Vysoká škola chemicko-technologická v Praze. Ústav organické technologie. Václav Matoušek

Transkript

1 Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Ústav organické technologie VŠCHT PRAHA SVOČ 2005 Václav Matoušek Školitel : Ing. Petr Kačer, PhD. Prof. Ing. Libor Červený, DrSc.

2 Proč asymetrická hydrogenace? Obrovský význam chirálních aminů, zejména ve farmaceutickém průmyslu Produkty musí být vysoké optické čistoty jednoduché provedení složité dělení na chirální koloně Klasická nestereoselektivní hydrogenace, poskytuící ekvimolární množství enantiomerů rozkrystalování s chirálním partnerem Asymetrická hydrogenace, poskytující přebytek 1 enantiomeru ekonomičtější výroba vysoký optický výtěžek vysoká cena katalyzátoru

3 příprava modelových cyklických iminů prochirální centrum příprava katalyzátoru Noyoriho typu poměr substrát/katalyzátor studium podmínek transfer hydrogenace studium reakčního mechanismu pomocí 1 H NMR vliv rozpouštědla zkoumání možností separace katalyzátoru heterogenizace katalyzátoru separace Ru technologií SMOPEX

4 cyklické iminy jednoduché struktury vhodné jako modelové substráty testování interakce katalyzátoru s vazbou C=N nesoucí potenciální chirální centrum zjistit, jaký vliv na samotnou syntézu iminu a jeho následnou hydrogenaci má postupné zavádění methoxy skupiny 1-methyl-3,4- dihydroisochinolin 6-methoxy-1-methyl- 3,4-dihydroisochinolin 6,7-dimethoxy-1- methyl-3,4- dihydroisochinolin

5 A) syntéza acetylderivátu různě na jádře substituovaného fenylethylaminu R = H... β-fenylethylamin acetylchlorid R = -OCH methoxy-β-fenylethylamin Výtěžek : R = H... 92%, R = - OCH % R = H... β-fenylethylacetamid R = -OCH methoxy-β-fenylethylacetamid B) Bischlera-Napieralského dehydratační cyklizace N-acetylovaného β- fenylethylacetamidu *použito ochranné atmosféry N 2 a chlorkalciového uzávěru Výtěžek : R = H... 60% R = - OCH % R= H... 1-methyl-3,4- dihydroisochinolin R= -OCH methoxy-1- methyl-3,4-dihydroisochinolin

6 B) Bischlera-Napieralského dehydratační cyklizace N-acetylovaného β- fenylethylacetamidu Výtěžek : R = H... 60%, (72 C/1 torr) R = - OCH % (102 C/4 torr) R= H... 1-methyl-3,4- dihydroisochinolin R= -OCH methoxy-1- methyl-3,4-dihydroisochinolin methoxylová skupina v poloze 3 výchozího amidu usnadňuje cyklizaci v poloze para vůči methoxylu

7 80ºC, 1h30min O S O (1S,2S)-N-p-toluensulfonyl- -1,2-difenylethylenediamin 92% N Ru NH 2 Cl Komplexní katalyzátor Noyoriho typu RuCl[(1S,2S)-p-Ts-NCH(C 6 H 5 )CH-(C 6 H 5 )NH 2 ](η 6 -p-cymen) [RuCl 2 (η 6 -p-cymen)] 2 Podmínky reakce : t = 80 C Rozpouštědlo : propan-2-ol s přídavkem triethylaminu sušeno za vakua

8 chloro ligand η 6 -p-cymenový ligand centrální atom ruthenia

9 H O OH + N Kyseliny mravenčí 5 dílů a Triethylaminu 2 dílů H O OH Ru - katalyzátor (l) CO 2 (g) + H (g) 2 Přítomnost triethylaminu je nutná pro zdárné provedení hydrogenace substrátu bez triethylaminu dochází ke rychlému katalytickému rozkladu kyseliny mravenčí

10 záporný chemický UPFIELD posun typický pro hydridový anion Rozpouštědlo: Deuterovaný acetonitril CD 3 CN

11 Tabulka 1 Sumarizované výsledky použití různých poměrů substrát/katalyzátor při hydrogenaci 1-methyl-3,4-dihydroisochinolinu FA-TEA/S=4; AcCN=600µL; [1-methyl-3,4-dihydroisochinolin]=0.5M při 25ºC Závislost konverze a ee na S/C S/C Konverze % ee % Čas (min.) Konverze ee

12 Tabulka 2 Celkové výsledky získané při použití různých rozpouštědel V=600µL S/C=200; FA-TEA/S=4 [1-methyl-3,4-dihydroisochinolin]=0.5M při 25ºC Rozpouštědlo Konverze % ee % Čas (min.) DMSO DMF AcCN Aceton MeOH CHCl THF Propanol CH 2 Cl Závislost konverze na rozpouštědle 120 DMSO DMSO DMF AcCN 100 Aceton DMF 80 CHCl3 THF AcCN CH2Cl2 Aceton MeOH Propan-2-ol 60 MeOH Závislost ee na rozpouštědle CHCl3 THF Propan-2-ol CH2Cl2 100 DMSO DMF AcCN Aceton DMSO 90 MeOH CHCl3 THF CH2Cl2 Propan-2-ol DMF 80 AcCN Aceton 50 MeOH 40 CHCl3 30 THF 20 Propan-2-ol 10 0 CH2Cl2

13 Zakotvení rutheniového katalyzátoru na anorganickém nosiči pomocí heteropolykyseliny O S O N Ru NH 2 Hmotnost navázaného katalyzátoru a heteropolykyseliny v mg (vztaženo na 0,6 g SBA-15) Nosič SBA-15 Ru komplex H 3 PW 12 O 40 Zakotveno po přípravě Heteropolykyselina 1. cyklus cyklus H 3 PW 12 O 40 OH OH OH OH nosič - SBA 15 NOSIČ SBA molekulové síto na bázi oxidu křemičitého

14 % Časová závislost konverze a ee - 1. hydrogenace 1.Konverze 1.ee min N Výsledky získané na GC-MS po 1.hydrogenačním cyklu na heterogenizovaném katalyzátoru na SBA-15/heteropolykyselina Čas (min) Konverze (%) ee (%) Výsledky získané na GC-MS po 2.hydrogenačním cyklu na heterogenizovaném katalyzátoru na SBA-15/heteropolykyselina Časová závislost konverze a ee - 2. hydrogenace min Konverze 2. ee N Čas (min.) Konverze (%) ee (%)

15 Vysoká cena kolony separace Ru z reakční směsi průchodem metaloselektivní kolonou jednoduchá filtrace, případně odstředění zachycení až 94% ruthenia

16 homogenní katalyzátor Noyoriho typu poskytuje vysoký chemický a optický výtěžek byla prokázána existence hydridové částice v rutheniovém komplexu pro přidání směsi FA/TEA na základě protonové nukleární magnetické rezonance Homogenní asymetrická transfer hydrogenace vykazuje velmi dobré výtěžky v rozmezí poměru S/C <20; 500> Homogenní asymetrická transfer hydrogenace probíhá nejlépe v aprotogenních polárních rozpouštědlech; alkoholy představují nevhodná rozpouštědla byl proveden pokus o imobilizaci katalyzátoru na anorganickém nosiči SBA-15 pomocí heteropolykyseliny, po 1. a 2. cyklu však silně klesá aktivita katalyzátoru v důsledku leachingu

17 Prof. Ing. Liboru Červenému, DrSc. Ing. Petru Kačerovi, PhD. Ing. Marku Kuzmovi (MBÚ AVČR) Ing. Elišce Leitmannové Ing. Bohuslavu Červenému a především Amitte Momade Gulamhussenovi Děkuji za Vaši pozornost Václav Matoušek