Algoritmus léãby hyperglykemie u nemocn ch s diabetem 2. typu

Algoritmus léãby hyperglykemie u nemocn ch s diabetem 2. typu Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Souhrn Pelikánová T.. Remedia 2012; 22: 56 61. Léčba hyperglykemie je základní součástí komplexní péče o nemocného s diabetem 2. typu. Významně redukuje riziko rozvoje a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu, a to v kterémkoli stadiu choroby a nezávisle na volbě léčebného prostředku. Význam léčby hyperglykemie z hlediska redukce kardiovaskulárního (KV) rizika je stále předmětem diskusí, stejně jako její vliv na redukci nádorových onemocnění a možnost ovlivnění progresivního úbytku sekrece inzulinu. Intervenční studie zveřejněné během let ukazují na nutnost diferencovaného přístupu k nemocným. Významně příznivý efekt na redukci KV rizika má těsná kompenzace diabetu zejména u osob časně po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. Uplatňuje se tzv. metabolická paměť. Naopak příliš agresivní léčba hyperglykemie u diabetiků s pokročilými komplikacemi a již manifestním KV onemocněním riziko KV úmrtí zvyšuje, pravděpodobně v souvislosti s výskytem hypoglykemií. Pro léčbu hyperglykemie stanovujeme individuální léčebné cíle. Cílové hodnoty HbA 1c u osob s nízkým KV rizikem jsou < 4,5 %. U nemocných v sekundární prevenci jsme méně přísní (HbA 1c < 6 %) a zásadním požadavkem je bezpečnost léčby (nepřítomnost hypoglykemií). Přednost dáváme pozvolnému zlepšování kompenzace. Základem léčby hyperglykemie jsou režimová opatření a podávání farmak s antidiabetickým účinkem. Lékem 1. volby u diabetiků 2. typu je metformin, jehož podávání zahajujeme ihned po záchytu diabetu spolu s režimovými opatřeními. Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, přidáváme do kombinace další farmaka (glitazony, glinidy, gliptiny, inkretinová mimetika, deriváty sulfonylurey, akarbózu, inzulin). Protože není jasné, které hypoglykemizující prostředky jsou výhodné z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného, je postup liberální. Inzulin zůstává zatím lékem 2. volby. U nemocných s diabetem 2. typu není potvrzeno, jaký inzulinový režim je nejvýhodnější z hlediska dlouhodobé prognózy nemocných, proto léčbu zahajujeme obvykle jednodušším schématem. Pokud nejsou přítomny kontraindikace, inzulin podávaný v jakémkoli režimu vždy kombinujeme s metforminem. Součástí komplexní péče je edukace nemocného a pravidelný screening případných komplikací diabetu. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu perorální antidiabetika inzulin inkretinová mimetika gliptiny. Summary Pelikanova T. Algorithm for the management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. Remedia 2012; 22: 56 61. The control of hyperglycemia is a key component of the comprehensive management of patients with type 2 diabetes. It significantly reduces the risk of the development and progression of microvascular complications of diabetes, regardless of the stage of the disease and therapeutic option. The significance of hyperglycemia management in cardiovascular risk (CV) reduction is still being discussed, similarly to its role in cancer reduction and its therapeutic potential for impaired insulin secretion. Intervention studies published over years have shown the need for a tailored approach to patients. Tight diabetes control has a significant benefit in CV risk reduction in patients newly diagnosed with diabetes in primary CV prevention. The so-called metabolic memory is an important phenomenon. On the other hand, a too aggressive treatment of hyperglycemia in diabetic patients with advanced complications and manifest CV disease increases the risk of CV death, probably due to hypoglycemia. Individualised therapeutic goals are set for the management of hyperglycemia. The goal HbA 1c level in patients at low CV risk is < 4,5 %. A less stringent goal (a HbA 1c level of < 6 %) is to be met in secondary prevention, with a primary requirement being therapeutic safety (no hypoglycemia). A progressive control of hyperglycemia is preferable. The mainstay of the management of hyperglycemia are lifestyle modifications and anti-diabetic drug therapy. The first-line therapy in type 2 diabetic patients is metformin that should be instituted immediately after the detection of diabetes together with lifestyle modifications. When monotherapy fails to adequately control hyperglycemia, other drugs are added (glitazones, glinides, gliptins, incretin mimetics, sulfonylurea derivatives, acarbose, and insulin). Since it is not clear which hypoglycemiants are beneficial in terms of long-term prognosis, the choice is liberal. Insulin remains a second-line therapy. In type 2 diabetic patients, no insulin regimen has proved to be superior in terms of long-term prognosis and that is why the treatment should be started with a simple therapeutic scheme. If not contraindicated, any insulin regimen should be combined with metformin therapy. Patient education and regular screening for diabetes complications are part of the comprehensive management of type 2 diabetes. Key words: type 2 diabetes mellitus oral anti-diabetic drugs insulin incretin mimetics gliptins. Úvod Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je jedním z projevû metabolického syndromu. DM2T se ãasto manifestuje aï jako pozdní klinická abnormita. Nemocn je obvykle obézní nebo má nadváhu (centrální obezita), postupnû se u nûj objevují dyslipidemie a hypertenze a ãasto má jiï za sebou kardiovaskulární (KV) pfiíhodu. Hyperglykemie proto b vá oznaãována jako piãka ledovce. Dal ími projevy metabolického syndromu jsou endoteliální dysfunkce, subklinick zánût a zv ené riziko trombózy. Kromû uveden ch je metabolick syndrom asociován s nealkoholickou jaterní steatózou, syndromem polycystick ch ovarií, zvy uje riziko celkové mortality a riziko nûkter ch nádorû. Jednotlivé komponenty metabolického syndromu jsou rizikov mi faktory KV onemocnûní a napfiíklad hypertenze je zároveà nepochybn m rizikov m faktorem rozvoje mikrovaskulárních komplikací diabetu. Proto jako terapii DM2T chápeme nejen léãbu hyperglykemie, ale rozumíme jí soubor komplexních opatfiení, která zahrnují zároveà léãbu dal ích projevû metabolického syndromu. Jde zejména o ovlivnûní hypertenze, dyslipidemie, centrální obezity a o antiagregaãní léãbu. 56

Základní patogenetickou odchylkou pfii rozvoji hyperglykemie je inzulinová rezistence, ale rozhodujícím faktorem, kter podmiàuje progresi glukoregulaãní poruchy a stojí v pozadí typického zhor ování klinického obrazu DM2T, je progresivní selhání B-bunûk. V souãasné dobû neexistuje zpûsob, jak postupující selhání sekrece inzulinu zastavit. Cíle léãby nemocného s DM2T, jimï se snaïíme pfiiblíïit, jsou: co nejlep í kvalita Ïivota; redukce celkové mortality a morbidity; redukce kardiovaskulární mortality a morbidity; prevence a léãba mikrovaskulárních komplikací; redukce v skytu nádorov ch onemocnûní; prevence progresivního úbytku sekrece inzulinu. Hyperglykemie a riziko cévních komplikací Léãba hyperglykemie v znamnû redukuje riziko rozvoje a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu 2. typu, a to v kterémkoli stadiu choroby a nezávisle na volbû léãebného prostfiedku [1, 2]. V znam léãby hyperglykemie z hlediska redukce KV rizika je stále pfiedmûtem diskusí. Je jednoznaãnû dokumentován v experimentálních [3] a epidemiologick ch studiích, v nichï je hyperglykemie jasn m nezávisl m rizikov m faktorem KV mortality a morbidity [4, 5]. KV riziko se extrémnû zvy uje, pokud jsou splnûna kritéria diabetu, kter s sebou navíc pfiiná í rizika mikrovaskulárních komplikací (diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie). Pro glykemii nebyla v epidemiologick ch studiích nalezena prahová hodnota, kaïdé sníïení glykemie a HbA 1c, dokonce i v rozmezí normálních hodnot [4], je provázeno dal í redukcí KV rizika. Intervenãní studie u diabetikû nevyznívají tak jednoznaãnû; efekt léãby na redukci KV mortality nebyl ve studiích star ího data v znamn nebo se pohyboval na hranici v znamnosti [1, 6, 7]. DÛleÏité je, Ïe pouze 10 40 % nemocn ch ve studiích publikovan ch v minul ch letech dosahovalo cílov ch hodnot HbA 1c. V roce 2008 a 2009 byly zvefiejnûny v sledky velk ch randomizovan ch, multicentrick ch intervenãních studií VADT [8], ACCORD [9], ADVANCE [2] a RECORD [10]. Ani ony neprokazují v cel ch souborech v znamn pozitivní vliv intenzivní léãby hyperglykemie na KV mortalitu, a studie ACCORD [9] dokonce poukázala na vy í úmrtnost v intenzivnû léãené skupinû diabetikû s vysok m KV rizikem. V znamn posun v ak pfiineslo prodlouïené sledování nemocn ch zafiazen ch do UKPDS [11]; ukázalo, Ïe za deset let po ukonãení studie je zaznamenávána v znamnû niï í KV mortalita u pûvodnû intenzivnû léãen ch nemocn ch s DM2T, pfiestoïe kompenzace byla jiï bez rozdílû. Uvedené intervenãní studie pfiinesly nové poznatky s konkrétními dopady na léãbu diabetikû. DoloÏily, Ïe agresivními zpûsoby léãby je moïné dosáhnout cílov ch hodnot glykemie s koncentrací HbA 1c niï í neï 5,3 % (53 mmol/mol) u 70 80 % nemocn ch, ale Ïe zlep ení kompenzace je provázeno zv enou frekvencí hypoglykemick ch pfiíhod. Hypoglykemie jsou nepochybn m rizikov m faktorem KV pfiíhod a mohou tak smazat pfiípadné pozitivní vlivy tûsné kompenzace. Studie také upozor- Àují na pomûrnû dlouhou dobu latence, po které se mûïe pfiízniv efekt normoglykemie projevit, a na nutnost diferencovaného pfiístupu k nemocn m. V znamnû pfiízniv efekt na redukci KV rizika má tûsná kompenzace diabetu zejména u osob ãasnû po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. UplatÀuje se tzv. metabolická pamûè. Naopak pfiíli agresivní léãba hyperglykemie u diabetikû s pokroãil mi komplikacemi a jiï manifestním KV onemocnûním mûïe KV riziko úmrtí dokonce zv it, pravdûpodobnû v souvislosti s v skytem hypoglykemií. V souãasné dobû nemáme jasné doklady pro rozdíly mezi pouïívan mi hypoglykemizujícími prostfiedky, které by z hlediska prevence cévních komplikací odûvodnily jejich pfiednostní uïití. Urãité v hody z hlediska KV rizika má podávání metforminu [11], akarbózy u osob s poruchou glukózové tolerance [12] a pioglitazonu u diabetikû s vysok m KV rizikem [6]. Relativnû bezpeãná je také léãba deriváty sulfonylurey (SU) [1, 2] nebo inzulinem [1, 7]. Definitivní doklady pro KV bezpeãnost zatím logicky chybí u novûj ích látek s inkretinov m úãinkem. Hyperglykemie a riziko nádorov ch onemocnûní Diabetes zvy uje v epidemiologick ch sledováních riziko vzniku nádorov ch onemocnûní, napfiíklad riziko karcinomu (ca) prsu 1,2krát, ca pankreatu 1,8krát, ca endometria 2krát, kolorektálního ca 1,3krát, ca moãového mûch fie 1,2krát. V intervenãních studiích v ak léãba hyperglykemie nevede k v znamné redukci rizika nádorov ch onemocnûní [13, 14]. Z hlediska volby jednotliv ch hypoglykemizujících prostfiedkû a rizika nádorov ch onemocnûní jsou v sledky epidemiologick ch observaãních studií a metaanal z dostupn ch intervenãních studií následující: inzulin je hormon, kter má prokazateln mitogenní a proliferaãní efekt. Léãba inzulinem (bez ohledu na typ) zvy uje riziko vzniku ca. Toto riziko se zvy uje úmûrnû s celkovou dávkou inzulinu (dobou expozice). Pfii izolované léãbû inzulinem trvající déle neï 15 let se riziko ca zvy uje aï 5krát. Zatím dostupná klinická data, byè operující s mal mi ãísly, nesignalizují vy í riziko vzniku nádorû pfii léãbû inzulinov mi analogy (ultrakrátká analoga a dlouze pûsobící analoga detemir a glargin) oproti humánnímu inzulinu. Deriváty SU jako stimulátory sekrece endogenního inzulinu pravdûpodobnû také zvy ují riziko karcinogeneze, a to dle epidemiologick ch anal z asi 1,3krát. Naproti tomu metformin riziko vzniku ca sniïuje (RR-0,8) a pfii souãasném podávání s inzulinem sniïuje inzulinem indukovan vzestup rizika na polovinu [15, 16]. Existují také doklady o tom, Ïe léãba metforminem zlep uje odpovûì ca prsu na chemoterapii, blokuje rûst tumoru a prodluïuje remisi. Podobnû nadûjnû se do loàského roku jevily i glitazony. V loàském roce se objevily urãité pochybnosti a diskutuje se na téma pioglitazon a riziko karcinomû moãového mûch fie. Pioglitazon je v souãasné dobû v tomto smûru peãlivû sledovan m lékem jak v Americe (FDA), tak v Evropû (EMA). Pro farmaka ze skupiny inkretinû zatím chybí dostateãnû prûkazná data, vzhledem k relativnû krátké dobû jejich pouïívání [13, 14]. Hyperglykemie a progresivní úbytek sekrece inzulinu V prûbûhu DM2T dochází k progresivnímu úbytku v sekreci inzulinu v dûsledku poklesu masy B-bunûk. Uplatnit se mûïe fiada rûzn ch mechanismû (glukotoxicita, lipotoxicita, oxidaãní stres, humorální mechanismy vãetnû poruch sekrece inkretinû, stres endoplazmatického retikula, dysfunkce mitochondrií, inzulinová rezistence B-bunûk a dal í). Urãit ochrann vliv na B-buÀky má normoglykemie bez ohledu na pouïit léãebn prostfiedek. V klinick ch studiích zamûfien ch na prevenci diabetu byl prokázán pfiízniv úãinek reïimov ch opatfiení, podávání metforminu, glitazonû, orlistatu, akarbózy, a úãinek blokády RAS. Z dlouhodobého hlediska v ak v souãasné dobû nemáme k dispozici Ïádné léãebné prostfiedky, kter mi bychom mohli postupující úbytek sekrece inzulinu zastavit. Nadûje se vkládají do inkretinové léãby, byè definitivní potvrzení její efektivity v klinické praxi zatím chybí [17]. V bûr farmak v léãbû hyperglykemie V léãbû hyperglykemie tradiãnû vyuïíváme perorální antidiabetika (metformin, glitazony thiazolidindiony, akarbózu, deriváty SU, glinidy), inzulin a nejnovûji léky na bázi inkretinû (inkretinová mimetika ãi inhibitory dipeptidylpeptidázy-4, DPP-4 gliptiny). V posledních letech se objevily na farmaceutickém trhu nûkteré nové molekuly, zatím posledním registrovan m antidiabetikem je linagliptin. Jsme svûdky postupné- 57

Tab. 1 ROZDùLENÍ ANTIDIABETIK, JEJICH V HODY A NEV HODY skupina úãinná látka nev hody v hody PAD biguanidy metformin GIT obtíïe, nezvy uje hmotnost, kontraindikace pfii renální bez hypoglykemií insuficienci glitazony pioglitazon retence tekutin, zlep uje lipidov vzestup hmotnosti, profil, rozvoj kardiální insuficience, pokles inzulinové zlomeniny kostí rezistence, bez hypoglykemií deriváty SU glibenklamid pfiírûstky hmotnosti, úãinek na sekreci glipizid hypoglykemie inzulinu, gliklazid cena glimepirid gliquidon glinidy repaglinid dávkování 3krát dennû, rychl úãinek na niï í riziko hypoglykemií sekreci inzulinu a pfiírûstkû hmotnosti a ovlivnûní (ve srovnání s deriváty SU) postprandiální glykemie inhibitory akarbóza GIT obtíïe, nezvy uje hmotnost, alfa-glukosidázy dávkování 3krát dennû, bez hypoglykemií finanãní nároãnost inkretiny inkretinová exenatid chybí dûkazy o dlouhodobé glukózodependentmimetika exenatid QW * bezpeãnosti, ní efekt bez liraglutid finanãní nároãnost, hypoglykemií, nutnost injekãního podávání, úbytek hmotnosti velmi ãasté GIT obtíïe gliptiny sitagliptin chybí dûkazy o dlouhodobé glukózodependent- (inhibitory DPP-4) vildagliptin bezpeãnosti, ní efekt bez saxagliptin finanãní nároãnost hypoglykemií, linagliptin nezvy ují hmotnost inzulin humánní inzulin 1 5 s.c. injekcí dennû, efektivita, inzulinová selfmonitoring glykemií, nemá maximální analoga pfiírûstky hmotnosti, dávku hypoglykemie, finanãní nároãnost (analoga) *Zatím není dostupn v âr; DPP-4 dipeptidylpeptidáza-4, PAD perorální antidiabetika, SU sulfonylurea ho roz ifiování jejich indikací k uïití v monoterapii ãi v kombinaãní léãbû s inzulinem a jejich postupného uvolnûní napfiíklad pro nemocné se srdeãním selháním ãi selháním ledvin. Rozdûlení farmak, která jsou v souãasné dobû registrována a jsou k dispozici v na ich lékárnách, jejich v hody a nev hody shrnuje tab. 1. V souãasné dobû chybí pfiesvûdãivé klinické dûkazy pro v hodnost nûkterého z pouïívan ch farmak z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného (KV mortalita, riziko nádorov ch onemocnûní, progrese mikrovaskulárních komplikací) a ochrany B-bunûk. Úãinek na pokles glykemie a zlep ení kompenzace je u v ech jmenovan ch farmak s v jimkou inzulinu velmi podobn, ná v bûr se obvykle fiídí neïádoucími úãinky a kontraindikacemi jednotliv ch lékov ch skupin a roli hraje i cena. ProtoÏe hlavní pfiekáïkou v dosaïení tûsné kompenzace jsou hypoglykemie, o nichï je také známo, Ïe zvy ují KV mortalitu, je logické, Ïe pfiednost by mûla mít farmaka, pfii jejichï podávání je riziko hypoglykemií nízké. Riziko hypoglykemií pfiiná í léãba inzulinem a deriváty SU, mírnû ho zvy uje také léãba repaglinidem. Druh m problémem pfii léãbû DM2T jsou pfiírûstky hmotnosti. Nejvy í hmotnostní pfiírûstky pozorujeme pfii léãbû inzulinem, pioglitazonem, deriváty SU, mírné aï Ïádné v závislosti na intenzitû edukace pfii léãbû metforminem, hmotnostnû neutrální jsou gliptiny a jedin mi zástupci antidiabetik, která redukují hmotnost, jsou inkretinová mimetika. Pfiedpokládá se, Ïe asi polovina nemocn ch s DM2T má urãit stupeà funkãního postiïení ledvin. Redukce funkãního parenchymu ledviny a pokles renálních funkcí je obvykle provázen vy ím rizikem tûïk ch hypoglykemií a nutností redukovat dávky inzulinu, eventuálnû inzulinov ch sekretagog. V bûr farmak k léãbû hyperglykemie ve fázi renálního selhání je ovlivnûn farmakologick mi vlastnostmi jednotliv ch farmak s ohledem na podíl ledvin na jejich metabolismu a vyluãování. Bûhem posledních nûkolika mûsícû do lo v souvislosti s ukonãením klinick ch hodnocení, která testovala úãinnost a bezpeãnost nûkter ch novûj ích farmak v rûzn ch fázích chronické renální insuficience, k uvolnûní jejich pouïití v této indikaci. Ve fázi terminálního selhání ledvin (chronic kidney disease, CKD 5. stupnû, odhadovaná glomerulární filtrace egf < 0,25 ml/s) mûïeme bezpeãnû podávat inzulin, pioglitazon a linagliptin; moïné je podávání gliquidonu a repaglinidu, u nichï je v ak tfieba pamatovat na riziko hypoglykemií a v pfiípadû potfieby upravit dávky. Novû je v redukované dávce pouïiteln i vildagliptin a sitagliptin. U osob s tûïkou renální insuficiencí (CKD 4. stupnû, egf 0,25 0,5 ml/s) mûïeme podat v redukované dávce také saxagliptin. Indikace a dávkování antidiabetik pfii sníïené funkci ledvin uvádí tab. 2, která je pfievzata ze spoleãn ch doporuãení pro léãbu diabetického onemocnûní ledvin âeské diabetologické spoleãnosti (âds) âeské lékafiské spoleãnosti Jana Evangelisty Purkynû a âeské nefrologické spoleãnosti (âns) [18]. Lékem volby u diabetikû 2. typu zûstává v souãasné dobû metformin [19, 20]. V hodou metforminu je, Ïe nezvy uje riziko hypoglykemií a hmotnostních pfiírûstkû a jeho postavení podporují data o KV bezpeãnosti [21] a epidemiologické anal zy dokumentující nízké riziko nádorov ch onemocnûní [15, 16]. Podávání metforminu je klasicky spojováno s rizikem laktátové acidózy a kvûli tomuto riziku byl donedávna kontraindikován u srdeãního selhání. Hladina metforminu v ak nekoreluje s hladinou laktátu a frekvence laktátové acidózy je stejná u nemocn ch léãen ch metforminem jako u nemocn ch bez metforminu [22]. Kauzalita mezi podáváním metforminu a laktátovou acidózou byla proto v posledních letech pfiehodnocena, stejnû jako kontraindikace léãby metforminem pfii srdeãním selhání. Podle fiady registrû totiï metformin sniïuje mortalitu nemocn ch s chronick m srdeãním selháním a jeho podávání bylo v Evropû doporuãeno u v ech nemocn ch se stabilním chronick m srdeãním selháním, pokud mají glomerulární filtraci pfievy ující 0,5 ml/s [23]. Hlavní praktickou kontraindikací podávání metforminu zûstává podle platného SPC renální insuficience, jejíï závaïnost v ak není specifikována. Konkrétní doporuãení evropsk ch i americk ch odborn ch spoleãností se rûzní [24]. Podle recentních spoleãn ch doporuãení âds a âns [18] je metformin kontraindikován pfii tûïké renální insuficienci (egf < 0,5 ml/s). Pfii egf 0,5 1 ml/s (CKD 3. stupnû) léãbu metforminem novû nezahajujeme, u jiï léãen ch nemocn ch sniïujeme dávku metforminu 58

Tab. 2 ZÁKLADNÍ ANTIDIABETIKA MOÎNOST POUÎITÍ P I CHRONICKÉM PO KOZENÍ LEDVIN lehké stfiednû závaïné závaïné selhání po kození po kození po kození ledvin 2. st. CKD 3. st. CKD 4. st. CKD 5. st. CKD (GF 1, 0 1,49 ml/s) (GF 0,5 0,99 ml/s) (GF < 0,5 ml/s) (GF < 0,25 ml/s) deriváty SU gliquidon gliklazid glimepirid glipizid glibenklamid glinidy repaglinid biguanidy metformin * glitazony pioglitazon inhibitory α-glukosidázy akarbóza gliptiny sitagliptin (1 x 100 mg) v redukované dávce v redukované dávce v redukované dávce (1 x 50 mg) (1 x 25 mg) (1 x 25 mg) vildagliptin (2 x 50 mg) v redukované dávce v redukované dávce v redukované dávce (1 x 50 mg) (1 x 50 mg) (1 x 25 mg) saxagliptin (1 x 5 mg) v redukované dávce v redukované dávce (1 x 2,5 mg) (1 x 2,5 mg) linagliptin inkretinová mimetika exenatid v redukované dávce liraglutid inzulin inzulin humánní inzulinová analoga sytá barva je moïné podat bez redukce dávky; svûtlej í barva je moïné podat v redukované dávce; bez barvy lék je kontraindikován nebo pro nedostatek zku eností není podávání doporuãeno; * blíïe rozvedeno v textu ãlánku; CKD Chronic Kidney Disease, GF glomerulární filtrace, SU sulfonylurea Modifikováno podle SPC k datu 7. 2. 2012. na polovinu. Pfii egf > 1 ml/s podáváme metformin bez omezení dávky. Obvyklá dávka metforminu je 2krát dennû 1000 mg (maximální denní dávka 3000 mg). Podmínkou je kontrola hladiny kreatininu v séru a kontrola renálních funkcí minimálnû 1krát za rok u osob s normální egf a 4krát za rok u osob s poruchou renálních funkcí. ProtoÏe zatím nebyly doloïeny Ïádné v hody inzulinu oproti perorálním antidiabetikûm, je inzulin u nemocného s DM2T vyuïíván z praktick ch dûvodû jako prostfiedek 2. volby v období po selhání perorálních antidiabetik, eventuálnû inkretinové léãby. U diabetikû 2. typu je v ak moïné k léãbû inzulinem sáhnout v kterémkoli stadiu choroby, vãetnû období ihned po manifestaci cukrovky. V souãasné dobû dokonãená studie ORIGIN [25], která testuje vliv ãasného podání glarginu u osob s poruchou glukózové homeostázy ãi s novû zji tûn m DM2T na KV mortalitu, moïná pfiinese zmûny v zavedené strategii. Její v sledky budou poprvé pfiedstaveny v ãervnu 2012 na kongresu Americké diabetické asociace. Pokud je u nemocného s DM2T indikována léãba inzulinem, pak vïdy, pokud není kontraindikace, kombinujeme inzulin s metforminem. ByÈ neexistují intervenãní studie, které by prokázaly, Ïe kombinovaná léãba inzulinem a perorálními antidiabetiky (PAD) má oproti monoterapii inzulinem jasné v hody z hlediska mortality a morbidity diabetikû ãi z hlediska pfiirozeného prûbûhu choroby, podpofiily v poslední dobû tuto strategii poznatky v e uveden ch epidemiologick ch studií, které dokládají pfiízniv úãinek léãby metforminem na redukci mortality na nádorová onemocnûní [16]. Nedofie enou otázkou také zûstává, jak inzulinov reïim je u nemocn ch s DM2T v hodnûj í z hlediska KV mortality, dlouhodobé prognózy a z hlediska ovlivnûní pfiirozeného prûbûhu choroby. HEART2D byla první randomizovanou intervenãní studií, která fie ila, zda je z dlouhodobého hlediska v hodnûj í ovlivàovat bazální glykemii, nebo postprandiální vzestupy glykemie. Ukázala, Ïe po 5 letech léãby není patrn rozdíl v KV mortalitû u skupiny léãené jednou dávkou bazálního inzulinu ãi 3 dávkami prandiálního inzulinu [26]. Studie 4T navíc doloïila men í v skyt hypoglykemií a niï í hmotnostní pfiírûstky pfii iniciaci inzulinu formou jedné dávky bazálního inzulinu proti intenzifikované léãbû, byè po jednom roce léãby bylo nutné u dvou tfietin nemocn ch intenzifikovat reïim a pfiidávat dal í dávky inzulinu [27]. Praktické postupy Podle posledních doporuãení âds z roku 2012 [20], která jsou v souladu s evropsk mi [28] a americk mi standardy [29], je prevence a léãba chronick ch cévních komplikací, vãetnû makrovaskulárních, samozfiejmou souãástí komplexních opatfiení, která následují po vy etfiení diabetika a stanovení diagnózy. Kromû léãby hyperglykemie zahrnují snahu o ovlivnûní v ech ovlivniteln ch rizikov ch faktorû, tj. zanechání koufiení, léãbu hypertenze, dyslipidemie a obezity a eventuálnû antiagregaãní terapii [30]. Pfii léãbû hyperglykemie platí následující zásady uplatàuje se diferencovan pfiístup k nemocn m: cílové hodnoty HbA 1c u osob s nízk m KV rizikem jsou < 4,5 % (ménû neï 45 mmol/mol). U nemocn ch v sekundární prevenci jsme ménû pfiísní 59

Tab. 3 ANTIDIABETIKA P ÍPRAVKY A DÁVKOVÁNÍ generick mnoïství úãinné látky trvání dávkování název v tabletû nebo úãinku poãáteãní denní poãet dílãích v dávce dávka dávka dávek BIGUANIDY (METFORMIN) metformin 500, 850 a 1000 mg 8 12 h 500 mg 500 3000 mg 1 3 metformin 500 mg 24 h 500 mg 500 2000 mg 1 s prodlouïen m uvolàováním THIAZOLIDINDIONY (GLITAZONY) pioglitazon 15, 30 a 45 mg 24 h 15 mg 15 45 mg 1 AKARBÓZA akarbóza 50 a 100 mg 6 12 h 50 mg 150 900 mg 3 DERIVÁTY SULFONYLUREY glibenklamid 5 mg 16 24 h 2,5 mg 2,5 10 (15) mg 1 2 mikronizovan 3,5 mg 1,75 mg 1,75 10,5 mg glibenklamid glipizid 5 mg 12 24 h 2,5 mg 2,5 20 (30) mg 1 3 gliklazid 80 mg 10 15 h 80 mg 80 240 (320) mg 1 2 gliklazid MR 30 mg 24 h 30 mg 30 120 (120) mg 1 s fiízen m uvolàováním gliquidon 30 mg 5 7 h 15 mg 15 120 mg 1 3 glimepirid 1, 2, 3, 4 a 6 mg 10 15 h 1 mg 2 4 (6) mg 1 NESULFONYLUREOVÁ SEKRETAGOGA (GLINIDY) repaglinid 0,5, 1, 2 mg 3 4 h 0,5 mg 4 16 mg 3 4 INKRETINOVÁ MIMETIKA (agonisté GLP-1 receptoru) exenatid injekãní 5 µg, 10 µg 12 h 2,5 µg 10 20 µg 2 roztok, v 1 dávce pfiedplnûné pero liraglutid 6 mg/ml 0,6 mg v 1 dávce 24 h 0,6 mg 1,2 mg 1 injekãní roztok v pfiedplnûném peru à 3 ml GLIPTINY (inhibitory DPP-4) sitagliptin 25, 50, 100 mg 24 h 100 mg 100 mg 1 vildagliptin 50 mg 24 h 50 mg 50 100 mg 1 2 saxagliptin 5 mg 24 h 5 mg 5 mg 1 linagliptin 5 mg 24 h 5 mg 5 mg 1 DPP-4 dipeptidylpeptidáza-4, GLP-1 glukagon-like peptid-1 v hodné z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného, je postup pfii jejich volbû liberální [20]. Poslední revidovaná doporuãení NICE z roku 2010 [31] jsou pomûrnû rezervovaná a staví inkretinová mimetika (exenatid, liraglutid) do pozice farmak, jimiï se sna- Ïíme oddálit léãbu inzulinem nebo která pouïijeme tam, kde nemûïeme podávat jiná PAD. Podle NICE by léãba inkretinov mi mimetiky mûla b t zváïena v následujících pfiípadech: a) do trojkombinace s dal ími farmaky, a to pfiedev ím u osob s BMI > 35 kg/m 2. U osob s BMI < 35 kg/m 2 podporuje jejich indikaci potenciální pfiízniv vliv na redukci hmotnosti a okolnosti, které brání zahájení léãby inzulinem; b) do dvojkombinace by mûla b t inkretinová mimetika pfiidána pouze tehdy, pokud není moïné pouïít z dûvodû nesná enlivosti nebo kontraindikace metformin nebo derivát SU a není-li moïné ze stejn ch dûvodû pouïít pioglitazon ãi gliptin. Doporuãení âds z roku 2012 [20] jsou v indikacích inkretinov ch mimetik v kombinaãní léãbû pomûrnû liberální. Hlavní podpûrné kritérium pro podání je BMI > 35 kg/m 2. Doporuãení umoïàují pouïít agonisty GLP-1R v trojkombinaci i v dvojkombinaci, pokud stávající léãba není uspokojivá, tj. HbA 1c je vy í neï 5,3 %. Inzulin zatím zûstává lékem druhé volby. Pfii jeho iniciaci volíme jednodu í inzulinová schémata v kombinaci s metforminem, pfiestoïe tvrdé dûkazy, které by podpofiily racionálnost tohoto postupu, zatím chybí. Souãástí léãby je edukace zamûfiená na zmûnu stravovacích zvyklostí a Ïivotního stylu, vãetnû zákazu koufiení. Pokud je nemocn léãen PAD ãi inkretiny, pak musí b t seznámen s riziky, jeï tato léãba pfiiná- í. Pfii léãbû inzulinem, zvlá tû intenzifikovan m zpûsobem, je nutnou podmínkou selfmonitoring glykemií a samostatné úpravy dávek inzulinu. Nezbytnou souãástí péãe o nemocného s diabetem je pravideln screening v ech potenciálních cévních komplikací diabetu. Práce vznikla s podporou grantu IGA MZâR ã. NT/ 11238-4. (HbA 1c < 6 %; 60 mmol/mol). Hodnota HbA 1c kolem 5,3 % (53 mmol/mol) je obvykle povaïována za urãitou hranici, která nutí k revizi stávající léãby, nicménû cílové hodnoty u konkrétního pacienta vïdy volíme individuálnû. Zásadním poïadavkem je bezpeãnost léãby (nepfiítomnost hypoglykemií). Pfiednost dáváme pozvolnému zlep ování kompenzace a vût í dûraz je kladen na edukaci nemocného a selfmonitoring. Základním kamenem léãby jsou reïimová opatfiení. Lékem 1. volby je metformin, jehoï podávání zahajujeme ihned po záchytu diabetu, nezávisle na hmotnosti pacienta, spolu s reïimov mi opatfieními. Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, pfiidáváme do kombinace dal í perorální antidiabetika, léky s inkretinov m úãinkem nebo inzulin. Léãiva dostupná na ãeském trhu a jejich dávkování uvádí tab. 3. V ãet dostupn ch kombinovan ch farmak shrnuje tab. 4. ProtoÏe není jasné, které hypoglykemizující prostfiedky jsou Tab. 4 KOMBINOVANÉ P ÍPRAVKY metformin + glibenklamid pioglitazon + metformin sitagliptin + metformin vildagliptin + metformin 400 mg/2,5 mg 500 mg/2,5 mg 500 mg/5 mg 15 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/850 mg 50 mg/1000 mg 60

Literatura [1] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837 853. [2] Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560 2672. [3] Chait A, Bornfeldt KE. Diabetes and atherosclerosis: is there a role for hyperglycemia? J Lipid Res 2009; 50 Suppl: S335 339. [4] Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010; 362: 800 811. [5] Nesto RW. Correlation between cardiovascular disease and diabetes mellitus: current concepts. Am J Med 2004; 116 Suppl 5A: 11S 22S. [6] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279 1289. [7] Malmberg K, Ryden L, Wedel H, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005; 26: 650 661. [8] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129 139. [9] Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545 2559. [10] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373: 2125 2135. [11] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577 1589. [12] Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. Jama 2003; 290: 486 494. [13] Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010; 33: 1674 1685. [14] Svaãina. Existuje vztah mezi léãbou diabetu a vznikem nádorû? Vnitfi Lék 2011; 57: 760 763. [15] Gallagher EJ, LeRoith D. Diabetes, cancer, and metformin: connections of metabolism and cell proliferation. Ann N Y Acad Sci 2011; 1243: 54 68. [16] Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010; 33: 322 326. [17] Pelikánová T. PfieÏití beta bunûk. Nov aspekt v léãbû diabetu 2. typu. In: Ru av Z, ed. Technologie v diabetologii. Praha: Galén; 2010, 218 232. [18] Bouãek P, Kvapil M, Monhart V, et al. Doporuãené postupy pfii diabetickém onemocnûní ledvin 2012. Spoleãná doporuãení âeské diabetologické spoleãnosti âls JEP a âeské nefrologické spoleãnosti. 2012: dostupné na www.diab.cz [19] Schernthaner G, Barnett AH, Betteridge DJ, et al. Is the ADA/EASD algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? A critical analysis. Diabetologia 2010; 53: 1258 1269. [20] âds. âeská diabetologická spoleãnost. Doporuãen postup péãe o diabetes mellitus 2. typu aktualizace 2012, dostupné na www.diab.cz. [21] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854 865. [22] Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2003; 163: 2594 2602. [23] Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008; 10: 933 989. [24] Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011; 34: 1431 1437. [25] Origin Trial Investigators, Gerstein H, Yusuf S, et al. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J 2008; 155: 26 32. [26] Raz I, Wilson PW, Strojek K, et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009; 32: 381 386. [27] Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. Three- -year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 361: 1736 1747. [28] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193 203. [29] Standards of medical care in diabetes 2012. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1: S11 63. [30] Pelikánová T, Barto V. Praktická diabetologie, 5. vydání Praha: Maxdorf, 2011. [31] NICE technology appraisal guidance 203. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Issued October 2010: dostupné na: www. nice.org.uk/guidance/ta203. 61