenství a jejich oddělené hodnocení je považováno za postup non lege artis.
NIPT Odbornými společnostmi SLG a ČSKB ČLS JEP navrhované schéma prenatálního screeningu umožní velmi dobrou detekci VVV při využití technik NIPT Navrhovaný systém hrazení NIPT není plošným screeningem, jde o vyšetření u žen s definovaným hraničním rizikem bez UZ nálezu Jde o alternativní metodu, která je v indikovaných případech nejen šetrnější, ale zároveň i finančně výhodnější alternativou.
Gynekologové 11. 13. týden UZ - NT 10. -12. týden PAPP-A, free b hcg CVS / AMC Pozitivní NIPT Negativní > 1:100 Pozitivní 1:100-1:300 Výpočet rizika 1:100-1:500 < 1:500 AFP, hcg, ue3 v 16. - 18. týdnu > 1:100 AMC Negativní UZ screening ve 20. - 22. týden
Kombinovaný test jako kritérium pro vyšetření NIPT Námitka plátců péče: není důsledná kontrola na měření NT - kvalita měření NT je významně odlišná Fetal Medicine Foundation sleduje a ověřuje každoročně správnost měření NT v ČR má k březnu 2019 platný certifikát 145 lékařů a porodních asistentek ČGPS má přes 1900 členů, běžný gynekolog má 100 těhotných za rok Kolik je měření NT u gynekologů bez FMF certifikátu?
Návrh textu ke kódu 94995 NIPT, jakožto screeningová alternativa invazivního vyšetření plodu, je indikováno při riziku mezi 1/101 až 1/300 (500) a při negativním ultrazvukovém nálezu Týká se cca 4-6 % vyšetřovaných žen v závislosti na jejich věkové distribuci. Pozitivní nález NIPT (při daných indikačních kritériích odpovídá cca 1-2 % z celkového počtu výsledků NIPT) musí být potvrzen přímým genetickým vyšetřením tkání plodu NIPT může být indikován na základě výsledku prenatálního integrovaného testu, sérum integrovaného testu, případně i samotného testu ve II. trimestru těhotenství (riziko v rozmezí 1/101-1/300 s negativním ultrazvukovým nálezem) Týká se méně než 1 % výsledků integrovaného testu v závislosti na věkové distribuci vyšetřovaných žen.
Možnosti prenatálního screeningu PAPP-A free b hcg Nuchální translucence AFP hcg ue3 1. trimestr 2. trimestr Integrovaný, sekvenční int. test Sérum integrovaný test Výtěžnost při 5% FP 75-80 % 65% 90-93 % 75-80 %
Registr laboratoří Přehled pracovišť provádějící laboratorní screening VVV je veden při RL pro KB při ÚLBLD 1. LF UK v Praze. Je veden od roku 2002 V roce 2018 bylo v Registru 40 laboratoří provádějících screening VVV 34 z nich vyšetřuje v 1. i 2. trimestru 2 pouze v 1.trimestru Laboratoře, které vyšetřují screening pouze ve 2. trimestru mají 100 až 750 vyšetření ročně Seznam laboratoří, aktuální přednášky i odkazy na kontrolu kvality jsou uvedeny na webové stránce http:/www1.lf1.cuni.cz/screeningds
počet screeningových testů Struktura screeningu v ČR 70000 64 747 60000 44 844 50000 40000 29 023 30000 27 116 20000 10000 0 33 326 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 14 521 pouze 1. trim pouze 2. trim integrovaný test
Procenta integrovaných testů z výsledků druhotrimestrálního testu 2009 29,8 2010 29,5 2011 32,0 2012 46,8 2013 53,4 2014 55,6 2015 61,9 2016 62,5 2017 65,8 2018 69,7
Prenatální diagnostika chromozomových aberací v ČR 2017 162 72 293 Downův syndrom Edwardsův syndrom Patauův syndrom 35 91 jiné autozomové aberace gonozomové aberace http://www.vrozene-vady.cz
Závěr Klesá počet laboratoří, které provádí pouze druhotrimestrální test Tím relativně stoupá i procento integrovaných testů, protože se 2.trim dělá hlavně jako součást integrovaného testu Integrace zvyšuje počet zachycených chromozomálních aberací Zavedení rutinního DNA testování v ČR je s???
Kazuistika 1 Screening v 1. trimestru věk v termínu porodu 38 UZ v normě CRL 58,0 mm 12+1 NT 1,7 mm 1,2 MoM free bhcg 63,3 ng/ml 1,24 MoM PAPP-A 0,85 miu/l 0,55 MoM riziko DS z věku 1:168 riziko DS (NT+věk+bioch.) 1:931 Závěr: Screening negativní
Kazuistika 1 Screening ve 2. trimestru Na žádost těhotné proveden screening i ve II. trimestru rozhodování o amniocentéze Hmotnost: 62 kg AFP: 23,0 ng/ml 0,79 MoM Total hcg: 103,4 kiu/l 2,87 MoM Délka gestace při odběru dle PM 16 + 1 dle UZ 16 + 1 riziko DS: 1:20 Závěr: Screening pozitivní
Kazuistika 1 Výsledek těhotenství Amniocentéza předběžně PCR - Trizomie 21. chromozomu kultivací potvrzen M. Down Ukončeno ve 20. týdnu těhotenství
Kazuistika 2 Screening v 1. trimestru věk v termínu porodu 35 UZ v normě CRL 56 mm 12+3 NT 2,1 mm 1,6 MoM free bhcg 7,6 ng/ml 0,2 MoM PAPP-A 0,1 miu/l 0,15 MoM riziko DS z věku 1:286 riziko DS (NT+věk+bioch.) 1:14 riziko T18 a T13 1:19 Závěr: Screening pozitivní
Kazuistika 2 Doporučena karyotypizace plodu oběr choriových klků ve 12. týdnu kultivací 46 XX Spontánní abort v 16. týdnu po 4 týdnech nemohl souviset s odběrem choriových klků nízké hladiny PAPP-A mohou ohlašovat blížící se potrat
Kazuistika 3 Screening v 1. trimestru věk v termínu porodu 30 CRL 55,0 mm 11+4 NT 1,7 mm 1,2 MoM free bhcg 18,0 ng/ml 0,327 MoM PAPP-A 0,35 miu/l 0,231 MoM riziko DS z věku 1:987 riziko DS (NT+věk+bioch.) 1 : 2 213 riziko DS (věk+bioch.) 1 : 550 riziko T13 a T18 1 : 150
Kazuistika 3 Závěr: Screening negativní Výsledek těhotenství Porod 37+5 kultivací potvrzen M. Down
Kazuistika 4
Těhotná, věk 35,5 let Screening v I. trimestru 26. 10. 2017 UZ 13+3 Free ß hcg: 1,452 MoM PAPP-A: 0,754 MoM NT: 1,6 mm Riziko m. Down: 1/ 1 367 Integrovaný screening 16. 11. 2017 UZ 16+5 Free ß hcg: 1,452 MoM PAPP-A: 0,754 MoM AFP 0,76 MoM ue3 1,18 MoM hcg 6,55 MoM Riziko m. Down: 1/ 220 Riziko NTD: 1/12 000 AMC 27. 11. 2017 v Thomayerově nemocnici Výsledek prenatálního vyšetření: QF-PCR analýza 28-mi markerů prokázala plod s trizomií chromozomu 21 ve všech detekovaných markerech a bez chromozomálně genetických vad v rámci vyšetřených oblastí chromozomů 18.,13.,X,Y.