Vývoj VZV vakcín Ticháčkovy dny vojenských epidemiologů, 17.5. 2012 Chlíbek Roman Katedra epidemiologie Fakulta vojenského zdravotnictví UO Hradec Králové
Herpes zoster (HZ) 1953 první izolace viru (Thomas H. Weller nositel Nobelovy ceny Reaktivace latentní VZV infekce Pokles buněčné imunity věk, chronická onemocnění, léky anti-vzv IgG s věkem neklesá Klinika lokalizované zarudnutí typicky jednostranně a v jedné oblasti akutní bolest po dobu 2-4 týdnů postherpetická neuralgie > 90 dnů Varicella-zoster virus
Epidemiologie HZ Riziko vzniku pásového oparu celoživotní riziko je 30% osoby > 80 let až 50% 1 ze 4 osob onemocní minimálně 1x za život Komplikace v 13 26 % případů post-herpetická neuralgie 15-40 % hospitalizace 1-4 % pacientů 2005 první živá, oslabená vakcína (registrace 16.5. 2006) ZOSTAVAX - u nás nedostupná, nedostatečně účinná u starších osob, limitace 1,8 mil případů/rok v EU; 1 mil případů/rok v USA
nemocnost 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 počet nemocnost 8000 7000 6000 5000 Herpes zoster, Česká republika, 1978-2010, počet hlášených onemocnění a nemocnost na 100000 obyvatel 80 70 60 50 4000 40 3000 2000 1000 0 30 20 10 0 rok počet onemocnění nemocnost na 100000 obyvatel 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Herpes zoster, ČR, nemocnost podle věkových skupin na 100.000 obyvatel v letech 1990, 2000 a 2010 1990 2000 2010 0 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 věková skupina 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
nemocnost Incidence HZ vzrůstá s věkem 200 180 160 140 120 100 Herpes zoster, ČR, 2001-2010, nemocnost na 100.000 obyvatel podle jednotek věku (roční průměr) Výskyt stoupá zejména po 50 letech věku 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 věk (roky) Hlavní cíl očkování: Prevence vzniku HZ
Postherpetická neuralgie PHN = bolest přetrvávající 90 dní PHN 7-25 % HZ případů USA PHN je třetí nejčastější příčina chronické neuropatické bolesti Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284 Hlavní cíl očkování: Prevence vzniku PHN
HZ u imunokompromitovaných Transplantace (během 12 měsíců po transplantaci) Kostní dřen 25-30% Srdce 20-25% Jater 5-20% Plic 8-12% Ledvin 3-10% HIV CD4 T bb <250 buněk/mm 3 10% Léčba HAART 10% 1. rok po zahájení 15 x vyšší rel.riziko vývoje HZ Hlavní cíl očkování: Prevence HZ u imunosuprimovaných
Limitace HZ vakcinace Zostavax je živá vakcína (VZV Oka kmen, 19 400 PFU), 1 dávka s.c., 50+ Nízká účinnost u starších osob Neúčinná u 80 let věku Zostavax je kontraindikován u imunosupresivních osob Endpoint Věk Účinnost vakcíny (%) 95% CI (%) Incidence HZ celkově (60+) 51% 44, 58 60-69 64% 56, 71 70-79 41% 28, 52 80+ 18% -29, 48 70+ 38% 25, 48 Vysoký výskyt postvakcinačních NÚ Zostavax 48% Placebo 17%
HZ kandidátní očkovací látka: adjuvovaná ge vakcína VZV glycoprotein E (ge) Nejčetnější a nejvýznamnější glykoprotein částice VZV Exprese v kožních lézích a gangliích v průběhu HZ epizod Hlavní cíl humorální a buněčné odpovědi Zásadní antigen vstup viru do buňky a další šíření Vakcinální antigen rekombinantní ge Adjuvovaná s liposomy obsahující MPL + QS21 (immunostimulans) v olejovo-vodní emulsi indukce silné CMI (zejména CD4 + ) klíčové pro prevenci HZ v cílové populaci
Materiál a metoda Fáze II, jednoduše zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie 714 zdravých osob 60+ (60-69; 70+) IM aplikace, 5 skupin, randomizace 3:3:3:3:1 2 dávky, adjuvovaný ge 25 μg (N=165) 2 dávky, adjuvovaný ge 50 μg (N=165) 2 dávky, adjuvovaný ge 100 μg (N=165) 1 dávka, adjuvovaný ge 100 μg (N=165) 2 dávky, neadjuvovaný ge 100 μg (N=55) 2 dávky (0-2 měsíc) Buněčná imunita počet ge specifických CD4+ T bb Humorální imunita anti-ge a anti-vzv IgG (ELISA) Bezpečnost a reaktogenita
Vakcína 50 μg ge/as01b ve dvoudávkovém schématu (měsíc 0-2) - pokračování vývoje vakcinace proti HZ u 50+ (2010-2014) Fáze III klinické studie u osob 50+ let (Zoster006) a 70+ let (Zoster022) Mezinárodní, multicentrická, zaslepená, placebem kontrolovaná studie, > 30 000 subjektů Adjuvovaná 50 μg ge/as01b vakcína schéma 0-2 měsíc, placebo = NaCl, IM aplikace Zahájení v ČR: 7.12. 2010 (ukončení náboru 30.6. 2011) Cíle výzkumu zhodnocení účinnosti očkování proti HZ v porovnání s placebem, měřeno redukcí rizika HZ zhodnocení účinnosti v prevenci PHN, komplikací, mortality, hospitalizací, užívání analgetik zhodnocení reaktogenity a bezpečnosti vakcíny
Zoster-006 & 022 přehled zemí Australia Brazil Canada Czech Republic Estonia Finland France Germany Hong Kong Zoster-006 Italy Japan Mexico Spain Korea Sweden Taiwan United Kingdom United States Country Center 50-59 60-69 70-79 80+ years Total All All 7579 4702 3025 830 16136 Zoster-022 Country Center 70-79 80+ years Total All All 11517 3284 14801
Centra v ČR a počet subjektů Zoster-006 Country Center 50-59 60-69 70-79 80+ years Total FVZ HK 235 147 79 3 464 VZÚ ČB 165 103 11 1 280 VZÚ Brno 85 59 15 2 161 Total for Czech Republic : 485 309 105 6 905 Zoster-022 Country Center 70-79 80+ years Total FVZ HK 164 24 188 VZÚ ČB 55 2 57 VZÚ Brno 64 12 76 Total for Czech Republic : 283 38 321 Činnost center: anamnéza, vyšetření, vakcinace, měření teploty, těhotenský test, odběr krve (Ig, CMI), zpracování séra, dotazníky, sledování HZ (foto, stěr na PCR, dotazníky), sledování hospitalizací
Závěr Vzestup incidence HZ a PHN Kandidátní adjuvované ge/as01b vakcíny jsou imunogenní a dobře tolerované Zvýšení dávkování ge (25-50-100 μg) prokázalo zvyšování bb odpovědi o 20 % Jako optimální je dávka 50 μg ge + receptorové adjuvans AS01B Imunogenita vyšší po 2 dávkách versus 1 dávka Po potvrzení účinnosti vakcíny lze očekávat registraci Úspěch armádních výzkumných center (jediní z ČR)
chlibek@pmfhk.cz Děkuji za pozornost