Těhotenství a astma. Pregnancy and Bronchial Asthma. Bronislava Novotná. Alergologie, interní-gastroenterologická klinika, FN Brno

Transkript

1 Těhotenství a astma Pregnancy and Bronchial Asthma Bronislava Novotná Alergologie, interní-gastroenterologická klinika, FN Brno Souhrn Bronchiální astma je nejčastější chronické onemocnění v graviditě. V těhotenství trpí astmatem až 8,4 % žen. Prevalence se za poslední desetiletí zvýšila. To vedlo k zájmu o faktory zevního prostředí a o způsob života, které prodělaly velké změny (2,12). Je diskutováno, jaký vliv mají tyto změny na rozvoj alergie a/nebo astmatu u dítěte těhotné pacientky s astmatem. Klíčová slova: astma bronchiale v těhotenství, změny zevního prostředí a životního stylu Summary Asthma is the most common chronic disorder in pregnancy. Asthma was estimated to affect up to 8,4 % of pregnant women. Trends in asthma prevalence have increased over the past several decades (2,12). It has led to a focus upon the environmental factors and the style of life involved in causing allergy and asthma. We discussed how these changes have influenced the development of allergy and/or bronchial asthma in child of pregnant women with bronchial asthma. Key words: bronchial asthma in pregnancy, changes in environmental factors and in the style of life

2 Úvod Bronchiální astma je nejčastější chronické onemocnění v graviditě. Z informací z let 1997 až 2001 je udáváno, že 3,7 až 8,4 % těhotných trpí astmatem. V posledních desetiletí je sledován nárůst. Zatímco v letech 1967 až l987 je udáván výskyt 2,9 %, v letech 1988 až 1994 již 5,8 %. Největší nárůst je sledován mezi mladými ženami ve věku let, a to až trojnásobný (z 1,8 k 6 %)(2,12). Souběžně s nárůstem výskytu astmatu došlo k řadě změn v zevním prostředí a ve způsobu života. Pobýváme větší část dnů uvnitř budov, a tím jsme vystaveni vyšší expozici roztočům domácího prachu a prchavým organickým sloučeninám.vlivem boje proti kardiovaskulárním nemocem konzumujeme více rostlinných olejů, ve kterých převládají omega 6-nenasycené mastné kyseliny (NMK), o kterých je známo, že mají prozánětlivé účinky. Spotřeba omega 3 NMK a antioxidancií klesá (5,29). Stále více osob kouří a počet žen mezi nimi neustále roste. Velký celosvětový problém představuje obezita. V Evropě trpí obezitou až % osob (22). Stále více žen užívá již ve velmi mladém věku hormonální antikoncepci. Za posledních 20 let se zdvojnásobil počet porodů vedených sekcí (10). Zvýšila se hygiena, spotřeba antibiotik a každodenní stres. Se stoupajícím výskytem atopie a astmatu v populaci stoupá také počet atopických a/nebo astmatických párů. Všechny tyto faktory ovlivňují těhotnou ženu, a proto je zajímavé, jak je hodnoceno jejich působení na rozvoj alergie a nebo astmatu u dítěte. Imunologický paradox těhotenství Dítě je vnímáno jako hemiallogení allostěp, protože získá polovinu transplantačních antigenů od otce. Vlivem exprese neklasických HLA-E,F a zvláště HLA-G antigenů na trofoblastu, matčiny T buňky nevidí u fetu antigeny histokompatibility otce. Uterus má postavení imunologicky privilegovaného orgánu. Pro úspěšnou graviditu je žádoucí přesmyk na Th 2 imunní odpověď (17). Fetální imunitní odpověď Antigen je předložen v placentě anebo ve fetálním střevě antigen prezentujícím buňkám. Fetální tvorba IgE je možná od 8 týdne gestace. Fetální T buňky od 22. týdne odpovídají na alergeny. Antigen indukuje syntézu IgG, který prochází placentou a zajistí ochranu dítěte v časném životě před IgE senzibilizací (11). Vlivy v období těhotenství na rozvoj alergie a/nebo astmatu Nárůst atopických onemocnění a také astmatu za poslední desetiletí vedl ke sledování vlivu zevního prostředí a změn životního stylu na tak velký nárůst. Vliv preventivních opatření v těhotenství na snížení expozice roztočům domácího prachu Mnoho pozornosti je věnováno roztočům domácího prachu, protože bylo prokázáno, že senzibilizace na ně je důležitý rizikový faktor pro astma. Expozice alergenům roztočů v časném dětství svědčí o kritickém období pro primární senzibilizaci. Byla

3 prokázána účinnost opatření pro odstranění roztočů domácího prachu v dosažení a udržení nízkoalergenového prostředí během těhotenství a časného dětství. Manchesterská studie (MAAS) prenatálně randomizovaná, paralelně vedená, směřovala intervenci k ještě nenarozeným pacientům s vysokým rizikem atopie. Významné snížení roztočového alergenu bylo dosaženo speciálními povlaky matrací, polštářů a pokrývek, nepropustnými pro roztoče a jejich alergeny. Prenatální opatření v ložnici matky způsobilo signifikantní pokles obsahu roztočového alergenu po celých 18 měsíců sledování (p < 0,00001). V dětském pokoji v aktivní skupině /od 36 týdně těhotenství/ byl opět výrazný pokles koncentrace alergenu roztočů (p 0,00001 až 0,000001). Klinické výsledky v jednom roce života ukázaly, že riziko respiračních symptomů v aktivní skupině bylo signifikantně nižší než ve skupině kontrolní. Došlo ke snížení stavů pískavé dušnosti (p< 0,05), pískavého dechu po zátěži (p< 0,05) a léků pro ataky pískání (p < 0,005) (20). Vliv velkých vs nízkých dávek alergenů? Ve Švédské studii byly sledovány v roce 1993/94 dvě skupiny rizikových dětí, které byly exponovány vysoké koncentraci alergenu břízy. Děti, které byly exponovány alergenu břízy in utero, byly méně senzibilizované na tento alergen než děti, které byly vystaveny alergenu břízy brzy po narození, tj. v prvních třech měsících života (kožní testy (SPT) na břízu 4,6 % vs 7,6 % ). Také incidence alergického astmatu byla opět nižší pro skupinu exponovanou pylu břízy in utero (5,1 % vs 12,2 %). Matčiny IgG protilátky, přenesené do fetu během těhotenství mohou interferovat s IgE regulací již in utero. A takto přijaté protilátky by také mohly být nedostatečné k ochraně dítěte exponovaného postnatálně extrémně vysokými hladinami pylů břízy (11). Kouření v těhotenství V těhotenství kouří % žen. Kouření je zodpovědné za 15 % všech předčasných porodů a za 150% vzestup celkové perinatální mortality. Kouření během gravidity redukuje porodní váhu o g na jednu vykouřenou cigaretu za den. Testy plicních funkcí u dětí, které se narodily kuřačkám, prokázaly redukovanou průchodnost dýchacích cest, pravděpodobně odrážející málo vyvinuté plíce a dýchací cesty. Je redukován normální vzrůst a funkce fetálních plic, což má vliv na postižení plicních funkcí v dospělosti (7). Analýza the Third National Health and Nutrition Examination Survey z let 1988 až 1994 prokázala, že u 20 % dětí kouřily matky v těhotenství a tyto děti měly také vyšší prevalenci astmatu (p< 0,01) a pískotů (p <0,01) ve srovnání s dětmi matek, které v těhotenství nekouřily. Ačkoli patogenesa tabákovým kouřem (ETS) indukovaného astmatu (ETS: environmental tobacco smoke) je neznámá, je známo, že ETS nezvyšuje hladiny IgE v séru ani nemění atopický stav dítěte. Může senzitizovat predisponované /atopické/ osoby ke spouštěčům astmatu, jako je virová infekce (8). Vliv prchavých organických sloučenin /VOC/ v těhotenství Expozice k VOC /volatile organic compound/ prchavým organickým sloučeninám koreluje s astmatickými symptomy a s alergickou manifestací u dětí. Prchavé organické sloučeniny ovlivňují dýchací cesty tím, že indukují zánětlivé odpovědi a astmatické symptomy. Jsou přenášeny transplacentárně a mohou ovlivnit T buněčný priming během těhotenství. Studie LISA (Life Style-Immune System- Allergy) prokázala pozměněný T buněčný cytokinový profil v pupečníkové krvi, pokud matka byla v těhotenství vystavena VOC.

4 Byla nalezena pozitivní asociace se zvýšením procenta Th 2 buněk produkující IL-4 s expozicí k naftalenu (OP=2,9) a methylcyklopentanu (OR=3,3) a snížení procenta Th 1 buněk tvořících IFN s expozicí tetrachlorethylenu (OR 2,9). Úpravy v bytě, které probíhají před příchodem dítěte, jsou také zdrojem expozice matek k VOC. 17,2 % žen během těhotenství byla exponována novým kobercům s obsahem methylcyclopentanu, renovace bytu v předchozím roce proběhla u 50 % obydlí s expozicí k trichlorethylenu. 19 % matek této studie kouřilo v těhotenství, což korelovalo se zvýšenou expozicí k naftalenu. A z těchto l9 % žen 75 % vykouřilo více než 5 cigaret za den (13). Vliv způsobu porodu na alergie a nebo na astma u dítěte Za posledních 20 let se porod sekcí zdvojnásobil. Porody vedené sekcí interferují s širokým rozsahem fyziologických a imunologických faktorů: je oddálené ustavení normální střevní flory, je snížen počet fetálních neutrofilů a NK buněk, je zvýšená aktivita fagocytozy a tyto změny mohou přetrvávat do časného postnatálního období. Střevní mikroflóra hraje rozhodující roli v indukci orální tolerance, specifické kmeny stimulují k tvorbě protizánětlivých cytokinů jako je IL-10 a TGF-, které působí proti Th 2 fenotypu. Ztráta střevní flory vede k udržení Th 2 typu odpovídavosti, což podporuje B buňky k tvorbě IgE (10). Komplikace v těhotenství a vliv na alergii a nebo astma Komplikace v těhotenství jsou spojeny se zvýšeným rizikem astmatu u potomků /OR 1,8/. Výskyt astmatu byl 7,5 na 1000 u potomků matek s jednou nebo více komplikacemi a 3,7 na 1000 matek bez komplikací. Mezi nejčastější komplikace patřilo krvácení, anemie, insuficience cervixu, dysfunkce placenty, Rh imunizace, předčasné kontrakce, preeaklapsie a hyperemesis (16). Výživa matky nenasycené mastné kyseliny Nenasycené mastné kyseliny /NMK/ jsou získávány z potravy, protože lidé nemají enzymatickou schopnost syntetizovat tyto esenciální živiny. Omega 6-NMK, které jsou hlavně obsaženy v rostlinných olejích, jsou prekursory kyseliny arachidonové s prozánětlivými účinky. Jsou dobře dokumentovány protizánětlivé účinky omega 3-NMK, které jsou obsaženy hlavně v olejích rybích (21). Zvýšená spotřeba rybích olejů má za následek sníženou schopnost tvorby PGE2. PGE2 suprimuje Th 1 cytokinovou produkci ve prospěch Th 2 (3). Suplementace s protizánětlivými n-3 NMK( v rybím oleji) během těhotenství by mohla představovat neinvazivní intervenci ke změně rozvoje imunity ještě před vznikem nemocí. Byla provedena dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, během které od 20 týdne gravidity do porodu dostávaly ženy n-3nmk. V aktivní skupině došlo v membránách erytrocytů novorozenců ke zvýšení podílu n-3nmk ve srovnání se skupinou kontrolní (p < 0,001). Odpověď všech neonatálních cytokinů (IL-5, IL-13, IL-10 a IFN ) na všechny alergeny byla nižší ve skupině se suplementací s rybím olejem. Statisticky významný byl pokles jen pro IL-10 s odpovědí na alergen kočky. Sledování dětí v jednom roce života prokázalo, že děti z aktivní skupiny byly 3x méně senzibilizované na alergen vejce (37,8 % kontrolní skupina vs 17,12 % skupina se suplementací (P= 0,055). Rozdíl ve frekvenci výskytu atopické dermatitidy nebyl prokázán, ale skupina se suplementa měla 10x lehčí průběh (P= 0,049) (5). Také studie CAPS (Childhood Asthma Prevention Study), která stále probíhá v Austrálii od roku 1997, podává matkám rizikových dětí ve 34 týdnu gestace a nekojeným dětem do 6 měsíců věku n-3nmk.

5 Hodnocení proběhlo prozatím v 18 měsících věku dětí. Dietní intervence způsobily 9,8% absolutní redukci prevalence jakéhokoli pískání (P= 0,02) a 7,8% absolutní redukci prevalence pískotů více než 1x za týden (P=0,04). Neměly však účinek na hladinu sérového IgE, atopii a lékařem stanovenou diagnózu astmatu (15). Výživa matky antioxidancia Příjem vitaminu E v těhotenství je spojen se sníženou proliferativní odpovědí mononukleárů pupečníkové krve po stimulaci alergeny: bojínkem (p = 0,01) a roztoči domácího prachu (p < 0,001) (4). Probiotika v těhotenství Nárůst výskytu atopických onemocnění je podle hygienické hypotézy připisován redukované mikrobiální expozici v časném životě. Probiotika jsou kultury potenciálně prospěšných bakterie zdravé střevní mikroflory. Takové kmeny jako Lactobacillus rhamnosus jsou bezpečné a účinné v léčbě alergického zánětu a potravinové alergie. U atopických dětí posilují trvorbu TGFa IL-10. Tyto cytokiny hrají zásadní roli v prevenci a léčbě atopických chorob. Ve studie prof. Kalliomaki et al dostávaly matky 2 4 týdny před porodem a po dobu kojení a nekojené děti do 6 měsíců věku probiotikum Lactobacillus rhamnosus. Děti byly sledovány do věku dvou let. Frekvence výskytu atopické dermatitidy byla redukována na polovinu u dětí na probioticích proti skupině s placebem (9). Druhá studie byla také z Finska. Matky z atopických rodin 4 týdny před porodem a 3 měsíce během kojení dostávaly výše uvedené probiotikum. V mateřském mléce byl sledován TGF, o kterém je známo, že je klíčový faktor v podpoře IgA tvorby a v indukci orální tolerance. Podáváním probiotik se zvýšil imunoprotektivní potenciál mateřského mléka. Množství protizánětlivého TGF 2 v mléce bylo zvýšeno ve skupině na probioticích (p= 0,18). Klinicky došlo také k redukci atopické dermatitidy u 4 dětí (15 %) od matek na probioticích a u 4 dětí (47 %) od matek na placebu (P= 0,0098) (8). Antibiotika v těhotenství Imunitní systém se vyvíjí in utero, a proto faktory, které modifikují (mění) mikrobiální expozici ve stejnou dobu, mohou mít dlouhodobý dopad na riziko rozvoje alergických onemocnění. Expozice antibiotikům in utero je spojena se zvýšený rizikem (hazard ratio) astmatu (HR 1,68), ezkému (HR 1,17) a pollinosy (HR 1,56) (14). Paracetamol v pozdním těhotenství (20 32 týden) Paracetamol (acetaminophen) je potenciální zdroj oxidativního stresu přes tvorbu jeho reaktivních metabolitů. Ve zvířecích modelech paracetamol v toxických dávkách způsobuje oxidativní poškození epitelu dýchacích cest. U žen, které užívaly v pozdním těhotenství paracetamol, bylo pouze 1 % těch, které jej používaly většinu dní nebo denně, stoupalo riziko pískotů dětí ve měsících života OR 2,1 ve srovnání s těmi, jejichž matky paraceatmol neužívaly (p= 0,003) (19). Vaginální mikroflora Během porodu dítě získá mikroorganismy z matčiny vaginální flory a za pár dní se zdá být složení fekální flory dobře ustanoveno. Bylo nabídnuto možné vysvětlení, že narušená matčina mikroflora byla příčinou

6 narušené střevní flory dítěte. Ureoplasma ureolyticum je pohlavně přenosný patogen, který bývá nalezen na cervixu nebo pochvě % asymptomatických žen reproduktivního věku. Může být přenášen vertikálně, a tak bývá izolován z respiračního traktu u % novorozených dětí. Ureaplasma urealyticum během těhotenství byla spojena s pískoty (ale ne astmatem) v 5 letech věku (OR 2,0) a se zvýšenou hospitalizací pro astma ve věku 0 3 let (OR 2,3) u alergických matek oproti nealergickým P= 0,01. Kolonizace matky stafylokoky v byla spojena s astmatem během 5 let života (OR 2,2) (1). Orální kontraceptiva Výsledky studií se liší. Studie Frye et al neprokázala asociaci mezi použitím orální antikoncepce (před a po narození dítěte) a atopickými nemocemi. Studie Mc Keevera TM at al prokázala, že užívání orální antikoncepce je spojeno se zvýšením incidence astmatu (HR ll) a ekzému (HR 107) (6,14). Stres matky Prolongovaný stres udržuje sekreci kortisolu. Kortisol matky přechází placentou a má vliv na koncentraci fetálního kortisolu. Hlavní mechanismus kortikoid- indukovaného Th 2 přesmyku je inhibice IL-12 z antigen prezentujících buněk. Stres způsobí, že se imunitní systém dítěte rozvíjí k Th 2 reaktivitě. U geneticky vnímavých dětí může být stres matky v těhotenství spojen s rozvojem astmatu a atopie v pozdějším životě (23). Závěr Na doporučení intervencí v graviditě s cílem primární prevence atopických onemocnění a/nebo astmatu si musíme ještě počkat. Doporučíme přerušit kouření, ostatní doporučení by měla být podložena studiemi s větším počtem pacientů a delším trváním, i když jejich výsledky jsou slibné. MUDr. Bronislava Novotná Alergologie, interní-gastroenterologická klinika, FN Brno Jihlavská Brno-Bohunice bnovotna@fnbrno.cz Literatura 1. Benn CH S et al. Maternal vaginal mikroflora during pregnancy and the risk of asthma hospitalization and use of antiasthma medication in early childhood, JACI 2002; 110: Bracken M.B et al. Asthma Symptoms, Severity, and Drug Therapy: Prospective Study of Effects on 2205 Pregnancies, Obstet Gynecol 2003; 102: Calder PC. Polysaturated fatty acids and cytokin profiles: a clue to the changing prevalence of atopy? EDITORIAL, Clin Exp Allergy 2003; 33: Devereux G et al. Antenatal determinants of neonatal immune response to allergens Clin exp All 2002;

7 32: Dunstan JA et al. Fish oil supplementation in pregnancy modifiers neonatal allergen-specific response and clinical outomes in infant at hight risk of atopy: a randomised, controlled trial, JACI; 2003; 112: Frye C et al. Maternal oral contraceptive use and atopic disease in off spring, Allergy 2003; 58: Hofhuis W et al. Averse health effects of prenatal and postnatal tobacco smoke exposure on children, Arch Dis Child 2003; 88: Chulada PC et al. Breast-feeding and the prevalence of asthma and wheeze in children: Analyse from the Third national health and Nutrition Examination Survey, , JACI 2003; 111: Kalliomaki M et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo controlled trial, Lancet 2001; 375: Kero J et al. Mode of delivery and Asthma Is There a Connection? Pediatr Research 2002; 52: Kihlström A et al. Exposure to hight level of birch pollen during pregnancy and risk of sensibilisation and atopic disease in the child, Allergy 2003; 58: Kwon HL et al. Asthma prevalence among Pregnant and Childbearing-aged Women in the United States: Estimates from National Health Surveys, Ann Epidemiol 2003; 13: Lehmann I et al. The Influence of Maternal Exposure to Volatile Organic Compounds on the Cytokine Secretion Profile of Neonatal T cells, Environ Toxicol 2002; 17: McKeever TM et al. The Importance of Prenatal exposure on the Development of Allergic Disease, AJRCCM 2002; 166: Mihrshahi S et al. Eighteen-month outcomes of house dust mite avoidance and dietary fatty acid modification in the Childhood Asthma Prevention Study (CAPS), JACI 2003; 111: Nafstat P et al. Pregnancy complications and the risk of asthma among Norwegians born between 1967 and 1993, Europ J of Epidemiol 2003; 18: Palmer GW et al. Pregnancy and Immunology: selected aspects, Ann Asthma Immunol 2002; 89: Rautava S et al, Probiotics during pregnancy and Brest Feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant, JACI 2002; 109: Shaheen SO et al. Paracetamol use in pregnancy and wheezing in early childhood Torax 2002; 57: Simpson BM et al. NAC Manchester Asthma and Allergy Study (MAAS): risk factors for asthma an allergic disorders in adults, Clin Exp Allergy 2001; 31: Spector SL et al. Diet and asthma? Has the role of dietary lipids been overlooked in the management of Asthma? Ann Allergy Clin Immunol. 2003; 90: Thomson CC. Body Mass Index and Asthma severity Among Adults Presenting to the Emergency Department CHEST 2003; 124: von Hertzen LC et al. Maternal stress and T cell differentiation of the developing immune system:

8 Possible implications for the development of asthma and atopy. JACI 2002; 109: