Patogeneze aterosklerózy, klasifikace a léčba dyslipidemií. Helena Vaverková

Transkript

1 Patogeneze aterosklerózy, klasifikace a léčba dyslipidemií Helena Vaverková

2 Aterogenní LP Ox. Modifikace LP Reverzní transport LP a antiox. úč. HDL DIETA: tuk, ovoce, zelenina, alkohol Homocystein? Ateroskleróza Zánětlivé postižení stěny arterií Kouření Hypertenze Viscerální obezita Metabol. Sy. IR IFG, IGT, DM Fyzická aktivita Mužské pohlaví Infekce? Rodinná anamn. Zánět Věk Psychosociální faktory

3

4

5

6

7

8

9

10

11 Ateroskleróza je difuzní proces, většinou jsou přítomny vícečetné nestabilní AS léze. Hlavním cílem hypolipidemické léčby je stabilizace vulnerabilních aterosklerotických plátů

12 Hypolipidemická léčba stabilizuje AS pláty zmenšením lipidového jádra zesílením vazivové čepičky snížením zánětlivé odpovědi

13 Lipoproteiny

14

15 Lipoproteinové částice: riziko aterosklerózy a pankreatitidy LDL LP(a) IDL VLDL HDL CH CH CH CH CH CH CH CH Antiatherogenní LP částice Atherogenní LP částice CH Riziko akutní pankreatitidy TG chylomikron

16

17 Vztah triglyceridů a HDL-C k riziku ICHS The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2009;302:

18 Malé denzní LDL (LDL III) nejaterogennější subpopulace LDL Aterogenní lipoproteinový fenotyp: LDL III, HDL-CH, m. TG, LDL-CH Zvyšuje riziko ICHS 2-7x. Zmnožení LDL III už od TG>1,5 1,7 mmol/l.

19 V pozadí zvýšení tiglyceridů je často metabolický syndrom inzulinové rezistence HDL Endoteliální dysfunkce Triglyceridy Postprandiální lipemie Malé husté LDL FFA FFA Hyperinzulinemie IFG, IGT Diabetes mellitus 2. typu Symp. aktivity Hypertenze arteriální PAI-I fibrinogen Zánět ( IL-6, TNFalfa, CRP, fibrinogen, PAI-1) Rezistin Adiponectin leptin mikroalbuminie hyperurikemie

20 Antiaterogenní účinky HDL HDL Reverzní transport cholesterolu Antioxidační Protizánětlivé Antitrombogenní Odstraňuje CH ze stěny cévní, růst AS plátů Stabilizuje AS pláty, inhibuje rupturu plátů Chrání LDL před oxidativní modifikací Snižuje expresi adhezivních molekul, udržuje integritu endotelu

21 Klasifikace hyperlipoproteinemií podle EAS (1992) Hypercholesterolemie ( izolované zvýšení cholesterolu, především na vrub LDL-CH) Kombinovaná hyperlipidemie ( současné zvýšení CH i TG) Hypertriglyceridemie ( izolované zvýšení triglyceridů v kombinaci s normální hladinou CH)

22 Aterogenní dyslipidémie Aterogenní dyslipidémie je charakterizována 1 : - nízkým HDL-C - malých hustých LDL - vysokými TG - koncentrací apob Typická u pacientů s DM 2.typu, s MS, častá u pacientů s KVO 2 Aterogenní dyslipidémie významným způsobem zvyšuje riziko ICHS 2-7x 22

23 Sekundární hyperlipoproteinemie Dekompenzovaný diabetes mellitus (DM) 1. i 2. typu ( DM 2 má i při dobré komp. obvykle mírnou dyslipidemii- IR, DM 1 má při dobré kompenzaci obvykle normální hladiny lipidů) Hypotyreóza Nefrotický syndrom Chronická renální insuficience Alkoholem indukovaná hyperlipidemie Léky: estrogeny, beta-blokátory, diuretika, kortikoidy Hyperglobulinemie Cholestáza

24 Laboratorní vyšetření u DLP Základní laboratorní vyšetření: T-Ch, TG, HDL-Ch, LDL-Ch (výpočtem nebo přímým měřením) Non-HDL-cholesterol = TC-HDL-C : vhodné zvláště u hyper-tg, diabetu, metabolického sy, nízkého HDL-C Koncentrace apolipoproteinu (apo) B: počet aterogenních částic, vhodné zvláště u hyper- TG, diabetu, metabolického sy, u osob s klinicky manifestní AS a relativně nízkými hodnotami LDL-Ch

25 Primární cílovou hodnotou hypolipidemické léčby je LDL-cholesterol! Sekundární cíle: Non-HDL-cholesterol, Apolipoprotein B

26 ČSAT ESC/EAS doporučení A Sekundární cíle: Non-HDL-C = cholesterol nesený všemi aterogenními LP částicemi (Non-HDL-C = celkový cholesterol HDL-C) LP(a) LDL IDL VLDL HDL CH CH CH CH CH CH CH CH Antiaterogenní lipoproteiny Aterogenní lipoproteiny HDL apoa-i B LDL LP(a) IDL VLDL ApoB koncentrace počet všech aterogenních LP částic apob-100

27 Neléčíme cholesterol, ale snažíme se snížit riziko KVO. Zhodnotit celkové riziko fatální kardiovaskulární (KV) příhody v následujících 10 letech za použití SCORE tabulek pro CCH nebo CCH/HDL-CH

28 Vodítkem pro preventivní strategii je celkové KV riziko, které vychází z prospektivních studií. Příklad kumulativního účinku multifaktoriálního rizika.

29 SCORE systém pro ČR: desetileté riziko FATÁLNÍ KV příhody

30 Zahrnutí HDL-C k modifikaci odhadu rizika novinka. Ž E N Y Tabulky: elektron. verze:

31 Tabulky relativního rizika pro mladé ukazují relativní a nikoliv absolutní riziko - nové

32 Vysoké nebo velmi vysoké riziko mají automaticky osoby: S přítomným KV onemocněním S DM 2. typu nebo DM 1. typu s MAB S chronickým onemocněním ledvin. S velmi vysokými hladinami individuálních rizikových faktorů Tito jedinci vyžadují aktivní léčbu všech RF. U všech ostatních je nutno použít k odhadu rizika tabulky SCORE

33 Hladiny celkového KV rizika -nové Velmi vysoké riziko Dokumentované KVO (invazivně i neinvazivně), IM, AKS, kor. revaskular., isch. CMP, ICHDK DM2 s vysokým rizikem, DM1+MAB CKD (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) SCORE 10% Střední riziko Vysoké riziko Výrazně zvýšené RF (familiární DLP, těžká hypertenze) DM2 bez dalších RF CKD (GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) SCORE 5% a <10% Nízké riziko SCORE 1% a <5% Riziko možno dále upravit podle přítomnosti dalších RF SCORE <1%

34 Riziko je vyšší než ukazují tabulky: U sociálně deprivovaných osob U centrální obezity, sedavého způsobu života U diabetu (u mužů 3x, u žen 5x), U asymptomatických osob s preklinickou AS (pláty, IMT, A/B index, CT kalciové skóre) S poruchou renálních funkcí S pozitivní RA předčasné AS ( u mužů 2x, u žen 1,7x) U familiární hypercholesterolemie

35 Průkaz subklinické AS přesouvá pacienta do vysokého rizika 5% Průkaz AS plátů na ultrazvuku Šířka IMT karotid 1 mm Poměr systolických tlaků kotník/paže A/B <0,9 U hypertoniků při hypertrofii LKS (EGK nebo echokardiografie) Při pozitivním zátěžovém EKG Při vysokém ( ) nebo velmi vysokém ( 400) kalciovém skóre (na CT)

36 Riziko je vyšší než ukazují tabulky: U osob se HDL-C nebo ApoA-1 TG fibrinogenu ApoB homocysteinu Lp(a) hs-crp u familiární hypercholesterolemie (FH)

37 ESC/EAS guidelines cílové hodnoty LDL-C Riziková skupina Cílové hodnoty Class Level Velmi vysoké riziko: KVO, DM2 s vysokým rizikem DM 1 s org. postižením, střední až těžké CKD riziko SCORE 10% LDL-C < 1,8 mmol/l a/nebo 50% LDL-C při nemožnosti dosáhnout cíle I A Vysoké riziko: riziko SCORE 5 a <10%, Výrazně zvýšená hodnota jednotlivých RF DM2 bez dalších RF LDL-C < 2,5 mmol/l I A Mírně zvýšené riziko Riziko SCORE 1 a < 5% LDL-C < 3,0 mmol/l I A

38 ESC/EAS cílové hodnoty non-hdl-c a ApoB Riziková skupina Cílové hodnoty Class Level Velmi vysoké riziko: KVO, DM2 s vysokým rizikem, DM 1 s org. postižením, střední až těžké CKD riziko SCORE 10% Non-HDL-C <2,6 mmol/l ApoB <0,8 g/l I A Vysoké riziko: riziko SCORE 5 a <10%, Výrazně zvýšená hodnota jednotlivých RF Non-HDL-C <3,3 mmol/l ApoB <1,0 g/l IIa A Mírně zvýšené riziko Riziko SCORE 1 a < 5% IIa C

39 Optimální hodnoty HDL-Ch a TG (nejsou doporučeny jako cílové hodnoty) HDL-Ch muži > 1 mmol/l ženy > 1, 2 mmol/l Triglyceridy muži < 1,7 mmol/l ženy < 1,7 mmol/l Koncentrace HDL-Ch > 1,6 mmol/l je naopak negativním RF, který riziko KVO snižuje; HDL-C nad 1,8 ale nemusí být vždy protektivní

40 Dieta Zanechání kouření Pohybová aktivita Režimová opatření:

41 Doporučení úpravy diety ke snížení hladin LDL-c podle EAS/ESC 2011 snížit spotřebu nasycených tuků spotřebu tuků s obsahem trans mastných kyselin Množství dietního cholesterolu Nadměrnou tělesnou hmotnost zvýšit Spotřebu vlákniny Spotřebu funkčních potravin obohacených o fytosteroly Konzumaci sójové bílkoviny Spotřebu ryb (2x týdně) Habituální fyzickou aktivitu Tučně vyznačené intervence mají největší efekt

42 Farmakoterapie dyslipidemií

43 Doporučení pro farmakoterapii hypercholesterolemie Doporučení Class Level Statin až do nejvyšší nebo nejvýše tolerované dávky k dosažení cílové hodnoty LDL-C I A Při intoleranci statinu pryskyřice (nebo kyselina nikotinová) IIa B Při intoleranci statinu možno též zvážit ezetimib nebo kombinace ezetimib + pryskyřice (nebo ezetimib + k. nikotinová) IIb C Při nedosažení cílové hodnoty LDL-C kombinace: statin + pryskyřice nebo statin + ezetimib (nebo statin + k. nikotinová) IIb C

44 Doporučení pro farmakoterapii hypertriglyceridemie Doporučení TG 10 mmol/l (5-10 mmol/l) riziko akutní pankreatitidy nefarmakologická opatření!!! absolutní abstinence alkoholu Fibrát + n-3 mastné kyseliny (2-4g/den) (Kyselina nikotinová / k. nikotinová+laropiprant) U diabetiků inzulin TG > 2,3 mmol/l s vysokým KV rizikem pokud nelze snížit nefarmakologickými opatřeními Statiny (atorvastatin, rosuvastatin) Statin + fibrát / (statin + kyselina nikotinová) Kombinace s n-3 mastnými kyselinami

45 Doporučené kombinace pro léčbu kombinované DLP. Nejprve ovlivnění lipidového profilu statinem. (Statin + kyselina nikotinová) Statin + fibrát vyhnout se kombinaci s gemfibrozilem, monitorovat z hlediska případné myopatie. Pokud triglyceridy nejsou upraveny statiny nebo fibráty, možno přidat n-3 mastné kyseliny (bezpečné a dobře tolerované).

46 PŘEHLED STATINŮ NA NAŠEM TRHU Statin Atorvastatin Simvastatin Fluvastatin Lovastatin Rosuvastatin obvyklé dávkování mg mg mg mg mg Vliv na hladiny lipidů: LDL-Ch o 20-60%, TG o 7-30%, HDL-Ch o 5-15% podle použitého přípravku a dávky

47 Statiny LDL Receptor Acetate HMG-CoA Reductase Cholesterol LDL-Ch o 20-60% HDL-Ch o 5-10%, TG o 10-30%

48 Výsledky statinových studií Lancet 2010;376:

49 Vedlejší nežádoucí účinky inhibitorů HMG-CoA reduktázy - abnormální jaterní testy (zvýšení AST, ALT) - myopatie (zvýšení CK, myalgie) - zcela ojediněle rabdomyolýza při interakci s jinými léky (cyklosporin, gemfibrozil, kys. nikotinová, erytromycin) výskyt 1: příznaky rabdomyolýzy: svalová slabost a bolestivost extrémní zvýšení CK myoglobinurie akutní selhání ledvin

50 Způsoby lékového metabolismu: oxidace cestou enzymů cytochromu P 450 Substráty (metabolizované izoenzymy CYP450) Inhibitory izoenzymů CYP450 Játra: enzymy CYP450 3A4 2C9 2D6 1A2 ostatní Více než 22% nežádoucích účinků léků je způsobeno lékovými interakcemi Zvýšená potenciál koncentrace pro substrátu nežádoucí účinek léku Až 7% hospitalizací je způsobeno lékovými interakcemi De Swarte. JAllergy Clin Immunol Borda et al. JAMA. 1968

51 Nejvýznamnější lékové interakce statinů CYP 450 statin CYP 3A4 ATORVA SIMVA LOVA ROSUVA minim. CYP 2C9 FLUVA ROSUVA minim. INHIBITORY CYP 450 hladiny statinů a riziko myopatie a rabdomyolýzy ATB: erytromycin,claritromycin, ciprofloxacin Antimykotika: intrakonazol, ketokonazol, +/-flukonazol CCB: verapamil, diltiazem; Antiarytmika:+/- amiodaron Imunosupresiva: ciclosporin (rosuva kontraindikován) Antidepresiva: nefadozon, fluoxetin, fluvoxamin HIV inhibitory proteáz: ritonavir, saquinqvir, indinavir Antikoagulancia: warfarin; grepfruitový j. Antimykotika: fluconazol Antikoagulancia: warfarin (substrát) Antiarytmika: +/-amiodaron; ATB: isoniazid, metronidazol, sulfamethoxazol, trimethoprim;

52 Ezetimib: lokalizován v místě vstřebávání cholesterolu Vstřebávání cholesterolu ve střevě (křeček) Ezetimib je lokalizován v kartáčovém lemu střeva (krysa) Lokalizován na kartáčovém lemu sliznice tenkého střeva a zabraňuje přesunu cholesterolu do enterocytu Snižuje dodávku střevního cholesterolu do jater, což vede ke zvýšené stimulaci LDL receptorů a zvýšenému odstraňování cholesterolu z krve to vede ko kompenzační zvýšené syntéze LDL-C

53 Žlučový a dietní cholesterol játra Žlučový cholesterol (2000 mg/d) Cholesterol ze stravy (400 mg/d) Duodenum Biliární transport a absorpce CH Jejunum Chylomikron apob48 Absorpce ~50% Colon Ileum Fekální exkrece (1200 mg/d)

54 Duální inhibice cholesterolu VLDL apob100 LDL apob100 játra Statin X Ezetimib X Duodenum Jejunum Ileum CM remnant apob48 CM apob48 Colon

55 Statin + ezetimib vs titrace statinu 5 6% 5 6% 5 6% % snížení LDL-CH Statin v počáteční dávce kroková titrace zdvojnásobení Statin v počáteční dávce 15 18% + ezetimib 1-krok současné podání Přidání ezetimibu má podobný efekt jako zdvojení dávky statinu 3x Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:

56 LÉKY OVLIVŇUJÍCÍ PŘEDEVŠÍM CHOLESTEROL pryskyřice cholestyramin Questran light Vasocan S, P colestipol Colestid obv. dávka 8 16 g 8 16 g g colesevelam (u nás zatím není) Mají tendenci zvyšovat koncentrace triglyceridů, proto nejsou vhodné k léčbě kombinované hyperlipidemie v monoterapii. V monoterapii používány především u dětí a žen ve fertilním věku. V kombinaci se statiny podobný efekt jako kombinace s ezetimibem, jsou však hůře tolerovány. Lépe tolerován colesevelam, který též zepšuje glukózovou homeostázu. V USA schválena jeho indikace pro diabetes.

57

58 VEDLEJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY SEQUESTRANTŮ ŽLUČOVÝCH KYSELIN Gastrointestinální - zácpa - abdominální dyskomfort - pocity plnosti až tlaku v epigastriu - aktivace peptických lézí Metabolické - zvýšení koncentrace triglyceridů

59 LÉKY OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY TRIGLYCERIDŮ A CHOLESTEROLU FIBRÁTY obv. denní dávka bezafibrát mg (Regadrin B) ciprofibrát mikronizovaný 100 mg (Lipanor) fenofibrát mg (Lipanthyl 100) fenofibrát mikronizovaný (Lipanthyl 200M, Lipanthyl mg, 267 mg Lipanthyl Supra 160) 160 mg gemfibrozil mg (Gevilon)

60 VLIV FIBRÁTŮ 3. GENERACE NA BIOCHEMICKÉ PARAMETRY celkový cholesterol 5 30% LDL-cholesterol 10-25% Triglyceridy % HDL-cholesterol % Apolipoprotein B. 7-30% Apolipoprotein A-I % Lipoprotein (a). 0-10% Změna distribuce LDL subfrakcí zastoupení malých hustých LDL

61 Meta-analýza fibrátových studií: KV příhody podle přítomnosti aterogenní dyslipidémie (TG 2,3 + HDL-C 0,88 mmol/l) A Aterogenní dyslipidemie přítomna B Aterogenní dyslipidémie nepřítomna RR: -35% RR: -6% Sacks FM et al. NEJM 2010;363:

62 MIKROvaskulární komplikace a účinnost fenofibrátu Diabetická retinopatie (potřeba 1. laserové terapie) 31% p= Mikroalbuminurie 14% p=0,002 Amputace dolních končetin 38% p=0, Snížení kce RR (% rel. rizika) A.. Keech: Features of Metabolic Syndrome Identify Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus at high risk for CV events and greater benefits of fenofibrate. AHA 2007, Orlando, Abstract

63 Fenofibrát redukuje nutnost amputace u diabetiků 2. typu: studie FIELD (pod kotníkem) (nad kotníkem) Kumulativní riziko první amputace: 115 pacientů ze 9795 benefit fenofibrátu již za 1,5roku léčby Kushwin Rajamani, Peter G Colman, Li Ping Li, James D Best, Merryn Voysey, Michael C D Emden, Markku Laakso, John R Baker, Anthony C Keech, on behalf of the FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009; 373:

64 KYSELINA NIKOTINOVÁ Ovlivňuje celé lipidové spektrum TG, LDL-CH, HDL-CH, Lp(a), ale špatně snášena pro kožní flush a GIT potíže, není tč. na našem trhu. Pomalu se uvolňující forma k.n. NIASPAN Niaspan/laropiprant (Tredaptive )

65 Výsledkové studie kombinační léčby statinu s niacinem AIM-HIGH: ER niacin + simvastatin vs. samotný simvastatin u pacientů s existující vaskulární nemocí a aterogenní dyslipidémií. Vstupní hodnoty LDL-C velmi nízké 1,8 mmol/l Ukončena předčasně po 32 měsících. Primární cílový ukazatel 16,4% vs 16,2% (HR 1,02, p=0.80) HPS2-THRIVE: Porovnání kombinace ER niacin/laropiprant s placebem u cca pacientů s anamnézou IM, CMP nebo periferní arteriální choroby, s LDL-C optimalizovaným léčbou statinem (event. statinem+ezetimibem). Bazální LDL-C 1,62 mmol/l. - Výsledky neutrální z hlediska KVP,častější výskyt nežádoucích účinků. - Pacienti léčení simvastatinem + ezetimibem měli lepší výsledky než se simvastatinem samotným. ER niacin/laropiprant stažen z trhu

66 MÉNĚ OBVYKLÉ POSTUPY V LÉČBĚ HYPERLIPOPROTEINÉMIE - Extrakorporální LDL aferéza heparinem indukovaná extrakorp.ldl precipitace (HELP) LDL imunoadsorpce LDL vazba na dextransulfátovou celulózu DALI systém (direct absorption of lipoproteins) - Parciální ileální bypass - Transplantace jater - Genová terapie

67 FAMILIÁRNÍ DYSLIPIDEMIE HYPERCHOLESTEROLEMIE Familiární hypercholesterolemie (FH) Familiární defektní apo-b-100 (FDB) Polygenní hypercholesterolemie KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE Familiární kombinovaná hyperlipidemie Dysbetalipoproteinemie - typ 3 (choroba remnantních částic) HYPERTRIGLYCERIDEMIE Familiární hypertriglyceridemie Familiární hyperchylomikronemie

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77 KLINICKÝ OBRAZ FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLEMIE ICHS homozygoti FH: umírají na ICHS do 30 let heterozygoti FH: Manifestace ICHS o 20 let dříve než u běžné populace, u mužů o 10 let dříve než u žen 100 x vyšší riziko ICHS ve věku let, snižuje se s narůstajícím věkem - efekt selektivního přežívání Ateroskleróza v dalších lokalizacích: karotické, ileofemorální, aortální, v oblasti kořene aorty, často s postižením ústí kor. art., degenerativní artální stenóza Vhodná vyšetření: zátěžové ekg, v pozit. případě koronarografie, UZ karotid a ileofemorálního art. řečiště

78 Relativní riziko Relativní riziko mortality na ICHS u heterozygotů FH (muži + ženy): Srovnání předstatinové a statinové éry ,3 Pokles RR ve věkové kategorii let z 8 na 3, ,3 1,2 3,6 17,5 3,3 2,1 2, věk Atherosclerosis 142 (1999):

79 POLYGENNÍ HYPERCHOLESTEROLEMIE Příčina není přesně známa interakce řady genů (apo B, E) zevní prostředí Dědičnost polygenní Patofyziologie: tvorba a katabol. LDL Laboratoř: CCH 6-8 mmol/l (TG norm.) Klinika: předčasná ICHS dle výšky CCH, LDL-CH a dalších rizikových faktorů, vzhledem k častému výskytu se více podílí na výskytu ICHS v populaci než familiární hypercholesterolemie

80 FAMILIÁRNÍ KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE (FKH) nejčastější vrozená porucha metabolismu lipidů výskyt: ve všech vyšetřených populacích 1:100-1:50 fenotypicky: výskyt různých LP obrazů v jedné rodině (2a,2b, 4 event. i 5) LP obraz se může u postižených jedinců v průběhu života měnit dědičnost není objasněna: vliv genu (genů?) s velkým účinkem + přídatný vliv modifikujících genů (LPL, apo AI, CIII, AIV cl., APOAV, CETP, LCAT, MgSOD..)

81 FAMILIÁRNÍ KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE (FKH) patofyziologie: produkce apo B100 a VLDL odbourávání VLDL, LDL laboratoř: TG a/nebo CH 90. percentil, obě poruchy musí být v jedné rodině apo B100 (u některých členů i bez HL) HDL-CH malé husté LDL nová kriteria: TG > 1,5 mmol/l + apo B > 1,2 g/l plné vyjádření lipidových abnormalit až ve letech

82 FAMILIÁRNÍ KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE (FKH) Klinický obraz: předčasná ICHS - FKH nalézána u 10-30% rodin osob s časným výskytem ICHS uzávěrová choroba tepen DKK, karotického řečiště častá inzulinová rezistence: hypertenze arteriální, porucha gluk. homeostázy, DM2, viscerální obezita, hyperurikemie nejsou šlachové xantomy mohou být ojedinělé drobné fibroxantomy na končetinách Diagnóza: spočívá na vyšetření celé rodiny a přítomnosti jak CH tak TG v rodině, podle nových kriterií hypertriglyceridemické hyperapo B

83 Xantomy u těžké hypertriglyceridemie

84 Xantomy u těžké hypertriglyceridemie

85 Eruptivní xantomy u těžké hypertriglyceridemie

86